6.4. Účinky endokanabinoidov a príbuzných zlúčenín na neurodegeneratívne ochorenia, časť 4

Nielen zápalové poruchy alebo poranenia tkaniva, ale aj neurodegeneratívne ochorenia sú sprevádzané alebo spôsobené neurozápalmi. Neurodegenerácia tiež označuje tochronickú a progresívnu stratu neuronálnych funkcií mozgu a miechy.

Zápal je mechanizmus vlastnej ochrany tela, ktorý nám pomáha bojovať proti patogénom, keď sú naše telá zranené alebo infikované, pričom podporuje obnovu tkaniva. Nadmerný alebo dlhodobý zápal má však negatívne účinky na fyzické zdravie, vrátane straty pamäti.

Prvé štúdie ukázali súvislosť medzi zápalom a Alzheimerovou chorobou, zatiaľ čo niektoré nedávne štúdie ukázali, že zápal môže mať rozsiahlejší vplyv na pamäť. Zápal totiž ovplyvňuje signalizáciu medzi neurónmi a prežívanie neurónov, čo vedie k strate pamäti.

Nie všetky typy zápalov však poškodzujú pamäť. Niektoré štúdie zistili, že zápal proti črevnej bakteriálnej flóre môže viesť k strate pamäti, zatiaľ čo zápal proti infekčným alebo autoimunitným ochoreniam nemusí nutne ovplyvňovať pamäť. Okrem toho zápal poškodí pamäť len vtedy, keď je dlhodobý alebo chronický, preto sa treba vyhýbať dlhodobému stresu a nezdravému životnému štýlu.

Našťastie môžeme znížiť riziko chronického zápalu zmenou životného štýlu. Napríklad udržiavanie zdravej výživy, dostatok spánku, cvičenie a znižovanie stresu môže pomôcť kontrolovať zápal a udržiavať dobrú pamäť. Okrem toho môžu lekári odporučiť niektoré lieky na kontrolu zápalu, ako sú nesteroidné protizápalové lieky a steroidné hormóny.

Záverom možno povedať, že hoci zápal môže poškodiť pamäť, dobrú pamäť si môžeme udržať kontrolou zápalu prostredníctvom zdravého životného štýlu a nevyhnutného lekárskeho zásahu. Výzvám by sme mali čeliť pozitívne a zachovať si pozitívny prístup, aby sme si udržali zdravé telo a mozgy. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche je tradičná čínska medicína s mnohými unikátnymi účinkami, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche pochádza z rôznych aktívnych zložiek, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu mnohými spôsobmi.

Kliknite na položku Poznať krátkodobú pamäť, ako sa zlepšiť

AD je charakterizovaná najmä amyloidnými plakmi a neurofibrilárnymi spleťami, ktoré spôsobujú pokles pamäti a kognitívnych schopností. Okrem neurozápalu, systémovej infekcie a zápalu, charakterizovaného značným množstvom prozápalových mediátorov v obehu, tiež korelovali so zvýšeným rizikom rozvoja AD [195].

Charakteristickým znakom PD je aj chronický zápal, ktorý je charakterizovaný stratou dopaminergných neurónov a prítomnosťou agregátov obsahujúcich -synukleín v substantia nigra parscompacta [196].

Huntingtonova choroba (HD) je devastujúca neurodegeneratívna genetická porucha spojená s progresívnou stratou špecifického typu neurónov nachádzajúcich sa v striatum a kortexe [197].

Bohužiaľ, vzťah medzi markermi neurozápalu a patológiou ochorenia je stále nedostatočne pochopený [198]. Amyotrofická laterálna skleróza (ALS) je indikovaná degeneráciou motorických neurónov [199] a je charakterizovaná výskytom neurozápalovej reakcie pozostávajúcej z aktivovaných gliových buniek, najmä mikrogliových astrocytov, a T buniek [200].

Z neurodegeneratívnych ochorení je výnimkou roztrúsená skleróza (MS), pretože smrť neurónov pri SM sa považuje za sekundárnu k iniciačnej aktivite autoreaktívnych T buniek, ktoré sa zameriavajú na myelín [201].

