Mendelovská randomizačná štúdia našla príčinnú súvislosť medzi opotrebovaním telomér a chronickým ochorením obličiek

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Sehoon Park, Soojin Lee, Yaerim Kim, Semin Cho, Kwangsoo Kim, Yong Chul Kim, Seung Seok Han, Hajeong Lee, Jung Pyo Lee, Kwon Wook Joo, Chun Soo Lim, Yon Su Kim a Dong Ki Kim

1 Department of Biomedical Sciences, Soul National University College of Medicine, Soul, Kórea;

2 Oddelenie interného lekárstva, Armed Forces Capital Hospital, Gyeonggi-do, Kórea;

3 Divízia nefrológie, Oddelenie vnútorného lekárstva, Uijeongbu Eulji University Medical Center, Gyeonggi-do, Kórea;

4 Katedra interného lekárstva, Lekárska fakulta Univerzity Keimyung, Daegu, Kórea;

5 Oddelenie interného lekárstva, Národná univerzitná nemocnica v Soule, Soul, Kórea;

6 Transdisciplinárne oddelenie medicíny a pokročilých technológií, Národná univerzitná nemocnica v Soule, Soul, Kórea;

7 Inštitút pre výskum obličiek, Národná univerzita v Soule, Soul, Kórea;

8 Ústav vnútorného lekárstva, Soul National University College of Medicine, Soul, Kórea; a

9 Katedra vnútorného lekárstva, Soul National University Boramae Medical Center, Soul, Kórea

Chronické ochorenie obličiek(CKD) je vysoko rozšírená u staršej populácie. Málokedy sa však skúma, či funkcia obličiek je kauzálne spojená so samotným biologickým starnutím. V tejto Mendelovej randomizačnej štúdii boli genetické nástroje na opotrebenie telomér aplikované na výsledky celogenómovej asociačnej štúdie CKDGen pre 41 395 prípadov CKD medzi 480 698 jedincami ako súhrnná Mendelovská randomizácia. Replikatívna analýza bola vykonaná analýzou polygénneho skóre s použitím nezávislých údajov Biobanky Spojeného kráľovstva pre 8 118 prípadov CKD medzi 321024 bielymi jedincami britského pôvodu. Mendelovská randomizačná analýza v opačnom smere sa uskutočnila s použitím genetických nástrojov na logaritmicky odhadovanú zmenu rýchlosti glomerulárnej filtrácie s výslednými údajmi o dĺžke telomér štandardizovanej Z pre 326 075 účastníkov v Biobanke Spojeného kráľovstva. Zistilo sa, že genetická predispozícia k odieraniu telomér (skrátenie o jedno Zskóre v dĺžke) je kauzálnym faktorom vyššieho rizika CKD [pravdepodobný pomer 1,20 (95-percentný interval spoľahlivosti 1.{19}}.33)], čo podporuje pleiotropyrobustný Mendelian analýzy citlivosti randomizácie implementované pomocou údajov CKDGen. Na základe údajov Biobanky Spojeného kráľovstva bolo polygénne skóre opotrebovania telomér významne spojené s vyšším rizikom CKD [1,20(1.04-1,39)]. Pri mendelovskej randomizácii v opačnom smere bol geneticky predpovedaný pokles funkcie obličiek významne spojený s vyšším stupňom opotrebovania telomér [beta 0,039 (0.009-0,069)]. Naša štúdia teda podporuje kauzálnu súvislosť medzi opotrebovaním telomér a poruchou funkcie obličiek.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ: starnutie; chronické ochorenie obličiek; Mendelova randomizácia; teloméra

Cistanche zlepšujú funkciu obličiek

Chronické ochorenie obličiekOdhaduje sa, že CKD (CKD), vedúca komorbidita na celom svete, postihlo v roku 2017 takmer 7 miliónov jedincov.1 Keďže CKD súvisí s veľkou sociálno-ekonomickou záťažou a vysokým rizikom úmrtnosti, identifikácia príčinných faktorov CKD je dôležitá pre objasnenie biologických ciest, ktoré sú potenciálne terapeutické ciele.

