Komplexné vyšetrenie ťažko chorých pacientov ME/CFS

Spánkové profily a kognitívne testy odhalili výrazné poruchy. Nižšie ranné hladiny kortizolua zmeny v ich dennom rytme boli pozorované u pacientov a protilátky a antigénumerania nepreukázali žiadne známky akútnych infekcií bežnými vírusovými alebo bakteriálnymi patogénmi.

Tieto výsledky zdôrazňujú naliehavú potrebu vývoja molekulárnych diagnostických testov pre ME/CFS. Inokrem toho existovala nápadná podobnosť symptómov medzi dlhým COVID a ME/CFS, čo naznačuježe štúdie o mechanizme a liečbe ME/CFS môžu pomôcť predchádzať a liečiť dlhotrvajúci COVIDa naopak.

Kľúčové slová:ťažké ME/CFS; kvalita života; klinické príznaky; spánok; kognitívne testy; laboratórne testy;vírusová infekcia; protilátka a antigén; dlhý COVID; postakútne následky infekcie SARS-CoV-2 (PASC)

1. Zavedenie terapie chronického únavového syndrómu

myalgická encefalomyelitída/chronický únavový syndróm(ME/CFS) je chronický komplexochorenie charakterizované neutíchajúcou únavou, nevoľnosťou po námahe, problémami so spánkom,kognitívne poruchy a ortostatická intolerancia. Toto vyčerpávajúce ochorenie je známepostihne 836,{1}} až 2,5 milióna ľudí len v Spojených štátoch, aväčšina pacientov zostáva nediagnostikovaná. Pacienti často hlásia začínajúce príznakys vírusovou infekciou. Zistilo sa, že pacienti s ME/CFS sú funkčnejšípostihnutí ako tí, ktorí majú závažné ochorenia, ako sú rakovina, srdcové choroby a reumatoidné ochoreniaartritídaa ich prognóza zostáva nepriaznivá. Napriek závažnosti klinickejsymptómy, etiológia a patofyziológia ochorenia zostávajú nejasné. Randiť,nie je dostupný ani validovaný biomarker na diagnostiku, ani liek schválený FDAna liečbu.

Odhaduje sa, že 25 percent pacientov s ME/CFS je bohužiaľ vážne postihnutých afyzicky obmedzení vo svojich domovoch alebo posteliach. Títo ťažko postihnutí pacienti trpiaod extrémnej dennej únavy, ťažkých porúch a iných vyčerpávajúcich symptómov. Oničasto vyžadujú domácu pomoc a podporu, ktorá je výslovne prispôsobená ich potrebám. Ťažko postihnutí pacienti sa však skúmajú len zriedkačiastočne kvôli ťažkostiamprístup k zariadeniam klinickej starostlivosti. Osobný účet mimoriadne ťažkého pacientasa uvádza v tomto špeciálnom vydaní. Znížiť významný rozdiel medzi potrebamiťažkých pacientov a zdravotnú starostlivosť, ktorú dostávajú, je naliehavo potrebné lepšie charakterizovaťklinický stav týchto pacientov a odhaliť základné biologické abnormalityspôsobujúce symptómy. Navyše, ako sa stav zhoršuje, pravdepodobnosť, žebiomarkery pre zvýšenie ochorenia možno identifikovať štúdiom ťažko chorých pacientov.Tu sme uskutočnili štúdiu vážneho chorého pacienta (SIPS), ktorá zahŕňala komplexnú štúdiuvyšetrenie klinických príznakov a klinické laboratórne testy kohorty ťažko chorýchpacientov a kontrol.

Najprv boli zadané dotazníky na vyhodnotenie pacientovkvalitu života, zdravotný stav a symptómy. Po druhé, denná aktivita pacientov, spánokprofil a kognitívna kapacita sa monitorovali a skúmali, aby sa posúdili ich symptómyobjektívne. Po tretie, klinické laboratórne testovanie a testy antigénov a protilátok proti vírusoma získali sa bakteriálne patogény. Okrem toho prebiehajú viaceré omické štúdieuskutočnené na biologických vzorkách týchto pacientov na identifikáciu molekulárnych podpisovzávažného ME/CFS a výsledky budú uvedené inde.

2. Materiály a metódy terapie chronického únavového syndrómu

2.1. Účastnícipacientov

boli identifikované pre štúdiu z existujúceho fondu domácich a väčšinouna lôžko, ME/CFS riadených a diagnostikovaných pacientov na klinikách vyšetrovateľovštúdie a od tých, ktorí boli odkázaní skúšajúcim, aby boli spôsobilí zúčastniť sa na štúdiištúdium. Lekári ME/CFS na miestach štúdie pôvodne identifikovali potenciálne subjekty, ktorésa s najväčšou pravdepodobnosťou zapojili do tejto štúdie prostredníctvom skríningu zdravotných záznamovtýchto pacientov. Ďalej sa u pacientov (vo veku 18 – 70 rokov) hodnotili kritériá ME/CFS online alebotelefonicky. Súhlasili, ak splnili kritériá medzinárodného konsenzu (ICC)pre ME/CFS, bol pripútaný domov (tj trávil viac ako 14 hodín denne sedavým av naklonenej polohe, ako uvádza pacient alebo opatrovateľ) a získali nízke skóre vfyzický stav (tj SF-36skóre fyzického fungovania a Karnofského výkonStavový indexobaja mali menej ako 70). Tiež nesmú spĺňať kritériá vylúčenia.Pacientom so súhlasom bolo potom poskytnuté zariadenie Fitbit na potvrdenie, že spĺňajúsedavá požiadavka. Bol požadovaný kompletný krvný obraz za posledných 3–6 mesiacovoveriť, či anémia nebola prítomná (hematokrit > 34 percent). Podrobné zaradenie a vylúčeniekritériá pacientov sú uvedené v časti

2.1.1. Zdravé kontroly boli hodnotené na zaradenie do štúdie na základe splnenia všetkýchkritériá zaradenia a nemajú žiadne vylučovacie kritériá (oddiel2.1.2). 