Zatiaľ čo neurozápal pri MS zahŕňa infiltráciu periférnych imunitných buniek, rozpad BBB a aktiváciu gliových buniek rezidentných v CNS, neurozápal pri iných neurodegeneratívnych ochoreniach je viac obmedzený na aktiváciu gliových buniek a zápalové reakcie v parenchýme [201].

Niekoľko zvieracích modelov a štúdií na ľuďoch preukázalo, že ECS významne ovplyvňuje rozvoj neurozápalu a progresiu poranení mozgu a neurodegeneratívnych ochorení [1–3].

Pomocou modelu cerebrálnej fokálnej ischémie sa ukázalo, že exogénne podávané AEA a 2-AG v kombinácii znížili veľkosť infarktu u potkanov, ale bez uľahčujúcich účinkov okrem AEA alebo samotného 2-AG [202].

Iné štúdie uvádzajú neuroprotektívne účinky exogénneho AEA [203] a 2-AG [56] podtraumatického poranenia mozgu (TBI). Niekoľko štúdií dokumentovalo pozitívne účinky neexperimentálnych a klinických štúdií TBI, poranení miechy, bolesti, cerebrálnej ischémie, PD a AD [179–181,183–185,204–208]. Okrem toho je stimulácia CB1 a CB2 prospešná pri neurodegeneratívnych poruchách, ako sú AD a PD (prehľad [209, 210]).

Naopak, CB1 inverzný agonista SR141716A (rimonabant) ukázal sľubné výsledky v predklinických štúdiách PD [211,212]; klinické štúdie s SR141716 však nedokázali zlepšiť motorické postihnutie u pacientov s PD [213].

Dôležité je, že SR141716A, ktorý bol tiež schválený ako účinný liek proti obezite, vykazuje profil závažných psychiatrických vedľajších účinkov, a preto bol stiahnutý z farmaceutického trhu na celom svete.

Tieto protichodné údaje naznačujú interferenciu inverzných agonistov/antagonistov CB1 s bazálnym tonusom ECS, ktorý prevláda v zdravých podmienkach a v podstate sa podieľa na homeostatickej regulácii funkcie mozgu. Zistilo sa, že receptory CB2 a FAAH sú selektívne nadmerne exprimované v gliách spojených s inneuritickými plakmi v AD [214], najmä v reaktívnych astrocytoch a aktivovaných mikrogliálnych bunkách [215].

V tomto ohľade bolo spomenuté použitie inhibítorov hydrolázy ako sľubná terapeutická možnosť pre neurozápalové a neurodegeneratívne ochorenia.

Liečba inhibítormi MAGL a FAAH, ktoré môžu nepriamo zvýšiť hladinu eCB, vedie k anxiolytickým, antidepresívnym a protizápalovým účinkom a znižuje ukladanie amyloidu a inhibíciu odumierania dopamínergných neurónov, ktoré sú spojené s patogenézou AD a PD. (prehľad v [216,217]).

Prehľad in vivo štúdií skúmajúcich účinky MAGL a inhibítorov FAAH pri neurozápaloch a neurodegeneratívnych ochoreniach je uvedený v tabuľke 3. Niekoľko inhibítorov FAAH a MAGL vstúpilo do klinických štúdií fázy I a II pre neurologické poruchy, ako je bolesť, úzkosť, Tourettov syndróm a abstinenčné príznaky kanabisu. .

Okrem toho sa v súčasnosti vyvíjajú duálne inhibítory FAAH/cholínesterázy, ktoré by mohli byť prospešné pri neurodegeneratívnych ochoreniach [218]. Okrem toho rastúci počet štúdií charakterizoval priaznivé účinky NA inhibítorov, ktoré bránia degradácii NAE, v predklinických štúdiách bolesti a (neuro) zápalu [219–221] (tabuľka 3).

V štúdii fázy I však viedol inhibítor FAAH BIA 10-2474 k závažným nežiaducim udalostiam, ako je letálny toxický cerebrálny syndróm [222], čo viedlo k prerušeniu niekoľkých klinických štúdií s inhibítormi FAAH. Existuje teda naliehavá potreba ďalšieho výskumu na vývoj vysoko špecifických, krátkodobo pôsobiacich nepriamych kanabinoidných terapií s lepšími bezpečnostnými profilmi.

