Glomerulonefritída spojená s cytoplazmatickými protilátkami proti neutrofilom komplikujúca liečbu hydralazínom

Pre viac informácií:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1 a Glen S. Markowitz

1 Department of Pathology, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA;

2 Division of Nefrology, Department of Medicine, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA

Abstraktné

Hydralazín, široko používaná liečba hypertenzie a srdcového zlyhania, môže vyvolať autoimunitné ochorenie, vrátane glomerulonefritídy spojenej s cytoplazmatickými protilátkami proti neutrofilom (ANCA-GN). Identifikovali sme 80 prípadov ANCA-GN komplikujúcich liečbu hydralazínom, čo predstavuje 4,3 percenta (80/1858 biopsií) ANCA-GN diagnostikovaných v rokoch 2006 až 2019. Viac ako tri štvrtiny pacientov užívali hydralazín najmenej jeden rok, s priemernou dennou dávkou približne 250 mg/deň. Testovanie ANCA odhalilo séropozitivitu p-ANCA/myeloperoxidázy-ANCA v 98 percentách, vrátane 39 percent s duálnou p-ANCA myeloperoxidázou-ANCA a cANCA/antiproteinázou {{21 }} Pozitivita ANCA, často sprevádzaná antinukleárnymi protilátkami (89 percent), anti-histónovými protilátkami (98 percent) a hypokomplementémiou (58 percent). Biopsia obličiek odhalila nekrotizujúcu a polmesiackovú glomerulonefritídu, podobnú primárnej ANCA-GN, ale výrazne menej často pauci-imunitnú (77 vs. 100 percent) a častejšie spojenú s mezangiálnou hypercelularitou (30 vs. 5 percent), elektrón-hustými depozitmi (62 vs. 20 percent) a endoteliálne tubuloretikulárne inklúzie (11 rokov, 0 percent); všetky významné rozdiely. Pri sledovaní dostalo 42 z 51 pacientov indukciu

imunosupresia:19 dosiahlo kombinované koncové bodyobličkyzlyhaniealebo smrť a 32 malo priemerný kreatinín 1,49 mg/dl pri poslednom sledovaní. ANCA-GN spojená s hydralazínom teda často vykazuje prekrývajúce sa klinické a patologické znaky miernej glomerulonefritídy s imunitným komplexom pripomínajúcej lupusovú nefritídu. Po vysadení hydralazínu a imunosupresii sú výsledky podobné ako pri primárnej ANCA-GN.

Cistanch môže zlepšiť funkciu obličiek

Liečba alebo vystavenie určitým liekom môže vyvolať tvorbu autoprotilátok a klinické autoimunitné ochorenia, ktoré ovplyvňujúobličkyvrátane imunokomplexom sprostredkovanej alebo autoimunitnej glomerulonefritídy (GN) a membranóznej glomerulopatie.1 Klinické povedomie o autoimunitnom ochorení vyvolanom liekmi je dôležité vzhľadom na to, že pri liečbe týchto stavov je potrebné prestať užívať pôvodcu. Lieky spojené s vaskulitídou (AAV) spojenou s anti-neutrofilnými cytoplazmatickými protilátkami (ANCA) zahŕňajú propyltiouracil, kokaín falšovaný levamizolom, inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora-x a hydralazín.

Hydralazín, arteriálny vazodilatátor, je široko používaný ako antihypertenzívum a pri liečbe srdcového zlyhania. Liekmi vyvolaná autoimunita, vrátane liekmi indukovaného AAV a liekmi indukovaného lupusu, je dlho uznávanou potenciálnou komplikáciou užívania hydralazínu. Lupus vyvolaný liekmi sa vyskytuje u 59 percent až 10 percent pacientov užívajúcich hydralazín a je charakterizovaný vývojom anti-nukleárnych autoprotilátok (ANA) a anti-histónových protilátok a symptómov, ktoré zahŕňajú myalgie, horúčku a serozitídu. Postihnutie obličiek je zriedkavé. AAV sa javí ako zriedkavá komplikácia s<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