Tieto kontroly musiabyť vo veku 18 až 70 rokov, nesmie mať diagnózu ME/CFS podľa definície ICC alebo aktívne ochorenie(akútne alebo chronické), denný sedavý časMenšie alebo rovné14 h, skóre fyzického fungovania SF-36Väčšie alebo rovné70 abez podmienok vo vylučovacích kritériách.Všetci pacienti a kontrolné subjekty súhlasili. Obmedzené dostupnými finančnými prostriedkami,Do tejto štúdie bolo zahrnutých 20 ťažko chorých pacientov s ME/CFS a 10 zdravých kontrol.

2.1.1. Začlenenie a vylúčenie ťažko chorých pacientov s ME/CFSKritériá

Kritériá pre zaradenie

1. Vek 18 – 70 vrátane;

2. Musí mať diagnózu ME/CFS, ako je definované v kritériách ICC;

3. Subjects must be homebound and spend >14 hodín denne v sede a v ľahupozícia (meraná pomocou FitBitu a správy o pacientovi/rodine);

4.skóre fyzického fungovania SF-36 < 70;="">

5.Byť schopný poskytnúť informovaný súhlas

4.Pacienti so známou HCT < 34 mg/dl.

4.skóre fyzického fungovania SF-36Väčšie alebo rovné70.

4.Pacienti so známou HCT < 34 mg/dl.

2.2. Zber údajov z dotazníkovDotazníky o zdravotnom stave a kvalite života.

Vnímaný zdravotný stava kvalita života pacientov a kontrol bola hodnotená niekoľkými súbormidotazníky, tj SF-36, Karnofsky Performance Status, Pacientom hlásené výsledkyPrístroje meracieho informačného systému (PROMIS).(vrátane únavy, bolestiSprávanie, rušenie bolesti, poruchy spánku a poruchy súvisiace so spánkom), PittsburghIndex kvality spánku (PSQI)a dotazník o syndróme nepokojných nôh (RLS). Hodnotenie bežných symptómov u pacientov. Pacienti boli hodnotení pomocou súboru 7otázky súvisiace so symptómami, ktoré pokrývali bežné symptómy uvedené v ICC a IOM. Textové odpovede boli transformované na 79 číselných alebo kategorickýchmerania, indikujúce, či subjekt mal konkrétne poškodenie/symptóm alebo kvantifikáciustupeň poškodenia/symptómu. Tie boli potom zoskupené do 12 symptomatickýchkategórie, ktoré predstavovali 5 základných symptómov ME/CFS v diagnostike IOM v roku 2015kritériá [1] (tj únava, nevoľnosť po námahe, poruchy spánku, kognitívne poruchy,a ortostatická intolerancia) a 7 ďalších bežných sprievodných symptómov uvedenýchv kritériách IOM alebo ICC (tj bolesť, neurosenzorická porucha, symptómy podobné chrípke a/alebonáchylnosť na vírusové infekcie, poškodenie gastrointestinálneho traktu, strata termostatustabilita a/alebo intolerancia extrémnych teplôt, poruchy dýchania agenitourinárne poruchy). Okrem toho 3 najznepokojujúcejšie príznaky každého z nichpacienta.

2.3. Zber údajov o aktivite pacienta, monitorovaní spánku a kognitívnych testochMonitorovanie aktivity.

Pacientom bol poskytnutý Charge HR (FitBit, Inc., SanFrancisco, CA, USA) počas dvoch týždňov. Toto zariadenie dokumentovalo aktivitu pacienta a nepretržitesrdcovej frekvencie, aby sa potvrdilo, že pacienti splnili požiadavku na sedenie. miery,vrátane aktívnych minút, trvania spánku, skóre spánku, času spánku, spálených kalórií, vzdialenosti, poschodia, kroky a pokojová srdcová frekvencia boli načítané pomocou balíka R fifitbitScrapera zhrnuté do denného priemeru.Monitorovanie spánku. Pacienti podstúpili štúdiu profilovania nočného spánku. NeinvazívneMonitor spánku bol Sleep Profilerod Advanced Brain Monitoring (Carlsbad, CA, USA) a pozostával z 3-zvodového EEG, detektora chrápania (audio), detektora aktivity/pohybua detektor pohybu očí. Nočné EEG a ďalšie signály boli preskúmané spoločnosťouštudijného personálu. Tridsaťpäť meraní architektúry a kontinuity spánku (napr. celkomčas spánku, účinnosť spánku a latencia spánku) a kardiorespiračné signály (napr. pulzová frekvencia).a chrápanie) boli analyzované a porovnané so stanovenými normatívnymi rozsahmi. Potom boli identifikované abnormality spánku a porovnané s biomarkermi EEG spánku, ktoréboli spojené s chronickými zdravotnými stavmi alebo neurologickými ochoreniami. Kognitívne testy a rozšírené EEG. WebNeuro Tests (Brain Resource Group, SanFrancisco, CA, USA)sa použil na hodnotenie kognitívnej výkonnosti pacientova ovládacie prvky. Štyri typy kognitívnych schopností (tj pozornosť, bludisko, pamäť aidentifikácia emócií). Výsledky boli hodnotené v porovnaní s kohortou normatívovpredmety v databáze Brain Resource International Database (BRID). Normalizované skóre(Z-skóre) a zodpovedajúce dôsledky (napr. Z-skóre £-2 naznačuje klinický význam)boli uvedené v správe WebNeuro (verzia: WebNeuro Short 3.1.5). Klinický/výskumný stupeňZariadenie EEG bolo 24-kanál Stat X24 tiež od Advanced Brain Monitoring. dvadsaťV tejto štúdii boli sledované elektródy na hlave. Rozšírené monitorovanie EEG bolov kombinácii s kognitívnym testom pre pacientov a kontroly. Pred alebo po teste,Ako štandardná kontrola sa monitorovalo 15 minút EEG. Počas štyroch testov: pozornosť,bludisko, pamäť a emócie, EEG sa monitorovalo súčasne.