7. Úloha integrity krvno-mozgovej bariéry pri obmedzovaní systémového zápalu

Dysfunkcia CNS spojená so systémovou infekciou je bežná a zahŕňa symptómy ako chorobné správanie a delírium. V kontexte sepsy je dysfunkcia CNS známa ako septická encefalopatia. Kľúčovým krokom v patogenéze je systémová produkcia prozápalových cytokínov, ako sú TNF- a IL-1, ktoré potom pôsobia na mozog. Cytokínové transportné systémy BBB pravdepodobne zohrávajú úlohu pri umožňovaní prechodu týchto cytokínov. signály [241].

Okrem toho, AD, MS a dysfunkcia CNS pri systémovej infekcii sú príkladmi stavov, ktoré sú primárne neurodegeneratívne, neurozápalové alebo systémové.

V mnohých prípadoch nie je jasné, či zmeny BBB sú príčinou alebo dôsledkom neuropatológie, a zmeny BBB a neuropatológia sa môžu navzájom poháňať, aby sa udržiavali a prispievali k progresii ochorenia.

7.1. Štruktúra hematoencefalickej bariéry

Histologicky je BBB špecializovaná viacvrstvová jednotka zložená z hrubého súvislého glykokalyxu, nefenestrovaných endotelových buniek so zníženou vezikulárnou aktivitou a spojených tesnými spojeniami, dvoch bazálnych membrán (vaskulárna bazálna membrána a glia limitans) a astrocytických koncových labiek. Všetky prvky tejto „neurovaskulárnej jednotky“ prispievajú k funkčnej BBB.

Na molekulárnej úrovni existujú ektoenzýmy, receptory a transportéry, ktoré regulujú alebo zvrátia prenos cez BBB. Tieto zložky spolu umožňujú stabilné prostredie CNS, aby sa minimalizoval prenos zápalových buniek a molekúl, lokálny zápal a zabránilo sa potenciálnemu poškodeniu neurónov.

7.2. BBB pri systémovom zápale

Systémový zápal, ako je vyvolaný LPS, môže viesť k rušivým a nerušivým zmenám BBB. Rušivá zmena BBB je sprevádzaná poškodením endotelových buniek alebo modifikáciami tesného spojenia, zatiaľ čo nerušivá zmena nastáva na molekulárnej úrovni.

Medzi identifikované mechanizmy LPS-indukovanej rušivej zmeny BBB patrí modifikácia tesných spojení, poškodenie endotelu a apoptóza, degradácia glykokalyx, rozpad glia limitans a zmena astrocytov (prehľad v [242]).

Okrem toho niekoľko správ demonštruje, že systémový zápal upreguluje niekoľko receptorov a transportérov endotelových buniek, indukuje produkciu cytokínov endotelovými bunkami, moduluje funkciu astrocytov a zvyšuje neuroinváziu patogénov bez akýchkoľvek viditeľných zmien v architektúre BBB [242].

7.3. Úloha ECS pri udržiavaní hematoencefalickej bariéry

2-AG je najrozšírenejší endokanabinoid v CNS a je zvýšený po poranení mozgu a počas neurozápalu. V dôsledku rýchlej hydrolýzy je však kompenzačný a neuroprotektívny účinok 2-AG krátkodobý. Už skôr sa ukázalo, že 2-AG znižuje permeabilitu BBB a inhibuje akútnu expresiu hlavných prozápalových cytokínov TNF-, IL-1 a IL-6 [243].

Okrem toho niekoľko správ preukázalo, že inhibícia degradácie 2-AG a AEA podporuje integritu BBB pri experimentálnom traumatickom poranení mozgu [244, 245] a ischemických inzultoch [175].