V klinickom priebehu AAV spojeného s hydralazínom dominuje rýchlo progresívna GN. Extrarenálne ochorenie, vrátane postihnutia pľúc, je zriedkavé. Okrem MPO-ANCA s vysokým titrom sérologické vyšetrenie zvyčajne odhalí pozitívne ANA a antihistónové autoprotilátky a hypokomplementémiu.“ Popisy biopsiou overenej ANCA-GN súvisiacej s hydralazínom sú zväčša obmedzené na kazuistiky a malé série prípadov, väčšina ktoré odhaľujú pauci-imunitnú nekrotizujúcu a polmesiackovú GN. Chýbajú však systematické a podrobné opisy histologických, imunofluorescenčných (IF) a ultraštrukturálnych nálezov, ako aj porovnania s primárnym ANCA-GN a správy o dlhodobom sledovaní. V tomto dokumente uvádzame 80 pacientov s diagnózou ANCA-GN počas užívania hydralazínu, najväčšiehoobličkyséria biopsií k dnešnému dňu, poskytujúca podrobné opisy klinicko-patologických nálezov a dlhodobé sledovanie. Porovnávame tiež kľúčové klinické a patologické znaky s kontrolnou skupinou primárnej ANCA-GN.

METÓDY

Všetky domáceobličkybiopsie s diagnózou GN asociovanej s ANCA, ktoré boli zaradené do laboratória renálnej patológie Columbia University v rokoch 2006 až 2019, boli preskúmané z hľadiska histórie liečby hydralazínom pred renálnou biopsiou. Kritériá zaradenia zahŕňali: (i) prevládajúce svetelné mikroskopické nálezy nekrotizujúceho a crescentického GN; (ii) séropozitivita ANCA; a (i) anamnéza liečby hydralazínom. Kritériá vylúčenia zahŕňali známu anamnézu AAV, systémového lupus erythematosus alebo iného autoimunitného ochorenia/ochorenia spojivového tkaniva pred liečbou hydralazínom, začatie liečby hydralazínom len v čase počiatočného prejavu akútnejobličkyzraneniea známa expozícia iným liekom spojeným s AAV (vrátane liečby propyltiouracilom, kokaínom alebo protinádorovým nekrotizujúcim faktorom-2). Sedemdesiatpäť po sebe idúcich biopsií z roku 2016 preukazujúcich primárnu ANCA-GN, pri absencii zdokumentovanej

Cistanche dokáže liečiťobličkychoroba

anamnéza liečby hydralazínom bola použitá ako porovnávacia skupina vybraných počiatočných klinických a demografických znakov, ako aj patologických nálezov. Biopsie od pacientov s dokumentovanou expozíciou hydralazínu, propyltiouracilu, kokaínu alebo protinádorovému nekrotickému faktoru-2. terapia bola vylúčená z porovnávacej skupiny, ako aj biopsia s prekrývajúcimi sa sérologickými alebo IF dôkazmi antiglomerulárnej nefritídy bazálnej membrány.

Všetkyobličkybiopsie boli spracované podľa štandardných techník pre svetelnú mikroskopiu, IF a elektrónovú mikroskopiu a boli interpretované 1 zo 6 obličkových patológov. Pre IF, 3- μm zmrazené rezy boli zafarbené s fluoresceín izotiokyanátom konjugovaným králičím anti-ľudským IgG, IgM, IgA, C3, Clq a K a ľahkým reťazcom 入 (Dako).