2.4. Klinické laboratórne testy

Na klinické testy sa od každého subjektu odobralo maximálne 160 ml krviklinické testy. Vzorky krvi boli odobraté od všetkých subjektov ME/CFS počas výskumutím navštívil domov subjektu a vykonal fyzickú skúšku. Odoberali sa vzorkyod všetkých zdravých kontrolných subjektov počas ich návštevy na klinike. Moč viac ako 24-h a slinyexempláre boli tiež odobraté od subjektov. Aby sa znížila variabilita výsledkov testovnaprieč študovanou populáciou boli všetky vzorky odobraté v ten istý deň počas pacientavymenovanie. Vzorky boli odoslané do bežných a špeciálnych klinických laboratórií. Všetky klinickélaboratóriá sú schválené CLIA.Testy boli vybrané na základe výsledkov z predchádzajúcich štúdií o ME/CFS(Tabuľka S1).Tieto zahŕňali kompletný krvný obraz s diferenciálnym, komplexným metabolickým panelom,štandardný lipidový panel, acylkarnitínový profil, analýza organických kyselín v moči, hormóny (vrátanekortizol, hormón stimulujúci štítnu žľazu/hormóny štítnej žľazy (TSH/T3/T4), stimulujúci folikulyhormón a luteinizačný hormón (FSH/LH), testosterón, estrogén aarginín vazopresín), vitamíny (B7/biotín, B12/folát, D, kyselina metylmalónová), vybranéchemické analyty a biomarkery chorôb, podskupiny lymfocytov a prirodzené zabíjačské bunkyfunkciu. Monitorovanie slinného kortizolu sa testovalo u každého subjektu v štyroch časových bodochdeň: 30 minút po rannom prebudení, na poludnie, popoludní a v noci. Všetky tieto testy bolivykonáva Quest Diagnostics (Secaucus, NJ, USA).

2.5. Testy protilátok a antigénov proti patogénom

Boli tiež testované protilátky a antigény proti vírusovým a bakteriálnympatogénov (tabuľka S2). Boli vykonané testy IgG a IgM protilátok proti vírusomv Quest Diagnostics, ktorá zahŕňala vírus Herpes simplex 1 a 2 (HSV1/2, HHV1/2),Vírus Epstein-Barrovej (EBV, HHV4),Cytomegalovírus(CMV, HHV5), ľudský herpesvírus 6a 7 (HHV6/7) a primátErytroparvovírus1 (Parvovírus B19, B19).Testy protilátok proti lymskej borelióze boli vykonané v Quest Diagnostics, ktoré zahŕňali IgGa testy IgM protilátok a Western blot. Pre Western blot,Borrelia burgdorferiIgM sa považoval za pozitívny, ak boli prítomné dva z troch pásov; Uvažovalo sa o IgGpozitívny, ak bolo prítomných päť z 10 pásiem. Okrem toho testy na antigén Ceres Nanotrap(Ceres Nanosciences, Manassas, VA, USA) na detekciuborélieVonkajší povrchantigén proteínu A (OspA).. Mykoplazmatická pneumóniaBoli testované protilátky IgG a IgMod Quest Diagnostics.Bartonellatesty boli vykonané v Galaxy Diagnostics (ResearchTriangle Park, NC, USA), ktorý zahŕňal test PCRBartonelladruhy celej krvi,sérum a krvné kultúry po 8 dňoch, 14 dňoch a 21 dňoch. Okrem toho imunofluorescenciatest (IFA) bol použitý pre IgGBartonella henselaeaBartonella Quintana,a výsledkys titramiVäčšie alebo rovné1:256 boli pre analýzu považované za pozitívne.

Zozbierané biologické vzorky boli tiež archivované pre ďalšie omické štúdie génov,proteíny, metabolity a mikróby prítomné u ťažko chorých pacientov s ME/CFS.

2.6. Analýza dát

Porovnať kvalitu života a pacientom hlásený zdravotný stav medzi pacientmi so SIPSa kontroly sa použil Wilcoxonov znamienkový test. Na vizualizáciu blízkosti/vzdialenostiSF-36 medzi vzorkami SIPS, všeobecným CFS a inými súvisiacimi zdravotnými problémami, tSNE bolapoužité (implementované v balíku R Rtsne) na premietnutie skóre SF-36 do dvoch dimenzií.

Na kvantifikáciu závažnosti a frekvencie 12 symptomatických kategórií v SIPS,operatívne sme definovali skóre záťaže pre každú kategóriu, ktoré by mohlo zhrnúť95 symptomatických meraní zo všetkých dotazníkov. Najprv sme zjednotili rozsahy asmery meraní.