Ako CKD(Chronické ochorenie obličiek) prevalencia je vysoká v staršej populácii, viedli sa diskusie o tom, či existuje priamy vplyv starnutia, nezávislý od koexistujúcich komorbidít, na riziko CKD.2,3 Takýto proces biologického starnutia možno hodnotiť pomocou telomér,4 z ktorých sú opakované nukleotidové sekvencie TTAGGG umiestnené na koncoch chromozómov, ktoré slúžia na ochranu DNA a zabezpečenie chromozomálnej stability. Teloméry sa starnutím skracujú a stupeň straty telomér sa medzi jednotlivcami líši. Okrem toho zrýchlené skracovanie telomér, biomarker bunkového starnutia, je kauzálnym faktorom pre degeneratívne poruchy, ako je ochorenie koronárnych artérií a Alzheimerova choroba.5–7 Či však má opotrebovanie telomér kauzálny účinok na riziko CKD byť potvrdené. Okrem toho by sa malo preskúmať, či je porucha funkcie obličiek príčinným faktorom zrýchleného opotrebovania telomér, aby sa odhalili dôsledky CKD na proces biologického starnutia. Napriek tomu je dĺžka telomér ťažko merateľná premenná vo veľkom meradle a konvenčné pozorovacie zistenia sú nevyhnutne ovplyvnené spätnou kauzalitou alebo nemeranými mätúcimi účinkami.8,9

Mendelova randomizácia (MR) je široko používaná analytická metóda na odhalenie kauzálnych účinkov rôznych geneticky predvídateľných expozícií na komplexné choroby10 a MR bola implementovaná v oblasti nefrológie.11–13 Keďže genetická informácia je fixovaná pred narodením, geneticky predpovedaná expozície pri MR sú minimálne ovplyvnené spätnou kauzalitou alebo mätúcimi účinkami. Kauzálne účinky opotrebovania telomér na rôzne degeneratívne ochorenia boli skutočne skúmané prostredníctvom prístupu MR prostredníctvom implementácie geneticky predpovedaných dĺžok telomér leukocytov.5–7,14

V tejto štúdii sme vykonali 2-vzorkovú analýzu MR, aby sme otestovali príčinnú súvislosť medzi opotrebovaním telomér a CKD pomocou 2 genetických databáz nezávislých na populácii. Na posúdenie, či existuje priamy vplyv biologického starnutia na riziká CKD, sme predpokladali, že kratšia dĺžka telomér by bola kauzálnym faktorom zvyšujúcim riziko CKD. Ďalej sme skúmali kauzálne účinky v opačnom smerefunkcie obličiekzhoršenie opotrebovania telomér.

VÝHODA CISTANCHE: PREDCHÁDZATE ZLYHAVANIU OBLIČIEK

METÓDY

Etické úvahy

Inštitucionálne revízne rady Národnej univerzitnej nemocnice v Soule schválili aktuálnu štúdiu (Inštitucionálny revízny výbor č, E-2102-007-1192). UK Biobank schválila štúdiu a skúmanie databázy (schválenie č. 53799). Od požiadavky informovaného súhlasu sa upustilo, pretože sme študovali anonymné údaje vo verejnej sfére.

Študijné prostredie

Táto štúdia zahŕňala 2-vzorovú obojsmernú analýzu MR (obrázok 1). Najprv boli testované kauzálne odhady rizika CKD založené na opotrebení telomér implementáciou genetických nástrojov pre dĺžku telomér. Analýza MR na súhrnnej úrovni sa uskutočnila s údajmi z konzorcia CKDGen15 a replikatívna MR na úrovni jednotlivca sa uskutočnila pomocou analýzy polygénneho skóre (PGS) s použitím údajov UK Biobank.6

Aby sa preskúmali kauzálne odhady v opačnom smere z poškodenia funkcie obličiek pri opotrebovaní telomér, použité genetické nástroje zahŕňali olovené jednonukleotidové polymorfizmy (SNP) spojené s logaritmicky transformovanými hodnotami odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) identifikovanými v štúdii CKDGen. Súhrnná štatistika výsledkov pre opotrebenie telomér bola vyvinutá z údajov o dĺžke telomér, ktoré poskytla UK Biobank.