Predkladajúci nefrológovia poskytli nasledujúce informácie: demografiu pacienta, anamnézu, systémové nálezy extrarenálneho AAV, trvanie užívania hydralazínu, dennú dávku hydralazínu v časeobličky biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 buniek/vysokovýkonné pole), anti-nukleárna protilátka, anti-histónové protilátky, dvojvláknové DNA protilátky, sérové ​​komplementy, anti-neutrofilné cytoplazmatické protilátky, lupus antikoagulant a anti-kardiolipínové protilátky. Okrem toho sa získali ďalšie informácie týkajúce sa opakovaného sérologického testovania sérového kreatinínu a typu liečby.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 percent ),3);(vii)stupeň vaskulárnej sklerózy(stupnica,0-3);(vi)prítomnosť koexistujúceho chorobného procesu;(ix) intenzita zafarbenia IF(škála,{{ 3}} plus );(x)prítomnosť a umiestnenie elektrón-hustých usadenín; a (xi) prítomnosť alebo neprítomnosť endotelových tubuloretikulárnych inklúzií. Histopatologické klasifikácie boli priradené podľa schémy opísanej v Berden et al. Pauci-imunitné bolo definované ako zafarbenie s intenzitou menšou alebo rovnou 1 plus pre všetky imunitné reaktanty na stupnici intenzity odstupňovanej od 0 do 3 plus.

Základné charakteristiky pre pacientov boli prezentované deskriptívne, s priemerom ± SD pre kontinuálne premenné a percentom pre kategorické premenné. Porovnali sme počiatočné klinické a bioptické parametre medzi pacientmi s ANCA GN spojenou s hydralazínom a porovnávacou skupinou s primárnou ANCA spojenou s GN pomocou 2-vzorkového Wilcoxonovho rank-sum (Mann-Whitney) testu pre spojité premenné a Fisherovým exaktným test na kategorické premenné. Analýzy sa uskutočnili pomocou STATA verzie 12.1 (StataCorp).

Túto štúdiu schválila Inštitucionálna revízna rada Columbia University Irving Medical Center.

VÝSLEDKY

Identifikovali sme 80 pacientov, u ktorých sa vyvinul ANCA-GN overený biopsiou obličiek, z ktorých všetci pred prezentáciou užívali hydralazín, čo predstavuje 4,3 percenta (80/1858 biopsií) všetkých ANCA-GN diagnostikovaných v rokoch 2006 až 2019 v našej praxi. Klinické údaje v čase biopsie sú uvedené v tabuľke 1. Priemerný vek bol 69 rokov a 61 percent pacientov boli ženy. Kohorta sa identifikovala ako 69 percent belochov, 16 percent černochov a 6 percent Latinoameričanov. Trvanie užívania hydralazínu predobličkybiopsia bola dostupná pre 47 pacientov (59 percent), u ktorých bola dĺžka času<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 mesiacov za 7 (15 percent). Denné dávky hydralazínu v časeobličkybiopsia bola dostupná od 30 pacientov, s priemerom 254 ± 88 mg/d.

Priemerný sérový kreatinín v čase biopsie bol 4,3 mg/dl. Trinásť pacientov (16 percent o) bolo pri prezentácii závislých na dialýze. Priemerná proteinúria bola 2,6 g/d alebo g/g pri 24-hodinovom odbere alebo pri pomere bielkovín a kreatinínu v moči. Protilátky ANA a dvojvláknovej DNA boli zistené u 89 percent (66 zo 74) a 45 percent (22 zo 49) testovaných pacientov. Antihistónová protilátka bola detegovaná takmer u všetkých testovaných pacientov (45 zo 46 [98 percent]). Hypokomplementémia bola prítomná u 58 percent (38 zo 66) pacientov, vrátane 28 s depresiou C3 a C4,8 len s depresiou C3 a 2 iba s depresiou C4. Lupusové antikoagulačné a antikardiolipínové protilátky boli zistené u 5 z 10 (50 percent) a 1 l zo 16 (69 percent o) pacientov. Všetci pacienti boli ANCA pozitívni. Konkrétne 47 pacientov (59 percent) bolo pozitívnych len na p-ANCA a/alebo MPO protilátky, 31 (39 percent 6) bolo duálnych ANCA pozitívnych a 2 (2,5 percenta) boli pozitívni na c-ANCA a/alebo proteinázu 3( PR3) len protilátka. Všetci pacienti mali negatívny test na protilátky proti glomerulárnej bazálnej membráne. V čase biopsie obličky malo 14 pacientov (18 percent) zdokumentovaný klinický a/alebo rádiologický dôkaz pľúcneho postihnutia (vrátane 5 s hemoptýzou),3 (3,8 percenta) malo purpurovú kožnú vyrážku a 2 (2,5 percenta) mali klinické dôkaz postihnutia horných dýchacích ciest vaskulitídou.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>50 percent ) v 11 biopsiách (14 percent ). Celkový priemerný stupeň intersticiálnej fibrózy a tubulárnej atrofie bol 32 percent, priemerný intersticiálny zápal bol 1,6 (stupeň 0–3) a priemerná artérioskleróza bola 1,9 (stupeň 0–3). Nekrotizujúca arteritída bola pozorovaná len v 3 biopsiách (3,8 percenta). Nálezy nekrotizujúceho a crescentického GN boli superponované na zmeny pozadia diabetickej glomerulosklerózy v 15 biopsiách (19 percent).