Agonisty CB2 teda zabraňujú poškodeniu BBB v niekoľkých experimentálnych modeloch poranenia mozgu a neurodegeneratívnych ochorení [188, 246 – 257]. Hind a kolegovia predtým navrhli, že AEA, OEA a PEA môžu hrať dôležitú modulačnú úlohu v normálnej fyziológii BBB a poskytovať ochranu BBB počas ischemickej cievnej mozgovej príhody (258).

Okrem toho sa ukázalo, že PPAR- sa podieľa na protektívnych účinkoch OEA a analógov OEA proti ischemickému poškodeniu mozgu, najmä pokiaľ ide o narušenie BBB [259, 260].

Štúdia od Mestre a kolegov naznačila, že inhibícia molekuly vaskulárnej celadhézie (VCAM) 1 závislá od CB1 receptora je novým mechanizmom pre AEA-indukovanú transmigráciu leukocytov cez BBB [261].

Okrem toho blokáda receptora CB1 znížila adhéziu leukocytov k črevnej mikrovaskulatúre v myšom modeli systémovej sepsy [213], čo potenciálne tiež ovplyvňuje transmigráciu imunitných buniek v BBB. Hlavná endogénne produkovaná NAE a jedna z najstabilnejších medzi týmito zlúčeninami, SEA, zabraňuje infiltrácii leukocytov, najmä neutrofilov, do mozgu v myšom modeli systémového zápalu vyvolaného LPS [47].

7.4. Nábor leukocytov

Leukocyty vstupujúce do mozgu z periférnej cirkulácie musia prechádzať cez BBB, choroidný plexus, ktorý tvorí hematoencefalickú bariéru, a cez postkapilárne venuly na povrchu pioly do subarachnoidných a Virchow-Robinových perivaskulárnych priestorov [262, 263].
Tieto cesty typicky fungujú spoločne a do prenosu leukocytov cez neurovaskulárnu jednotku sa môžu podieľať paracelulárny (junctional) aj transcelulárny (non-junctional) mechanizmus (264).

Hoci bunkový influx do CNS je fyziologicky nerušivý, môže viesť k rušivej zmene BBB. Nábor leukocytov cez BBB ako odpoveď na systémový zápal bol preukázaný pre lymfocyty (265), neutrofily (266) a monocyty (267). Mechanicky môže systémový zápal podporovať transmigráciu leukocytov v rôznych bodoch počas dvojstupňového prechodu cez endotel a gliové limity. Na obehových imunitných bunkách sú receptory CB1 a CB2 exprimované v nízkych hladinách u zdravých ľudských darcov.

Najvyššie hladiny expresie CB2 boli pozorované v NK bunkách, B-bunkách a monocytoch, zatiaľ čo nízke hladiny bolo možné nájsť v T bunkách a neutrofiloch izolovaných z periférnej krvi zdravých darcov [268]. Stimulácia prozápalovými cytokínmi, ako sú IL-6 a TNF-, zosilnila transkripciu oboch CB receptorov, zatiaľ čo účinok bol výraznejší pre CB2 [269].

V súlade s tým prozápalová cytokínová stimulácia makrofágov derivovaných z myšacej kostnej drene zvýšila expresiu CB2 [270], vďaka čomu sú zápalové makrofágy citlivejšie na signalizáciu CB. Podrobný prehľad hlásených účinkov aktivácie receptorov CB1 a CB2 v leukocytoch je uvedený v tabuľke 4.

8. Závery

Neurozápal je spôsobený a/alebo sprevádzaný infiltráciou imunitných buniek cez BBB a sekréciou radu prozápalových cytokínov a iných molekúl s neurotoxickým potenciálom.

Tieto zmeny spolu s neurotoxicitou sprostredkovanou glutamátovým receptorom a neurodegeneratívnymi procesmi sú základom patogenézy niekoľkých neuropatológií, medzi ne patrí Alzheimerova choroba, amyotrofická laterálna skleróza, mŕtvica, skleróza multiplex a Parkinsonova choroba. Bakteriálna a vírusová infekcia, traumatické poškodenie a autoimunitné ochorenie narúšajú integritu BBB a podporujú prechod systémového zápalu na neurozápal.