Po štandardizácii sa všetky merania pohybovaliz 0 na 1 a vyššia hodnota indikovala zhoršenie symptómu. Konkrétne prekvantitatívnych fenotypov sme použili vzorec x−min(x)/max(x)−min(x) na zmenu mierkyhodnoty každého merania a obrátili jeho smer, ak priemer zdravých kontrolbol väčší ako priemer pacientov so SIPS. Pre binárne fenotypy, kde je označené 1so symptómami boli hodnoty vážené podľa frekvencie symptómov vpacientov. Vypočítali sme skóre záťaže každej symptomatickej kategórie spriemerovanímštandardizované merania priradené ku kategórii.

Skóre záťaže sa vizualizovalos tepelnou mapou balíka R a jednotlivci boli hierarchicky zoskupení podľa svojichEuklidovské vzdialenosti.Pre merania Fitbit a kognitívne testy STEN (štandardné desiatky), študentské skóret-test sa vykonal na testovanie, či existuje významný rozdiel medzi pacientmi so SIPSa kontroly. Jednostranný Fisherov presný test bol vykonaný na testovanie, či existuje výraznevyšší počet pacientov s klinicky významným nízkym skóre STEN pre štyri typykognitívnych schopností.

Pre každý z klinických testov, kde rôzne surové hodnoty sotva sledovali normudistribúcie, vykonali sme Box-Coxovu transformáciu, aby sme zodpovedali hodnotám zo zdravotných kontroldo normálneho rozdelenia. Popruht-test bol vykonaný aj na klinických testoch nagenerovaťp-hodnoty a vypočítali sa aj FDR.Bola hlásená prevalencia symptómov pretrvávajúcich po šiestich mesiacoch v dlhom období COVIDv nedávnej štúdiibol získaný z dodatku a obrázku 11a článku av porovnaní so zodpovedajúcimi symptómami u pacientov so SIPS.Všetky analýzy a vizualizácie boli vykonané pomocou programu R.

3. Výsledkyterapie chronického únavového syndrómu

Výsledky zahŕňajú zdravotný stav a symptómy hlásené pacientom (časť3.1), aktivita,monitorovanie spánku a kognitívne testy (časť3.2), Klinické laboratórne testovanie(Oddiel3.3), a testy na antigény a protilátky proti vírusovým a bakteriálnym patogénom (oddiel3.4). Všetkyvýsledky opísané nižšie boli založené na údajoch z celej kohorty, pokiaľ nie je uvedené inak. 

3.1. Zdravotný stav hlásený pacientmi a symptómy ťažko chorých

3.1.1. Demografia a kvalita života pacientov

Demografické údaje subjektov štúdie sú uvedené v tabuľke1. V SIPStrvanie ochorenia sa pohybovalo od 2,4 roka do 50 rokov, s priemerom14,5 roka. Zatiaľ čo všetci pacienti boli doma, polovica z nich potrebovala značné množstvopomoc a častú lekársku starostlivosť a 35 percent bolo zdravotne postihnutých a potrebovalo špeciálnu starostlivosť apomoci, ako to naznačuje Karnofského stupnica.

Stôl 1.Demografia a kvalita života ťažkej myalgickej encefalomyelitídy/chronickej únavypacientov so syndrómom (ME/CFS) a zdravých kontrol

Výsledky SF-36 ukázali, že pacienti so SIPS mali v porovnaní s tým výrazne nižšie skóreso zdravými kontrolami (tabuľka1 a Obrázok1a). Boduje najmä po fyzickej stránkefungovanie (PF), obmedzenia rolí v dôsledku fyzického zdravia (RP), celkového zdravia (GH), vitality/energia/únava (VT) a sociálne fungovanie (SF) boli extrémne nízkemenej ako 20. Ako je znázornené na obrázku1a, v porovnaní so skóre všeobecných pacientovME/CFS, každá z týchto piatich škál bola ďalej významne znížená u pacientov so SIPS.To je v súlade aj s inými publikovanými štúdiami o kvalite života ME/CFS. Preexample, in the phase 3 trial of rituximab (Rituxan), the average PF score was >30 zapacientov (35.2± 21.9 a 32.5± 19,1 pre liečenú skupinu a skupinu s placebom, v tomto poradí), zatiaľ čo v tejto štúdii bolo skóre PF<15 in="" the="" severely="" ill="" patients="" (13.3="">± 12.8). nášvýsledky naznačujú, že ťažké ochorenie výrazne znížilo kvalitu života týchto ľudíchorých pacientov, dokonca viac ako všeobecná populácia pacientov s ME/CFS.

Postava 1.Porovnanie kvality života ťažko chorých myalgickej encefalomyelitídy/chronického únavového syndrómu (ME/CFS)a iné závažné choroby. (a) skóre SF-36 pacientov v štúdii SIPS (Severely Ill Patient Study), pacientov so všeobecným CFS a zdravýchovládacie prvky. V porovnaní so všeobecnou populáciou pacientov s CFS skóre fyzického fungovania (PF), obmedzenia úlohy v dôsledkufyzické zdravie (RP), všeobecné zdravie (GH), vitalita/energia/únava (VT) a sociálne fungovanie (SF) boli výrazne nižšie.(b) tSNE SF-36 skóre SIPS, všeobecného CFS a iných zdravotných stavov. T2D – diabetes typu II, HT – hypertenzia,CHF – kongestívne srdcové zlyhanie, CHOCHP – chronická obštrukčná choroba pľúc, MSC – muskuloskeletálne ťažkosti, BPH –benígna hyperplázia prostaty, AMI – predný infarkt myokardu a OA – osteoartritída. Skóre kvality životaPacienti so SIPS boli jasne oddelení od pacientov v kontrolnej skupine, pričom najpozitívnejšie korelovali s kongestívnym srdcovým zlyhaním(CHF) a najviac negatívne korelovala s klinickou depresiou.