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >1 farbenie intenzity (škála, 0 – 3þ) pre aspoň jeden imunitný reaktant, vrátane IgG (16 z 18 [89 percent]; priemerná intenzita, 1,9 0,9), IgM (16 z 18 [89 percent ]; priemerná intenzita, 1,6 ± 0,7), IgA (4 z 18 [22 percent ]; priemerná intenzita, 1,8 ± 1,1), C3 (18 z 18 [1{{3{{38 }}}} 0 percent], priemerná intenzita 1,7 0,7 alebo C1 (5 z 18 [28 percent]; priemerná intenzita 1,4 ± 0,6) (obrázok 1c). Väčšina bola IgG dominantná alebo kodominantná. Žiadna z 80 biopsií nepreukázala úplné farbenie alebo farbenie lineárnej glomerulárnej bazálnej membrány na IgG typické pre nefritídu bazálnej membrány glomerulov. Päť biopsií (6,3 percenta) ukázalo farbenie granulárneho imunitného typu na IgG a komplement zahŕňajúce tubulointersticiálne a/alebo vaskulárne kompartmenty, z ktorých žiadna nebola klasifikovaná ako pauci-imunitná.

Elektrónová mikroskopia bola vykonaná v 74 biopsiách, z ktorých 46 (62 percent) malo detegovateľné depozity s hustotou elektrónov. Mesangiálne ložiská boli najčastejšie (61 percent [45 zo 74]) a pohybovali sa od segmentových po globálne (obrázok 1d). Subendoteliálne (28 percent [21 zo 74]) a subepiteliálne (18 percent [13 zo 74]) ložiská boli menej časté a boli vždy segmentové. Spomedzi 62 ​​pauci-imunitných biopsií bola elektrónová mikroskopia vykonaná v 55 a ukázala detegovateľné imunitné depozity v 23 (42 percent). Endoteliálne tubuloretikulárne inklúzie.