MR predpoklady

Analýza MR vyžaduje 3 predpoklady na preukázanie kauzálnych účinkov.10 Relevantným predpokladom je, že nástroj by mal byť silne spojený s fenotypom expozície, a keďže sme implementovali genetické varianty identifikované celogenómovou asociačnou štúdiou (GWAS), považovalo sa to za dosiahnuté. . Predpokladom nezávislosti je, že nástroj by nemal byť spojený so zmätenými faktormi a vykonali sme analýzu citlivosti MR s robustnou pleiotropiou, ktorá poskytuje kauzálne odhady s uvoľnením tohto predpokladu. Vykonali sme tiež analýzu citlivosti na MR vylúčením SNP s potenciálnymi asociáciami s mätúcimi faktormi. Predpokladom vylúčenia-obmedzenia je, že kauzálne účinky by mali byť spôsobené znakom expozície. Aj keď je tento predpoklad netestovateľný, vykonali sme analýzu MR založenú na mediáne, ktorá môže zmierniť tento predpoklad pre niektoré nástroje a slúži ako analýza citlivosti.

VÝHODA CISTANCHE: ZLEPŠITE FUNKCIU OBLIČIEK TAK PRE ZLEPŠENIE SEXUÁLNEJ FUNKCIE

Genetické nástroje pre dĺžku telomér

Genetický nástroj pre dĺžku telomér bol predstavený v predchádzajúcej metaanalýze GWAS dĺžky telomér leukocytov5 Nedávno aktualizovaná metaanalýza GWAS dĺžky telomér leukocytov, ktorá je doteraz najväčšia, zahŕňala EPIC-InterAct (N=19, 799), EPIC-CVD (N= 11,915) a konzorcium ENGAGE (N=46,898).

Do tejto štúdie sme zahrnuli 52 nezávislých SNP identifikovaných s falošnou mierou objavenia < 0,05(P<1.03 x="" 10-5)and="" associated="" with="" leukocyte="" telomere="" length="" and="" their="" joint="" effect="" sizes="" as="" genetic="" instruments,="" as="" in="" a="" previous="" study.'among="" them,3="" monoallelic="" and="" 3="" non-overlapping="" snps="" associated="" with="" outcome="" data="" were="" disregarded.="" and="" the="" instrumented="" snps="" explained="" 2.65%="" of="" the="" variance="" in="" leukocyte="" telomere="" length(supplementary="" table="" s1).="" as="" we="" tested="" the="" causal="" effects="" of="" telomere="" attrition,="" all="" gwas="" effect="" sizes="" were="" aligned="" toward="" a"shortening"="" of="">

VÝHODA CISTANCHE: ZLEPŠITE FUNKCIU OBLIČIEK TAK PRE ZLEPŠENIE SEXUÁLNEJ FUNKCIE

Aby sme dosiahli predpoklad nezávislosti, vykonali sme dodatočnú GWAS upravenú pre vek, pohlavie, vek × pohlavie, vek² a prvých 10 hlavných genetických komponentov v rámci údajov biobanky Spojeného kráľovstva na individuálnej úrovni a určili sme, či je vybraný SNPshad významný pre celý genóm. (P=5 x 10-) alebo silnejšie spojenie so zmätkom ako s dĺžkou telomér leukocytov. Potenciálne mätúce faktory zahŕňali hypertenziu, diabetes mellitus, lieky na zníženie cholesterolu alebo profily krvných lipidov, obezitu alebo fajčenie (predchádzajúce alebo súčasné; doplnkové metódy); žiadna z asociácií však nedosiahla úroveň významnosti pre celý genóm alebo asociáciu silnejšiu ako asociácia s dĺžkou telomér (doplnková tabuľka S1). Ďalej sme skúmali Fenoscanner, aby sme identifikovali potenciálne pleiotropné účinky. Spomedzi 16 SNP asociovaných s fenotypmi inými ako dĺžka telomér pre celogenómový význam, okrem 3 SNP s najsilnejšou asociáciou s dĺžkou telomér leukocytov (rs10936600[P=6.42E-51],rs77005526 [P=4.82E-45] a rs2853677 [P=3.12E-31]), vylúčili sme ďalších 13 SNP, ktoré mali relatívne slabé asociácie s dĺžkou telomér a vykonali analýza citlivosti.