Na druhej strane, obmedzenia rolí v dôsledku emocionálnych problémov (RE) boli oveľa menšieovplyvnené, nasledované duševným zdravím/emocionálnou pohodou (MH), u pacientov so SIPS, ktorésa zdalo byť podobné všeobecnému ME/CFS (obr1a). Ďalej sme porovnali skóre SF-36 SIPS so skóre iných zdravotných stavov vSpojené štáty Americké. Výsledky ukázali, že skóre SF-36 SIPS bolo dobre oddelenévšeobecnú populáciu USA, ako aj iné zdravotné stavy (obr1b). Porovnanéna iné závažné ochorenia, ťažko chorí pacienti s ME/CFS mali nižšie skóre v šiestich z nichosem stupníc, okrem RE a MH (obrázok S1a). Okrem toho medzi tieto zdravotné stavy patrískóre kvality života pacientov so SIPS najpozitívnejšie korelovalo s kongestívnymZástava srdca (r = 0.63) a najviac negatívne korelovala s klinickou depresiou(r = −0.33) (obrázok S1b).

3.1.2. Zdravotný stav hlásený pacientom

Na vyhodnotenie zdravotného stavu bolo administrovaných niekoľko sád dotazníkovpacientov. Využilo sa päť nástrojov PROMIS, ktoré poskytovali merania fyzických,duševnú a sociálnu pohodu z pohľadu pacienta. Ako je uvedené v tabuľke2, porovnanépri kontrolách ťažko chorí pacienti hlásili výraznú únavu, poruchy spánku,poruchy súvisiace so spánkom, prežívanie bolesti (bolestivé správanie) a interferenciu bolestio činnostiach (interferencia bolesti).

Podobne ukázala aj analýza výsledkov Pittsburgského indexu kvality spánku (PSQI).výrazne nižšia kvalita spánku, viac porúch spánku a horšie globálne PSQI vpacientov v porovnaní s kontrolami. Okrem toho 4 z pacientov (20 percent) mali pravdepodobný nepokojSyndróm nôh (RLS).

3.1.3. Hodnotenie bežných symptómov u pacientov

Údaje o špecifických symptómoch, o ktorých je známe, že korelujú s ME/CFSboli získanépomocou štandardizovaného dotazníka. Výsledky sú znázornené na obrázku S2a, čo naznačuje, čipacient alebo kontrola mali konkrétne poškodenie alebo stupeň poškodenia. ObrázokS2b ukazuje hierarchické zoskupenie týchto symptómov medzi pacientmi, kde sú symptómysúvisiace s poruchou spánku a symptómy súvisiace s bolesťou sú zoskupené. Títojednotlivé symptómy boli potom zoskupené do 12 symptomatických kategórií, ktoré boli uvedenév popisoch ME/CFS IOM a ICC. Jedným z mimoriadne chorých pacientov bolnebol schopný vyplniť dotazník a nebol zahrnutý do následnej analýzy.

Ako je znázornené na obr2a, všetci pacienti mali únavu, poruchy spánku a po námahemalátnosť a mal buď kognitívnu poruchu (19/19 alebo 100 percent) alebo ortostatickúintolerancia (15/19 alebo 79 percent), alebo oboje. Preto všetci pacienti splnili IOM ME/CFSdiagnostické kritériá. Ďalšie príznaky zahŕňajú bolesť, neurosenzorickú poruchu, chrípkupríznaky a/alebo náchylnosť na vírusové infekcie, poruchy gastrointestinálneho traktu,Genitourinárne poškodenie a poškodenie dýchania.

Najmä 100 percent pacientov(19/19) trpí výraznou bolesťou a 89 percent (17/19) malo citlivosť na svetlo,hluk, vibrácie, zápach, chuť a dotyk (obrázok S2a).Ďalej sme sa pozreli na 3 najproblematickejšie symptómy ťažkých pacientov(Obrázok2b). Symptómy uvádzané pacientmi boli únava (85 percent), bolesť (65 percent),kognitívne poruchy (50 percent), ortostatická intolerancia (45 percent), poruchy spánku (35 percent), po námahenevoľnosť (30 percent), neurosenzorická porucha (30 percent), porucha gastrointestinálneho traktu (30 percent), chrípkapodobné symptómy (15 percent) a strata termostatickej stability (5 percent). Únava a po námahemalátnosť bola najčastejšie hodnotená ako hlavný problémový symptóm v 50 percentách a 20 percentáchpacientov, resp

Obrázok2.Bežné príznaky u ťažkých pacientov ME/CFSP.

(a)Podobnosť a variácie symptómov pacientov SIPS

a(b)tri najproblematickejšie symptómy pacientov SIPSP.

3.2. Aktivita, monitorovanie spánku a kognitívne testy u pacientov s ťažkým ME/CFS

Ťažko chorí pacienti v štúdii boli doma a strávili viac ako 14 hodínza deň v sede a v naklonenej polohe, ako uvádza pacient alebo opatrovateľ. Komuobjektívne sledovať pohybové aktivity ťažko chorých pacientov, pacientom boli poskytnutéso zariadením FitBit. Medián denných krokov, ktoré urobili pacienti so SIPS, bol 912, čo bolovýznamne nižšie ako u zdravých kontrol, ako aj uvádzané hodnoty zpredchádzajúce štúdie americkej populáciea podobné výsledky boli zaznamenané aj v denníkuvzdialenosť, počet prejdených poschodí a spálené kalórie. Tieto výsledky potvrdili, žemobilita pacientov bola týmto ochorením výrazne obmedzená.