Porovnali sme klinické a patologické znaky ANCA-GN spojeného s hydralazínom so 75 po sebe nasledujúcimi biopsiami z jedného roka diagnostikovaných ako primárna ANCA-GN. Nezistili sa žiadne významné rozdiely v distribúcii veku a pohlavia (tabuľka 3). V porovnaní s primárnou ANCA-GN mali pacienti s ANCA-GN spojenou s hydralazínom výrazne vyššiu mieru pozitivity ANA (89 percent oproti 19 percentám; P < {{10}}.0{="" {26}}1)="" a="" hypokomplementémia="" (58="" percent="" vs.="" 9,3="" percenta;="" p="">< 0.001),="" boli="" s="" väčšou="" pravdepodobnosťou="" duálne="" pozitívne="" na="" anca="" (39="" percent="" oproti="" 3="" percentám;="" p="">< 0,001)="" a="" bolo="" menej="" pravdepodobné,="" že="" budú="" pozitívne="" len="" pre="" protilátku="" c-anca/pr3="" (2,5="" percenta="" vs.="" 29="" percent;="" p="">< 0,001).="" v="" porovnaní="" s="" primárnou="" anca-gn="" bola="" anca-gn="" spojená="" s="" hydralazínom="" častejšie="" fokálna="" trieda="" a="" menej="" často="" sklerotická="" trieda,="" podľa="" berden="" et="" al.="" klasifikačný="" systém.8="" mesangiálna="" hypercelularita="" bola="" častejšia="" u="" pacientov="" liečených="" hydralazínom="" (30="" percent="" vs.="" 5,3="" percenta;="" p="">< 0,001).="" endokapilárna="" proliferácia="" a="" membranózne="" znaky="" boli="" zriedkavé,="" ale="" aj="" bežnejšie;="" to="" však="" nedosiahlo="" štatistickú="" významnosť="" (7,5="" percenta="" oproti="" 1,3="" percenta="" [p="0.06]" a="" 2,5="" percenta="" oproti="" 0="" percentám="" [p="0,2])." biopsie="" od="" pacientov="" liečených="" hydralazínom="" boli="" menej="" často="" pauci-imunitné="" podľa="" if="" (78="" percent="" vs.="" 100="" percent=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Údaje o sledovaní (tabuľka 4) boli dostupné od 51 pacientov (64 percent) s mediánom trvania 15,2 mesiaca. Hydralazín bol prerušený u všetkých pacientov. 42 dostalo indukčnú imunosupresívnu liečbu, vrátane kortikosteroidov u 41 (80 percent), cyklofosfamidu u 13 (26 percent), rituximabu u 29 (57 percent), plazmaferézy u 9 (18 percent) a mykofenolátmofetilu u 2 (3,9 percenta). Konkrétne medzi 42 pacientmi, ktorí dostávali imunosupresiu, 27 dostávalo rituximab, 11 dostávalo cyklofosfamid, 2 dostávali obe látky a 2 nedostali ani jednu z 2 látok. Osem pacientov (16 percent) dostalo udržiavaciu liečbu vrátane azatioprínu u 6 (12 percent) a mykofenolátmofetilu u 2 (3,9 percenta). Počas obdobia sledovania. 14 pacientov (27 percent) postúpilo do konečného štádiaobličkychoroba(ESKD) a 11 (21 percent) vypršalo, vrátane 6, ktorí dosiahli ESKD pred smrťou. Teda 19 z 51 pacientov (37 percent) dosiahlo kombinovaný koncový bod úmrtia alebo ESKD. U zostávajúcich 32 pacientov bol priemerný sérový kreatinín na konci sledovania 1,49 (rozsah, 1.18-1 0,97) mg/dl. Pri opakovanom testovaní, ktoré nasledovalo po prerušení liečby hydralazínom, malo 11 zo 16 pacientov (69 percent) s dostupnými údajmi pozitívnu ANA a 2 z 9 pacientov (22 percent) mali hypokomplementémiu. Šestnásť z 30 pacientov (53 percent) zostalo ANCA pozitívnych v čase posledného sledovania, s mediánom (rozsahom) sledovania 237 (25-1144) dní, vrátane 14 s pozitivita p-ANCA a/alebo MPO protilátok a 2 s duálnou pozitivitou ANCA. Spomedzi 9 pacientov, ktorí nedostávali indukčnú imunosupresiu, 3 (33 percent) dosiahlo kombinovaný koncový bod úmrtia alebo ESKD. Zvyšní pacienti mali medián kreatinínu 1,5 mg/dl (rozsah, 1.3-5,0 mg/d), pričom všetci mali biopsie klasifikované ako Berdenova trieda 2 (tj fokálne ochorenie).