Udržiavanie alebo obnova selektívnej permeability hematoencefalickej bariéry je jednou z terapeutických stratégií pri systémovom zápale, aby sa zabránilo šíreniu systémového zápalu do CNS.

Súhra skutočných eCB a ligandov, ktoré teraz patria k rozšírenému ECS, umožňuje brať do úvahy všetky relevantné molekulárne ciele pre terapiu neuropatológií spojených s neurozápalmi. Interferencia kongenérov eCB s enzymatickou degradáciou alebo endokanabinoidnou signalizáciou naznačuje ich úlohu pri ladení aktivity primárnych eCB.

„Doprovodný efekt“ produkovaných nekannabinoidných 2-acylglycerolov, NAE a N-acylových neurotransmiterov môže slúžiť ako ďalší jemný regulátor kanabinoidnej aktivity. Rezidentné mikroglie a astrocyty sú pevne spojené s funkciami aktívnych synaptických kontaktov a sú sa výrazne podieľa na progresii zápalu, zmenách prežitia a riešení neurozápalu.

Tieto bunky podporujú prežitie neurónov, synaptogenézu, indukciu chrbtice a osvetlenie a chránia neuróny pred toxickými metabolitmi. Príspevok eCB signalizácie k funkčnému spojeniu neurónov, astrocytov a mikroglií naznačuje, že v súlade s koncepciou tripartitných synapsií sú mikrogliálne bunky rovnocennými účastníkmi takejto komunikácie.

Mikrogliálne bunky, ktoré sú aktivované počas imunitnej odpovede, prispievajú k vyriešeniu neurozápalu; avšak chronická aktivácia mikroglií je škodlivá pre neuróny a prispieva k rozvoju synaptopatie pri rôznych neurodegeneratívnych ochoreniach. Zložky ECS hrajú aktívnu úlohu v reaktivite týchto buniek počas zápalu, tlmia produkciu prozápalových cytokínov a sprostredkúvajú neuroprotekciu proti excitotoxicite sprostredkovanej glutamátovým receptorom, ischémii a oxidačnému stresu.

Normálna synaptická aktivita, ako aj patologická nadmerná stimulácia postsynaptických neurotransmiterových receptorov je silným spúšťačom produkcie eCB a nekanabinoidných NAE. Glutamátom indukované endokanabinoidy [78] prúdiace z aktívnych synapsií a poranených miest môžu priťahovať rezidentné mikrogliálne bunky [76,79].

Úzka štrukturálna a funkčná spolupráca synaptických kontaktov, astrocytov a mikroglií umožňuje vysoko dynamické reakcie na synaptické udalosti. Retrográdna endokanabinoidná signalizácia sa podieľa na niekoľkých formách krátkodobej a dlhodobej synaptickej plasticity. Tieto lipidové mediátory dosahujú presynaptické miesta tých istých alebo iných synaptických kontaktov a väzbou na CB1/2 inhibujú fúziu synaptických vezikúl a uvoľňovanie neurotransmiterov.

Takto synaptické kontakty dynamicky vylaďujú svoju silu a môžu zosilňovať/stláčať odozvu v závislosti od prítomných vstupov. Uvoľnené eCB majú obmedzenú oblasť pôsobenia kvôli krátkym polčasom rozpadu a rozdielom v expresii CB receptorov na bunkách v tesnej blízkosti. Koncentračný gradient eCBsis sa teda vytvoril na mieste ich syntézy.

Vďaka tomu je farmakologická inhibícia eCBdegradácie účinná predovšetkým na poranených miestach, kde sa aktívne produkujú. Nové, vysoko selektívne inhibítory FAAH a MAGL s dobrým bezpečnostným profilom sa môžu stať perspektívnymi látkami s antinociceptívnou, anxiolytickou a protizápalovou aktivitou a cieleným účinkom.

Celková súhra a metabolizmus endogénnych ligandov CB1/2, TRPV1, GPR55 a GPR18 sú teraz integrované do „endokanabinoidómu“, ktorý sa aktívne podieľa na vnútornej odpovedi na zápal a neurozápal.