Problémy súvisiace so spánkom, ako je nespavosť, poruchy spánku a neosviežujúci spánok,patria medzi hlavné symptómy ME/CFS. Nočný spánok pacientov bolmonitorovaný neinvazívnym profilom spánku (Advanced Brain Monitoring). Čas spánku askúmala sa účinnosť, architektúra spánku, latencie, kontinuita, chrápanie a kardiozamestnancami štúdie a analyzované v porovnaní so stanovenými normatívnymi rozsahmi. V profile spánku bolo identifikovaných päť parametrov, v ktorých viac ako 50 percent pacientov,merania boli trvalo mimo normálneho rozsahu, teda buď výlučnepod dolnou hranicou alebo nad hornou hranicou normálneho rozsahu. Obrázok3a ukazujetýchto päť parametrov a percentá pacientov, ktorých parametre vypadli znormálne rozsahy. Medzi ťažko chorými pacientmi malo 75 percent abnormálne vyššie čísloprebudení (Prebudenie/hodVäčšie alebo rovné30 s), 65 percent malo abnormálne dlhší čas prebudenia po spánkunástup (prebudenie po nástupe spánku) a 50 percent malo účinnosť spánku (účinnosť spánku) podnormálny rozsah. Ďalej EEG profil odhalil, že u 70 percent pacientov, percentáštádia R (REM) boli pod normálnym rozsahom, a naopak, u 90 percent pacientovpercentá štádia N1 boli nad normálnym rozsahom. Pozorované vysoké percentáŠtádium N1 a nízke percentá štádia R boli v súlade s častým prebúdzanímpočas spánku pozorovaného u týchto pacientov. 

V ME/CFS prevládajú kognitívne abnormality, ktoré zahŕňajú slabú pozornosť akoncentrácia, pomalé spracovanie informácií a zhoršená registrácia a konsolidácia pamäte. Hodnotila sa kognitívna výkonnosť pacientov a kontrolpomocou WebNeuro Tests (Brain Resource Group). Štyri typy kognitívnych schopností – pozornosť,bludisko, pamäť a identifikácia emócií – boli vyhodnotené a porovnané so stanovenýminormálne rozsahy. 

Pri porovnaní pacientov s kontrolami je najvýraznejší rozdielje vyšší počet pacientov so SIPS, ktorí mali problémy s identifikáciou emócií,kde ich skóre bolo mimo normálneho rozsahu (94 percent pacientov oproti 40 percentám pacientov).ovládacie prvky,p = 0.005). Najmä reakčný čas pacientov bol výrazne dlhšínež kontrola šťastia a hnevu (p {{0}},015 a 0,007).Okrem toho pacienti vykazovali viac problémov s pozornosťou ako kontrolná skupina (81 percent pacientovpacienti oproti 40 percentám kontrol,p = 0.043). Naproti tomu pacienti so SIPS nevykazovali avýznamný rozdiel v skóre pre pamäť a bludisko. Podobne sme žiadne neidentifikovalikonzistentný rozdiel medzi pacientmi a kontrolami v monitore signálu EEGodobratých počas kognitívnych testov, čo bolo potenciálne spôsobené heterogenitou vzískané údaje.

Obrázok 3.Monitorovanie spánku a kognitívne testy pacientov s ťažkým ME/CFS. (a) Päť parametrov v nocimonitorovanie pomocou nástroja Sleep Profiler, kde sú hodnoty vVäčšie alebo rovné50 percent pacientov bolo trvalo mimo normálnych rozsahov. Títoinclude lower sleep efficiency, more frequent awakenings per hour (>30 s), dlhší čas prebudenia po nástupe spánku, tým vyššípercento štádia N1 a nižšie percento štádia R (REM). (b) Porovnanie medzi pacientmi a kontrolami v každej z nichzo štyroch sekcií kognitívnych testov. Os Y predstavuje percento subjektov, u ktorých sa zistilo, že majú závažný/deficitoslabenie. Pacienti v porovnaní s kontrolami vykazovali výrazne viac problémov s identifikáciou emócií (94 percentpacientov oproti 40 percentám kontrol,p = 0.005), ako aj väčšie problémy s pozornosťou (81 percent pacientov oproti 40 percentám pacientovovládacie prvky,p = 0.046). 

3.3. Výsledky klinického laboratórneho testovania

Systematicky vyhodnotiť, či klinicky uznávané biomarkery vykazujú rozdielmedzi ťažkým ME/CFS a zdravými kontrolami, rozsiahly súbor klinických laboratóriíV tejto štúdii sa vykonali testy na vzorkách krvi, moču a slín.Najvýznamnejší rozdiel medzi závažným ME/CFS a kontrolami pochádzal z4-bodové hladiny kortizolu v slinách, ktoré sa testovali po prebudení, na poludnie, popoludní,a noc. U zdravých jedincov sa hladina kortizolu zvyšuje po prebudení a rovnomerneklesá počas dňa. Ako je znázornené na obr4a, závažní pacienti vykazovali významnenižšie koncentrácie kortizolu v slinách ráno, kde boli stredné hladiny{{0}},20 mcg/dl a 0,45 mcg/dl u pacientov a kontrol, v tomto poradí (p = 0.002). InOkrem toho došlo k významnému zníženiu poklesu hladiny kortizolu počas dňau pacientov v porovnaní s kontrolami: stredný koeficient (sklon) hladiny kortizolu(v logaritmickej mierke) v priebehu času (v hodinách).−0.059 u pacientov a−0.156 v ovládacích prvkoch(p = 0.003).