DISKUSIA

Uvádzame najväčšiu sériu ANCA GN spojených s hydralazínom, vrátane klinického obrazu, nálezov biopsie obličiek a klinického sledovania. Tieto prípady predstavovali 4,3 percenta všetkých ANCA-GN diagnostikovaných v našej praxi počas sledovaného obdobia. Pacienti s ANCA-GN spojenou s hydralazínom mali priemerný vek 69 rokov, miernu prevahu žien (61 percent), boli najčastejšie bieli (68 percent) a mali rýchlo progresívnu GN. Extrarenálne postihnutie bolo výnimočné, s dôkazom pľúcneho postihnutia zaznamenaným u 18 percent pacientov. Na rozdiel od obvyklej formy ANCA-GN boli pacienti s ANCA-GN spojenou s hydralazínom často ANA pozitívni a mali hypokomplementémiu. Testovanie ANCA odhalilo séropozitivitu p-ANCA/MPO-ANCA v 98 percentách vrátane 39 percent s duálnou pozitivitou p-ANCA/MPO-ANCA a c-ANCA/PR3-ANCA; izolovaná c-ANCA/PR3-pozitivita ANCA bola zriedkavá (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

Takmer univerzálna detekcia anti-histónových protilátok v ANCA-GN spojenom s hydralazínom naznačuje prekrývanie s lupusom vyvolaným hydralazínom. Vo všetkých prípadoch boli dominantnými nálezmi svetelného mikroskopu nekrotizujúce a polmesiacovité GN. V porovnaní s bežnou formou ANCA-GN však boli tieto biopsie menej často pauci-imunitné (78 percent oproti 100 percentám; P < 0.{{2{="" {21}}}}01)="" a="" mali="" častejšiu="" mezangiálnu="" hypercelularitu="" (30="" percent="" oproti="" 5="" percentám;="" p="">< 0,001),="" detegovateľné="" elektrón-husté="" depozity="" (62="" percent="" oproti="" 20="" percentám;="" p="">< 0,001)="" a="" endoteliálne="" tubuloretikulárne="" inklúzie="" (11="" percent="" vs.="" 0="" percent;="" p="0,005)." v="" kontexte="" iných="" pozitívnych="" autoimunitných="" sérológií="" tieto="" zistenia="" naznačujú="" anca-gn="" so="" súbežnými="" znakmi="" lupusovej="" nefritídy="" triedy="" i/ii="" medzinárodnej="" spoločnosti="" pre="" nefrológiu/spoločnosť="" pre="" renálnu="" patológiu.="" výnimočné="" prípady="" tiež="" vykazovali="" mierne="" segmentálne="" endokapilárne="" proliferatívne="" (7="" percent,="" podobné="" lupusovej="" nefritíde="" triedy="" iii)="" alebo="" membránové="" (3="" percentá,="" podobné="" lupusovej="" nefritíde="" triedy="" v)="" vlastnosti.="" vo="" všetkých="" prípadoch="" bol="" však="" stupeň="" nekrózy="" a="" tvorby="" polmesiaca="" neúmerný="" (i)="" stupňu="" endokapilárnej="" proliferácie="" a="" (ii)="" záťaži="" subendoteliálnymi="" imunitnými="" depozitmi,="" čo="" vo="" všetkých="" prípadoch="" argumentuje="" v="" prospech="" patogénnej="" úlohy="" anca.="" v="" minulosti="" sme="" pozorovali="" podobné="" nálezy="" u="" zriedkavých="" pacientov,="" ktorí="" nedostávali="" hydralazín,="" ale="" s="" lupusovou="" nefritídou="" a="" bioptickými="" nálezmi="" výraznej="" nekrózy="" a="" tvorby="">

Okrem prerušenia liečby hydralazínom dostalo 42 z 51 pacientov (82 percent) indukčnú imunosupresiu vrátane kortikosteroidov (80 percent), cyklofosfamidu (26 percent), rituximabu (57 percent), plazmaferézy (18 percent) a mykofenolátmofetilu (3,9 percenta). . Výsledky boli podobné ako pri primárnej ANCA-GN, pričom 37 percent pacientov dosiahlo kombinovaný koncový bod ESKD alebo smrť. Napríklad v nedávno dokončenej štúdii PEXIVAS sa smrť z akejkoľvek príčiny alebo ESKD vyskytla u približne 30 percent jedincov10 a v štúdii RITUXIVAS, do ktorej boli zaradení pacienti s ANCA-GN s podobne závažnými prejavmi ako prípady v našej kohorte, mortalita po 1 roku sa blížili k 20 percentám.11 U zostávajúcich 63 percent (32 z 51) pacientov boli výsledky priaznivé, s priemerným sérovým kreatinínom na konci sledovania 1,49 mg/dl. Priaznivý výsledok u väčšiny pacientov možno čiastočne vysvetliť prevahou biopsií klasifikovaných ako „fokálne“ podľa Berdenovej klasifikácie.8 Podobné výsledky boli predtým hlásené v menších sériách hydralazínom indukovaných GN.6,12 Tieto priaznivé výsledky spolu s relatívne vysoká miera (53 percent [16/30]) pretrvávajúcej pozitivity ANCA napriek prerušeniu liečby hydralazínom v našej sérii ilustruje význam imunosupresie pri liečbe ANCA-GN spojenej s hydralazínom.