Polymodalita tohto systému poskytuje široké pole pre vývoj vysoko účinných neuroprotektívnych činidiel na terapiu synaptopatie spojenej so zápalom.

Autorské príspevky: Konceptualizácia, EMS a LAK; písanie-príprava návrhu,EMS, LAK a SR; písanie recenzií a úprav, EMS, LAK a SR; supervízia, EMS a LAK Všetci autori si prečítali a súhlasili s publikovanou verziou rukopisu.

Financovanie: Táto práca bola podporená grantom Rakúskeho vedeckého fondu (FWF) W1241, grantom NIHR35 GM122567 a grantom OeAD UA 09/2017.

Poďakovanie: Financovanie s otvoreným prístupom od Rakúskeho vedeckého fondu (FWF). Obrázky boli vytvorené pomocou Biorender.com (prístup 7. apríla 2021).

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Endokanabinoidný systém pri neurodegeneratívnych poruchách.J. Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Schurman, LD; Lichtman, AH Endokanabinoidy: Sľubný vplyv na traumatické poranenie mozgu. Predné. Pharmacol. 2017, 8, 69.[CrossRef] [PubMed]

3. Ranieri, R.; Laezza, C.; Bifulco, M.; Marasco, D.; Malfitano, AM Endokanabinoidný systém pri neurologických poruchách. Nedávne patenty CNS Drug Discov. 2016, 10, 90–112. [CrossRef] [PubMed]

4. Tsuboi, K.; Uyama, T.; Okamoto, Y.; Ueda, N. Endokanabinoidy a príbuzné N-acyletanolamíny: Biologické aktivity a metabolizmus. Inflamm. Regen. 2018, 38, 28. [CrossRef] [PubMed]

5. Bisogno, T.; Berrendero, F.; Ambrosino, G.; Cebeira, M.; Ramos, J.; Fernandez-Ruiz, J.; Di Marzo, V. Regionálna distribúcia endokanabinoidov v mozgu: dôsledky pre ich biosyntézu a biologickú funkciu. Biochem. Biophys. Res. komun. 1999, 256,377-380. [CrossRef]

6. Felder, CC; Nielsen, A.; Briley, EM; Palkovits, M.; Priller, J.; Axelrod, J.; Nguyen, DN; Richardson, JM; Riggin, RM; Koppel, GA; a kol. Izolácia a meranie endogénneho agonistu kanabinoidného receptora, anandamidu, v mozgu a periférnych tkanivách ľudí a potkanov. FEBS Lett. 1996, 393, 231-235. [CrossRef]

7. Schmid, HH; Schmid, PC; Berdyshev, EV Bunková signalizácia endokanabinoidmi a ich kongenérmi: Otázky selektivity a iné výzvy. Chem. Phys. Lipidy 2002, 121, 111–134. [CrossRef]

8. Natarajan, V.; Reddy, P.; Schmid, P.; Schmid, H. O biosyntéze a metabolizme N-acyletanolamínových fosfolipidov pri infarkte psieho srdca. Biochim. Biophys. Acta BBA Lipids Lipid Metab. 1981, 664, 445-448. [CrossRef]

9. Gulaya, NM; Volkov, GL; Klimaševskij, VM; Govseeva, NN; Melnik, AA Zmeny v lipidovom zložení bunky neuroblastómu C1300 N18 počas diferenciácie. Neuroveda 1989, 30, 153–164. [CrossRef]

10. Kasatkina, LA; Tarasenko, AS; Krupko, OO; Kuchmerovská, TM; Lisakovska, OO; Trikash, IO Nedostatok vitamínu D vyvoláva excitáciu/inhibíciu mozgovej nerovnováhy a prozápalový posun. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2020, 119, 105665.[CrossRef]

11. Murataeva, N.; Straiker, A.; Mackie, K. Parsing the players: 2-syntéza a degradácia arachidonoylglycerolu v CNS. Br. J. Pharmacol. 2014, 171, 1379–1391. [CrossRef]

12. Kozák, K.; Marnett, L. Oxidačný metabolizmus endokanabinoidov. Prostaglandíny Leukot. Essent. Tuk. Acids 2002, 66, 211–220.[CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com