CKD(Chronické ochorenie obličiek) Gen výsledné údaje pre CKD(Chronické ochorenie obličiek)

CKD(Chronické ochorenie obličiek) Gen Consortium je doteraz najväčšou metaanalýzou GWAS pre výsledok CKD a zahŕňa najmä jedincov európskeho pôvodu.5 V konzorciu CKDGen a v GWAS pre vývoj genetických nástrojov došlo k čiastočnému prekrývaniu populácie (napr. TWINGENE alebo štúdie EGCUT).

Súhrnná štatistika pre CKD(Chronické ochorenie obličiek) (eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²）risk="" are="" available="" in="" the="" public="" domain.="" data="" for="" individuals="" of="" european="" ancestry="" (n="480,698" with="" 41,395="" ckd="" cases)were="" downloaded="" as="" outcome="" data="" for="" ckd="" in="" the="" summary-level="">

Analýza MR na úrovni súhrnu

Metóda multiplikatívnej inverznej variancie váženej náhodným účinkom je hlavnou metódou MR na súhrnnej úrovni.18 Okrem toho sa vykonala séria robustných analýz citlivosti MR, aby sa získali platné kauzálne odhady aj za podmienok nevyváženej pleiotropie.19 Zaviedli sme vážený medián ,20 jednoduché mediány,20 MR-Egger,21 MR – robustné skóre upraveného profilu,22 kontaminačná zmes,23 a analýzy MR – Pleiotropie RESidual Sum and Outlier (PRESSO)24 a podrobnosti sú opísané v Doplnku Metódy. Uskutočnili sa aj analýzy jedného SNP a jedno vynechanie, aby sa zistila prítomnosť neprimeraného účinku jedného SNP. Súhrnná úroveň analýzy MR bola vykonaná balíkom TwoSampleMR a 2-stranné P < 0,05="" sa="" považovalo="" za="">

CISTANCHE BENEFIT: ZLEPŠENIE FUNKCIE NADDOVIEK

MR na individuálnej úrovni pre CKD(Chronické ochorenie obličiek) s údajmi britskej Biobanky

Dodatočne sme hodnotili kauzálne odhady v údajoch britskej Biobanky, ktoré sú nezávislé od údajov CKDGen, ako replikatívnu analýzu. UK Biobank zahŕňa perspektívnu kohortu jednotlivcov vo veku 50 až 65 rokov v celom Spojenom kráľovstve (N > 500,000).16,26 Údaje sú silné, pretože účastníci štúdie sa neprekrývajú s populáciou zahrnutou v GWAS pre vývoj genetických nástrojov, umožňujúci 2-vzorkovú MR bez akýchkoľvek prekrývajúcich sa vzoriek a dostupnosť kovariátnych informácií na individuálnej úrovni.

VÝHODA CISTANCHE

Do tejto štúdie sme zahrnuli 337 138 nepríbuzných bielych Britov, ktorí prešli filtrom kontroly kvality vzoriek.11 Spomedzi nich 321024 jedincov malo dostupné hladiny cystatínu C a kreatinínu v sére na určenie výsledkov funkcie obličiek. PGS sa vypočítal vynásobením hodnôt veľkosti účinku b s matricou dávkovania génu pomocou PLINK2.0.27. Potom sa PGS vrátil k výsledkom CKD s úpravou podľa veku, pohlavia a 10 základných genetických komponentov. Na analýzu citlivosti bol skonštruovaný viacrozmerný logistický regresný model, vrátane kovariátov hodnotených vyššie uvedeným GWAS.28

Najprv sme vyhodnotili CKD v štádiu väčšom alebo rovnom 3 ako výsledok, vrátane eGFR < 60 ml/min na 1,73 m2 vypočítaného na základe cystatínu C/kreatinínuChronické ochorenie obličiek– Epidemiologická rovnica kolaborácie.29 Tiež sme skúmali výsledky CKD na základe hodnôt eGFR na základe kreatinínu.