Obrázok 4.Výsledky klinických laboratórnych testov sa výrazne líšia medzi závažnou ME/CFS a kontrolami. (a) Výsledky 4-boduslinný kortizol po prebudení, na poludnie, popoludní a v noci. Závažní pacienti vykazovali výrazne nižšiekoncentrácie kortizolu v slinách ráno a významné sploštenie denného profilu kortizolu. (b–d) Výsledky avýrazne vyššia hladina pomeru cholesterol/HDL (b), nižšia hladina albumínu, (c) a nižší celkový bilirubín, (d) v krviu pacientov ako u kontrol.Obrázok4b–d vykazuje ďalšie výsledky výrazne odlišné medzi ťažko chorýmipacientov a kontrol (FDR < 0.1).="" patrí="" medzi="" ne="" vyššia="" hladina="">pomer (b), nižšia hladina albumínu (c) a nižší celkový bilirubín (d) v krvi pacientovnež z ovládacích prvkov. Na druhej strane neboli pozorované žiadne významné rozdielyzvyšok laboratórnych testov, vrátane CBC s DIFF/PLT, podskupiny lymfocytov, prirodzený zabijakBunková funkcia, komplexný metabolický panel, štandardný lipidový panel, profil acylkarnitínu,Analýza moču na organické kyseliny, hormóny (TSH/T3/T4, FSH/LH, testosterón, estrogén, AVP)),vitamíny (B7/biotín, B12/folát, D, kyselina metylmalónová) a vybrané chemické analytya biomarkery chorôb. Výsledky sú uvedené v tabuľke S1.

3.4. Testy na antigény a protilátky proti vírusovým a bakteriálnym patogénom

Keďže pacienti s ME / CFS často hlásia symptómy začínajúce vírusovou infekciou, testovali smepacientov a kontrolné protilátky a antigény súboru bežných patogénov.Patrili sem protilátky IgG a IgM proti ľudskému herpesvírusu 6 a 7 (HHV-6/7),vírus herpes simplex 1 a 2 (HSV-1/2 alebo HHV-1/2), vírus Epstein-Barrovej (EBV alebo HHV-4), Cytomegalovírus(CMV alebo HHV-5) a parvovírus B19. Okrem toho boli vykonané testyna detekciu antigénov a protilátokBorrelia burgdorferi, Bartonelladruhy aMykoplazmatická pneumónia. Ako je uvedené v tabuľke3, nezistil sa žiadny významný rozdiel medzi závažnechorých pacientov a zdravých kontrol v vykonaných testoch. Percento vzoriekidentifikované ako pozitívne v každom teste boli podobné pre každý z testov na protilátky a antigényvírusové a bakteriálne patogény. Podrobnejšie informácie nájdete v tabuľke S2.

Tabuľka 3.Testy na protilátky a antigény.

Podobne málo testov na bakteriálne antigény alebo IgM bolo u pacientov pozitívnych (0/18 preborélieburgdorferiIgM, 2/18 preborélieOspA, 1/19 zaMykoplazmatická pneumóniaIgM a 0/20 prePCR zBartonellaDNA v krvi, sére a kultúre) bez akéhokoľvek významného rozdieluv porovnaní s výsledkami kontrol (0/9 preBorrelia burgdorferiIgM, 1/10 preborélieOspA, 0/10 preMykoplazmatická pneumóniaIgM a 0/9 pre PCRBartonellaDruhy v krvi,Sérum a kultúra). V tých istých vzorkách boli IgG protilátky detegované rovnakou rýchlosťou vpacienti vs. v kontrolách ({{0}}/18 vs. 0/9 preBorrelia Burgdorferi, 13/18 vs. 6/7 preMykoplazmaPneumónie, 11/20 vs. 4/9 preBartonella Henselaea 7/20 vs. 4/9 preBartonella Quintana). 

4. Diskusiaterapie chronického únavového syndrómu

ME/CFS výrazne znižuje kvalitu života pacientova vážnetu študované prípady predstavujú obraz systematicky oslabujúceho ochorenia. Ťažko postihnutýpacienti, ktorí boli doma a väčšinou pripútaní na lôžko, trpia väčším zníženímv kvalite ich života v porovnaní s inými závažnými chronickými ochoreniami, ako aj všeobecnýmiME/CFS populácie. Počas fyzického fungovania, energie/únavy a súvisiaceho fungovaniaboli u týchto pacientov extrémne nízke, emocionálna pohoda bola zjavne menej ovplyvnená-ajasný rozdiel od častých nesprávnych diagnóz klinickej depresie u týchto pacientov.Pacienti so SIPS mali všetky hlavné symptómy v kritériách IOMa iné príznakyako je bolesť a neurosenzorická porucha, v súlade s predchádzajúcimi správami. Najproblematickejšie symptómy boli únava (85 percent), bolesť (65 percent), kognitívne poruchy(50 percent), ortostatická intolerancia (45 percent), poruchy spánku (35 percent), nevoľnosť po námahe (30 percent),neurosenzorická porucha (30 percent), porucha GI traktu (30 percent). Farmakologické a nefarmakologicképrístupy k úľave od týchto symptómov by mohli pomôcť jednotlivým pacientomzvládnuť túto chorobu, pretože v súčasnosti nie sú schválené žiadne liečby ME/CFS. Poruchy spánku a kognitívne poruchy sú hlavnými príznakmi ME/CFS. Neinvazívne monitorovanie spánku odhalilo, že väčšina ťažko chorých pacientov mala aabnormálne vysoký počet prebudení, abnormálne dlhý čas prebudenia po nástupe spánku aúčinnosť spánku pod normálnym rozsahom, čo je v súlade s vysokými percentamištádia N1 a nízke percentá štádia R (REM) pozorované v ich EEG profiloch. 