Cistancheje dobré preobličkyfunkciu

Viac ako tri štvrtiny pacientov v našej sérii užívali hydralazín najmenej 1 rok, s priemernou dennou dávkou približne 250 mg/d v čase biopsie. Prehľad literatúry z roku 2009 identifikoval 68 hlásení o hydralazíne AAV, s dávkou hydralazínu v rozmedzí od 50 do 200 mg/deň a trvaním liečby od 1 do 14 rokov.13 V ďalšej sérii 12 pacientov sa liečba pohybovala od 12 do 48 mesiacov s kumulatívnou dávkach 36 až 324 g v čase diagnózy.

Existuje viacero hypotéz o mechanizme hydralazínom indukovanej autoimunity. Expresia antigénov MPO a PR3 sa môže zvýšiť ako dôsledok hydralazínom vyvolaného zvrátenia epigenetického umlčania. U pacientov s vaskulitídou ANCA sú gény MPO a PRTN3 (kódujúce MPO a PR3, v tomto poradí) nadmerne exprimované v dôsledku epigenetickej dysregulácie v periférnych neutrofiloch v porovnaní s pacientmi v remisii a zdravými kontrolami.14 Histón H3K27me3 je vyčerpaný v genetických lokusoch kódujúcich PR3 a MPO v neutrofiloch pacientov s vaskulitídou ANCA v dôsledku zvýšených hladín demetylázy JMJD3 a zlyhania RUNX3 získať EZH2, ktorý je zodpovedný za metyláciu H3K27me3.15 Hydralazín má druhý mechanizmus účinku ako syntetický nenukleozidový inhibítor metylácie DNA, ktorý potláča DNA metyltransferáza.16 Táto vlastnosť by mohla podporovať AAV zvrátením epigenetického umlčania PR3 a MPO. Variabilné rýchlosti metabolizmu liečiv by tiež mohli podporiť náchylnosť pomalých acetylátorov hydralazínu k chorobám.3 Hydralazín je metabolizovaný enzýmom N-acetyltransferáza 2, ktorý je vysoko polymorfný, pričom približne 50 percent bežnej populácie sú pomalé acetylátory. Stav pomalého acetylátora N-acetyltransferázy 2 predpovedá zvýšené hladiny hydralazínu, čo môže viesť k zvýšeniu účinnosti a potenciálne nepriaznivým účinkom, ako je AAV.17 Hoci sa naša práca nezaoberá základným mechanizmom ochorenia, je pozoruhodné, že séropozitivita ANCA pretrvávala po vysadení lieku u významného percenta našich pacientov a že podobne ako pri primárnej ANCA-GN sa zdá, že pacienti s ANCA-GN spojenou s hydralazínom profitujú z imunosupresívnej liečby. Je potrebný ďalší výskum na určenie rizikových faktorov pre ANCA-GN spojenú s hydralazínom.