MR s opačným smerom na posúdenie kauzálnych odhadov z funkcie obličiek na opotrebenie telomér

Ďalej sme skúmali kauzálne účinky v opačnom smere, vrátane genetických nástrojov pre funkciu obličiek, ako ich vyvinula vyššie uvedená metaanalýza CKDGen GWAS1 a skúmali sme výsledné údaje o dĺžke telomér (log-transformované a štandardizované na skóre Z) vyvinuté vo Veľkej Británii. Údaje z biobanky (dostupné u 326 075 bielych britských účastníkov). Metaanalýza CKDGen GWAS odhalila 256 indexových SNP s významom pre celý genóm v rámci 1-Mb segmentu pre log-transformované hodnoty eGFR u 567 460 jedincov európskeho pôvodu. Rovnako ako v našich predchádzajúcich obojsmerných analýzach MR, 2.10 sme vylúčili jeden neprekrývajúci sa SNP a 115 SNP, ktoré nedosiahli hladinu významnosti upravenú podľa Bonferroniho (P<0.5 56)with="" egfr="" values="" based="" on="" cystatin="" c="" level="" or="" with="" different="" directions="" of="" βvalues,="" as="" assessed="" by="" gwas="" with="" uk="" biobank="" data="" (supplementary="" table="" s2).="" the="" remaining="" 140="" snps="" consisted="" of="" the="" genetic="" instrument="" for="" kidney="" function.="" to="" conservatively="" reach="" the="" independence="" assumption,="" we,="" in="" sensitivity="" analysis,="" assessed="" associations="" for="" potential="" confounders="" as="" above="" and="" additionally="" excluded="" 42="" snps="" that="" showed="" a="" strong="" association=""><1×10-5) with="" any="" of="" the="" confounders.="" the="" above="" gwas="" and="" summary-level="" mr="" analysis="" followed="" the="" above-mentioned="" methods.="" the="" directions="" of="" the="" summary="" statistics="" were="" aligned="" toward="" egfr"decrease"="" and="" telomere"shortening"="" as="" there="" is="" a="" lack="" of="" other="" large-scale="" public="" summary="" data="" for="" telomere="" length,="" additional="" replication="" analysis="" was="" not="" performed="" for="" reverse-direction="" mr="">

VÝSLEDKY

Od opotrebovania telomér po CKD: výsledky MR na súhrnnej úrovni z MR metódou inverznej variancie váženej odhalili významné kauzálne odhady opotrebenia telomér s vyšším rizikom CKD (pomer pravdepodobnosti, 1,20; 95-percentný interval spoľahlivosti,1).{6} 0,33; P<0.001)(figure2 and="" table="" 1).="" moreover,="" the="" causal="" estimates="" remained="" significant="" with="" all="" implemented="" mr="" sensitivity="" analyses,="" and="" the="" mr-egger="" intercept="" p-value="" supported="" an="" absence="" of="" significant="" directional="" pleiotropy="" (p="" ¼="" 0.31).="" the="" leave-one-out="" analysis="" or="" single-snp="" analysis="" also="" suggested="" an="" absence="" of="" a="" notable="" disproportionate="" effect="" from="" a="" given="" snp="" in="" the="" causal="" estimates="" (supplementary="" figure="" s1).="" the="" results="" were="" similar="" when="" we="" excluded="" snps="" with="" a="" relatively="" weak="" association="" with="" telomere="" length="" but="" a="" strong="" association="" with="" other="" phenotypes,="" and="" only="" mr-egger="" regression="" analysis="" provided="" nonsignificant="" causal="">

Od opotrebovania telomér po CKD: výsledky MR na individuálnej úrovni

V PGS analýze s údajmi UK Biobank bol vyšší PGS pre opotrebenie telomér významne spojený s vyšším rizikom CKD, pričom obe boli stanovené pomocou eGFR na báze kreatinínu alebo eGFR na báze cystatínu C/kreatinínu < 60="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" (obrázok="" 2="" a="" tabuľka="" 2).="" okrem="" toho="" kauzálne="" odhady="" zostali="" významné,="" keď="" sme="" upravili="" pre="" viaceré="" klinické="">

Od poškodenia funkcie obličiek po opotrebovanie telomér: súhrnné výsledky MR na úrovni