Kognitívne testy ukázali významné rozdiely v identifikácii u ťažko chorých pacientovemócie a problémy s pozornosťou, zatiaľ čo v bludisku nebol rozdiel apamäťové testy medzi pacientmi a kontrolami. Zhoršenie rozdelenej pozornostibol predtým hlásený u pacientov s ME/CFSa naše výsledky sú konzistentnés hypotézou, že ťažkosti s rozdelenou pozornosťou môžu významne prispieť kkognitívne problémy pri ME/CFS. Ďalšie štúdie pomocou sofistikovaných metodíksú nevyhnutné na lepšiu charakteristiku a pochopenie porúch spánku a kognitívnych funkciíME/CFS.V súčasnosti neexistuje žiadny diagnostický test na ME/CFS a primárne sú laboratórne testypoužívané v diferenciálnej diagnostike na identifikáciu alternatívnych stavov a komorbidít.

Tu sme hodnotili rozsiahly súbor klinických laboratórnych testov vo vzorkách krvi, moču a slín.Medzi ťažko chorými pacientmi a kontrolami bol pozorovaný najvýznamnejší rozdielboli nižšie koncentrácie kortizolu v slinách ráno a sploštenie dennej dávkykortizolového profilu u pacientov v súlade s predtým hlásenými pozorovaniamizmeny v dennom rytme slinného kortizolu pri ME/CFS. Urobili to ďalšie vykonané testynevykazujú výrazný význam. Aj keď sme nevykonali všetky odporúčané testykoalícia klinických lekárov ME/CFS v USA, tieto laboratórne výsledky opätovne potvrdzujú obmedzeniaštandardnú laboratórnu testovaciu batériu v ME/CFS a zdôrazňujú naliehavú potrebu vývojanové diagnostické testy na ochorenie. 

Napríklad nižšia ako normálna cirkuláciaobjem krvi môže byť spojený s ortostatickou intoleranciou pozorovanou u ťažko chorýchpacientov, čo by sa oplatilo merať. Predchádzajúce štúdie ukázali, že u mnohých pacientov s ME/CFS došlo k náhlemu nástupu ochoreniaZdá sa, že ide o vírusovú infekciu. Preto sme testovali protilátky a antigénysúboru bežných vírusových a bakteriálnych patogénov. Výsledky nepreukázali žiadne dôkazy pre akútinfekcie testovanými patogénmi u pacientov, zatiaľ čo, ako sa očakávalo, veľké percentápacienti aj kontroly boli vystavení niektorým z týchto bežných vírusových alebobakteriálnych patogénov. Enterovírusy boli navrhnuté ako príčina ME/CFSale bolinetestované v tejto štúdii. Tiež stojí za zmienku, že určité patogény sú neurotropné adôkaz infekcie centrálneho nervového systému (CNS) nie je vždy odhalený sérologicky štúdie krvi. Ďalšia analýza autoprotilátok a detekcia patogénov (naprsekvenovanie) v relevantných problémoch, ako je napríklad cerebrospinálna tekutina (CSF), bude pravdepodobneposkytnúť nový pohľad na prepojenie medzi expozíciou patogénom a ME/CFS.Biologické vzorky odobraté od ťažko chorých pacientov a zdravých kontrolsa ďalej analyzujú vo viacerých omických štúdiách na identifikáciu podpisov v génoch,proteíny, metabolity, ťažké kovy a mikróby závažného ME/CFS a súvisiaceklinické príznaky.Stavy po COVID (dlhý COVID, postakútne následky infekcie SARS-CoV-2(PASC)), postihujú čoraz väčší počet ľudí na celom svete, pričom pacientovtrpia dlhotrvajúcou únavou a inými príznakmi. 

Nedávna štúdiaz 3762potvrdení alebo suspektní pacienti na COVID z 56 krajín ukázali, že je čas na zotavenieu väčšiny pacientov presiahla 7 mesiacov, pričom väčšina pacientov mala viacnásobnésymptómy súvisiace s ME/CFS. Preto sme porovnali frekvenciu symptómovzostávajúce po šiestich mesiacoch u dlhodobo chorých pacientov na COVID s ťažko chorýmiPacienti s ME / CFS a výsledky ukázali nápadnú podobnosť (obrázok5). Toto podčiarkujehodnota výskumu na pochopenie mechanizmov ME/CFS pre snahy o liečbu apredchádzať dlhodobému COVID a iným oslabujúcim postvírusovým stavom, ktoré spolu ovplyvňujúmiliónov len v Spojených štátoch. 

NÁJDETE NAJLEPŠIU BOTANICKÚ CELOSTNÚ STAROSTLIVOSŤ NA ZĽAVENIE ANTIGY

Naša starostlivo ručne vyrobená receptúra ​​Neuro Regen obsahuje najlepšie preskúmané bylinky. Každý z nich ukazuje úžasný potenciál pre zvládanie únavy a celkovú podporu nervov a neurónov.

Zahŕňa:

Zbavte sa fyzickej únavy -

① Cistancheobsahuje rôzne polyfenoly a glykozidy, ktoré môžu zvýšiť aktivitu antioxidačných enzýmov a majú funkciu eliminácie voľných radikálov;

③ Cistanchemá funkciuvyživuje obličky a posilňuje jang,a môže zlepšiť hypotalamus-hypofýzu-hypofýzu spôsobenú ťažkým cvičením Funkcia gonadálnej osi podporuje sekréciu testosterónu, je prospešná pre anabolizmus organizmu a pôsobí proti únave;

④ Cistancheobsahuje množstvo účinných látok, ktoré dokážu podporiť energetický metabolizmus organizmu a hrať anprotiúnavový účinok.