Táto štúdia má niekoľko obmedzení. Údaje o expozícii hydralazínu boli dostupné len od podskupiny pacientov a boli založené na tom, že si pacient spomenul na prehľad lekárskych tabuliek, ale nie na záznamoch v lekárni. V dôsledku nerovnomernosti hlásení sme nemohli jednotne hlásiť alebo hodnotiť titre protilátok MPO a PR3. Nemôžeme si byť istí, že ďalšie prípady ANCA-GN v našich súboroch neboli spojené s expozíciou hydralazínu, ale že nám tieto informácie neboli poskytnuté. Vzhľadom na retrospektívnu povahu návrhu štúdie nebolo možné posúdiť relatívnu účinnosť rôznych imunosupresívnych terapií. Nakoniec, pretože iba 8 z 51 subjektov dostalo udržiavaciu liečbu, nebolo možné vyhodnotiť úlohu udržiavacej terapie. Zriedkavé používanie udržiavacej liečby a celkové výsledky v tejto kohorte naznačujú, že u niektorých pacientov môže stačiť vysadenie hydralazínu a obmedzený indukčný priebeh imunosupresie.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/d.

LITERATÚRA

1 Hogan JJ, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Liekmi vyvolané glomerulárne ochorenie: imunitne sprostredkované poškodenie. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:1300–1310.

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS, a kol. Vývoj glomerulonefritídy počas anti-TNF-alfa liečby reumatoidnej artritídy. Transplantácia nefrolového číselníka. 2005;20:1400–1406.

3. Pendergraft WF, Niles JL. Trójske kone: drogoví vinníci spojení s vaskulitídou antineutrofilných cytoplazmatických autoprotilátok (ANCA). Curr Opin Rheumatol. 2014;26:42–49.

4. Hess E. Lupus súvisiaci s drogami. N Engl J Med. 1988;318:1460–1462.

5. Yokogawa N, Vivino FB. Autoimunitné ochorenie vyvolané hydralazínom: porovnanie s idiopatickým lupusom a ANCA-pozitívnou vaskulitídou. Mod Rheumatol. 2009;19:338–347.

6. Kumar B, Strouse J, Swee M, a kol. Vaskulitída spojená s hydralazínom: prekrývajúce sa znaky lupusu a vaskulitídy vyvolanej liekmi. Seminárska artritída Rheum. 2018;48:283–287.

7. Choi HK, Merkelová PA, Walker AM, Niles JL. Pozitívna vaskulitída antineutrofilných cytoplazmatických protilátok spojená s liekom: prevalencia medzi pacientmi s vysokými titrami protilátok proti myeloperoxidáze. Arthritis Rheum. 2000;43:405–413.

8. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, a kol. Histopatologická klasifikácia glomerulonefritídy spojenej s ANCA. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1628–1636.

9. Nasr SH, D'Agati VD, Park H a kol. Nekrotizujúca a polmesiaca lupusová nefritída so séropozitivitou antineutrofilných cytoplazmatických protilátok. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:682–690.

10. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, a kol. Výmena plazmy a glukokortikoidy pri ťažkej vaskulitíde spojenej s ANCA. N Engl J Med. 2020;382:622–631.

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, a kol. European Vasculitis Study Group. Rituximab verzus cyklofosfamid pri renálnej vaskulitíde spojenej s ANCA. N Engl J Med. 2010;363:211–220.

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O, a kol. Hydralazínom indukovaná vaskulitída spojená s ANCA (AAV) prejavujúca sa pľúcno-renálnym syndrómom (PRS): kazuistika s prehľadom literatúry. Curr Cardiol Rev. 2021;17: 173–178.

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. Hydralazínom indukovaná ANCA-pozitívna pauci imunitná glomerulonefritída: kazuistika a prehľad literatúry. Ren Fail. 2009;31:745–748.

14. Jennette JC, Nachman PH. ANCA glomerulonefritída a vaskulitída. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1680–1691.

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA a kol. Epigenetický základ pre aberantnú upreguláciu autoantigénnych génov u ľudí s vaskulitídou ANCA. J Clin Invest. 2010;120:3209–3219.

16. Singh V, Sharma P, Capalash N. Inhibítory DNA metyltransferázy-1 ako epigenetická terapia rakoviny. Curr Cancer Drug Targets. 2013;13:379–399.

17. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL, et al. Genotypovo riadená hydralazínová terapia. Am J Nephrol. 2020;51:764–776.