Pri MR v opačnom smere sme zistili, že genetická predispozícia k zníženej funkcii obličiek bola významne spojená s vyšším stupňom opotrebovania telomér (tabuľka 3 a obrázok 2). Analýzy s jedným SNP a jednorazovým vynechaním ukázali absenciu neúmerného účinku od jednotlivého SNP (doplnkový obrázok S2). Tieto výsledky boli podporené väčšinou pleiotropných analýz MR citlivosti, s výnimkou toho, že MR-Eggerova regresia neposkytla významné kauzálne odhady spolu s MR-Eggerovým záberom, čo naznačuje možnosť smerovej pleiotropie (pleiotropia P=0.04) Pri analýze citlivosti konzervatívne vylučujúcej potenciálne mätúce spojené SNP boli kauzálne odhady získané inverzným rozptylom váženým, mediánom, MR-odolným profilovým skóre, metódami kontaminačnej zmesi a MR-PRESSO analýzou významné. Hoci MR-Eggerova regresia opäť poskytla nevýznamné kauzálne odhady, MR-Eggerova interceptorová P-hodnota (pleiotropia P=0.62) naznačujúca smerovú pleiotropiu bola nevýznamná.

DISKUSIA

V tejto štúdii s použitím súborov genetických údajov na úrovni populácie demonštrujeme, že opotrebovanie telomér môže mať kauzálny vplyv na riziko CKD. Okrem toho výskum v opačnom smere podporil, že znížené poškodenie funkcie obličiek môže byť príčinou zrýchleného opotrebovania telomér. S úsilím dosiahnuť predpoklady MR táto štúdia podporuje kauzálnu súvislosť medzi poruchou funkcie obličiek a opotrebovaním telomér.

Predchádzajúce pozorovacie štúdie naznačili súvislosť medzi dĺžkou telomér a CKD. Jedna štúdia uvádza, že pacienti s koronárnou chorobou srdca s CKD majú kratšiu dĺžku telomér leukocytov, hoci táto súvislosť bola závislá od veku,“ a relatívna dĺžka telomér odvodená od leukocytov bola spojená s progresiou CKD v 2 prospektívnych kohortách.“ Okrem toho krátke teloméry dĺžka významne koreluje s progresiou diabetickej nefropatie u pacientov s diabetom 1. typu. Keďže však pozorovacie zistenia sú nevyhnutne ovplyvnené reverznou kauzalitou alebo mätúcimi faktormi, najmä u staršej populácie s viacerými komorbiditami, kauzálna interpretácia bola v predchádzajúcich správach obmedzená. Preto je potrebné vyšetrenie MR na vyšetrenie rizika CKD týkajúceho sa opotrebovania telomér. Hoci predchádzajúca analýza MR, ktorá poskytla genetické nástroje pre súčasnú analýzu, "hodnotila riziko CKD, štúdia uvádzala nulové výsledky pre výsledok CKD. V štúdii sa však zistil iba nereálne nízky počet udalostí CKD z vlastných hlásení alebo obmedzený počet Medzinárodnej klasifikácie chorôb, desiata revízia (ICD-10), diagnostických kódov, ktoré môžu viesť k falošne negatívnym nálezom. Keďže CKD sa najlepšie určuje laboratórnymi dôkazmi, ako je uvedené v súčasných usmerneniach a ďalších MR štúdiách v oblasti nefrológie sme opätovne skúmali kauzálne účinky opotrebovania telomér na riziko štádia CKD väčšie alebo rovné 3. V súčasnej štúdii sme identifikovali významné kauzálne trendy odhadu smerom k vyššiemu riziku CKD v dôsledku opotrebovania telomér v 2 rozsiahle súbory genetických údajov hodnotiace vlastnosti funkcie obličiek. Tiež sme preukázali, že znížená funkcia obličiek môže mať kauzálny vplyv na vyšší stupeň opotrebovania telomér. Preto táto štúdia s podporuje, že opotrebovanie telo-púry a poškodenie funkcie obličiek majú na seba kauzálne účinky.

Táto štúdia zdôrazňuje dôležitosť starnutia buniek v patofyziológii CKD a poskytuje vedecké pozadie pre vznik CKD u starších jedincov. Diskutovalo sa o tom, či by súčasná definícia CKD mala byť upravená podľa veku, pretože môže dôjsť k „normálnemu“ poklesu funkcie obličiek, keď jednotlivci starnú. Túto predstavu podporuje skutočnosť, že samotná rovnica eGFR zahŕňa chronologický vek a vysoká prevalencia diagnózy CKD u staršej populácie môže byť čiastočne spôsobená obmedzením súčasných metód výpočtu eGFR. Okrem toho niektorí výskumníci usúdili, že neexistuje žiadny patologický vplyv starnutia na obličky a že vysoká prevalencia CKD u staršej populácie je spôsobená vysokou prevalenciou komorbidít, ako je hypertenzia alebo diabetes,2 ktoré by sa podporili, ak by priamy vplyv biologického starnutia na riziko CKD chýba. Avšak v súčasnej štúdii bolo opotrebovanie telomér významným kauzálnym faktorom pre CKD, nezávisle od chronologického veku alebo hlavných komorbidít. Vysoká prevalencia CKD u staršej populácie teda môže odrážať tento kauzálny vplyv starnutia buniek na funkciu obličiek. Okrem toho výsledky naznačujú, že ak je možné modifikovať proces súvisiaci so starnutím, ako je opotrebenie telomér, čo možno dosiahnuť zdravým životným štýlom alebo budúcimi zásahmi,33 pokles funkcie obličiek súvisiaci s vekom nemusí byť nevyhnutný alebo mu možno dokonca predísť. 3 Preto súčasná štúdia obhajuje zachovanie súčasnej definície CKD pre staršiu populáciu, pretože to môže zachytiť rozdiely v biologickom veku medzi jednotlivcami. Túto myšlienku podporuje fakt, že opotrebenie telomér má kauzálny vplyv na dôležité zdravotné výsledky, vrátane kardiovaskulárnych ochorení alebo neurodegeneratívnych porúch6,7,14; teda staršia populácia s takýmto zrýchleným biologickým starnutím by mala byť diagnostikovaná na prítomnosť CKD.

Súčasné zistenia navyše naznačujú, že dĺžka telomér môže byť cieľovým faktorom pri vývoji nových preventívnych opatrení na zníženie rizika CKD, aj keď praktická intervencia priamo modifikujúca dĺžku telomér zatiaľ nie je k dispozícii, existuje úsilie a CKD môže považovať za cieľovú chorobu pre takúto budúcu stratégiu. Na druhej strane, potenciálne výhody predlžovania telomér by sa mali sledovať opatrne, pretože sa predpokladá, že dlhšia dĺžka telomér je príčinou rôznych druhov rakoviny, vrátane malignít obličiek.

MR v opačnom smere podporuje, že poškodenie funkcie obličiek môže viesť k vyššiemu stupňu opotrebovania telomér. Poškodenie funkcie obličiek teda môže zvýšiť riziko degeneratívnych ochorení zrýchlením bunkového starnutia, podobne ako v prípade iných predtým navrhovaných faktorov, vrátane fajčenia, čo opäť podčiarkuje dôležitosť úsilia zabrániť progresii ochorenia.funkcie obličiekzhoršenie v klinickej praxi.

Analyticky MR-Eggerova regresia poskytla niektoré nevýznamné kauzálne odhady. Obmedzením tejto metódy je však slabá štatistická sila.37 Okrem toho potenciálne pleiotropné účinky, ako sa odráža vo významnej hodnote P zachytenia MR-Egger v MR v opačnom smere, boli znížené v analýze citlivosti, ako aj trvalo významné výsledky. inými metódami MR. Preto sa domnievame, že niektoré nulové zistenia pomocou MR-Eggerovej regresie nezohľadňujú celkové výsledky, najmä ak sa zvažuje možnosť falošne negatívneho skreslenia vo 2-vzorke MR, aj keď opatrnosť v súvislosti s potenciálnym skreslením pleiotropnými účinkami v výsledky sú potrebné.

V tejto štúdii je potrebné poznamenať niektoré obmedzenia. Po prvé, v údajoch CKDGen a metaanalýze GWAS bolo niekoľko prekrývajúcich sa vzoriek, ktoré poskytli genetické nástroje, čo môže spôsobiť zaujatosť smerom k pozorovacím asociáciám.38 Keďže sa však väčšina vzoriek neprekrývala a výsledné údaje britskej Biobanky boli nezávislé Je nepravdepodobné, že by takáto potenciálna zaujatosť zmenila hlavné zistenia tejto štúdie. Po druhé, použili sme dĺžku telomér leukocytov, ktorá je zástupcom dĺžky telomér v bunkách uložených v obličkách. Hoci meranie dĺžky telomér v leukocytoch je najbežnejším používaným prístupom, ďalšie štúdie by mali preskúmať priame účinky dĺžky telomér obličkových buniek na funkciu obličiek. Po tretie, v tejto štúdii MR nebolo možné skúmať priamy biologický mechanizmus sprostredkujúci príčinnú súvislosť. Budúce štúdie sú preto zaručené, aby zistili, či je možné zmeniť spojenie medzi opotrebovaním telomér a CKD, a to nielen priamym zameraním na dĺžku telomér, ale aj zameraním sa na súvisiace mechanické dráhy (napr. zápal). Nakoniec by sa mala zvážiť zovšeobecniteľnosť výsledkov, keďže údaje štúdie zahŕňali jednotlivcov európskeho pôvodu kvôli dostupnosti týchto údajov.6 Okrem toho je v údajoch britskej Biobanky prítomná zaujatosť zdravých dobrovoľníkov26, čo sa odráža v nízkej prevalencii CKD, hoci to pravdepodobne nezmení hlavný výsledok tejto štúdie, keďže zistenia boli podobné údajom o CKDGen.

Záverom možno povedať, že opotrebenie telomér je kauzálnym faktorom pre CKD a zníženie funkcie obličiek môže urýchliť opotrebenie telomér. Lekári by mali mať na pamäti príčinnú súvislosť medzi dĺžkou telomér, ktorá predstavuje proces biologického starnutia, a poruchou funkcie obličiek.

CISTANCHE BENEFIT: LIEČTE CHRONICKÉ OCHORENIE OBLIČIEK

LITERATÚRA

1 Globálna, regionálna a národná záťaž chronickým ochorením obličiek, 1990- 2017: systematická analýza pre štúdiu Global Burden of Disease 2017. Lancet. 2020;395:709–733.

2. Glassock RJ, Delaney P, pravidlo AD. Mala by sa zmeniť definícia CKD tak, aby zahŕňala kritériá GFR prispôsobené veku? ÁNO. Kidney Int. 2020;97: 34–37.

3. Levey AS, Inker LA, Coresh J. „Mala by sa zmeniť definícia CKD tak, aby zahŕňala kritériá GFR prispôsobené veku?“: con: hodnotenie a manažment CKD, nie definícia, by sa mali prispôsobiť veku. Kidney Int. 2020;97:37–40.

4. Benetos A, Okuda K, Lajemi M, et al. Dĺžka telomér ako indikátor biologického starnutia: rodový efekt a vzťah s pulzným tlakom a rýchlosťou pulzovej vlny. Hypertenzia. 2001;37:381–385.

5. Haycock PC, Burgess S, Nunu A, a kol. Asociácia medzi dĺžkou telomér a rizikom rakoviny a nenádorových ochorení: Mendelovská randomizačná štúdia. JAMA Oncol. 2017;3:636–651.

6. Li C, Stoma S, Lotta LA, a kol. Analýza asociácie v celom genóme u ľudí spája metabolizmus nukleotidov s dĺžkou telomér leukocytov. Am J Hum Genet. 2020;106:389–404.

7. Zhan Y, Song C, Karlsson R, a kol. Skrátenie dĺžky telomér a Alzheimerova choroba – Mendelova randomizačná štúdia. JAMA Neurol. 2015;72:1202–1203.

8. Fyhrquist F, Tiitu A, Saijonmaa O, a kol. Dĺžka telomér a progresia diabetickej nefropatie u pacientov s diabetom 1. J Intern Med. 2010;267:278–286.

9. Rosenberger J, Kollerits B, Ritchie J, et al. Asociácia relatívnej dĺžky telomér s progresiou chronického ochorenia obličiek v dvoch kohortách: modifikácia účinku fajčením a cukrovkou. Sci Rep. 2015;5:11887.