Viacstavový model progresie ochorenia obličiek

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

MK Lintu^a, KM Shreyas^b, Asha Kamath^a,* a kol

Abstraktné

Pozadie:Pochopenie progresie ochorenia obličiek je medzi klinickými lekármi veľmi zaujímavé. Viacstavový model je adekvátnym nástrojom na modelovanie účinkov kovariátov, ktoré ovplyvňujú nástup, progresiu a regresiu funkcie obličiek.

Cieľ:Cieľom tejto štúdie je navrhnúť stochastický model preobličkychorobapokrok a demonštrovať jeho uplatňovanie.

Metodológia:Navrhli sme semiparametrický kontinuálny homogénny viacštátny Markovov model pre údaje o progresii ochorenia obličiek získané z retrospektívnej štúdie 225 pacientov, ktorým bol predpísaný kolistín (obnovené antibiotikum) v nemocnici terciárnej starostlivosti v pobrežnej Karnatake. Rôzne štádiá ochorenia obličiek boli definované na základe skóre globálneho výsledku zlepšujúceho ochorenie obličiek (KDIGO). Model pozostáva z troch prechodných stavov a absorbujúceho stavu smrti. Kovariátne účinky na rýchlosti obojsmerného prechodu sa odhadli pomocou viacstavového modelu.

Výsledky:Použili sme údaje 225 pacientov, aby sme videli progresiu ochorenia obličiek. Všetci pacienti boli liečení kolistínom. Medián dĺžky hospitalizácie bol 21 dní. V nemocnici zomrelo celkovo 83 (36,89 percenta) pacientov. Prognostické faktory, ako je pohlavie, hypertenzia, sepsa a chirurgický zákrok, sú významnými faktormi ovplyvňujúcimi ochorenie obličiek v rôznych štádiách.

Záver:Zistenia štúdie budú užitočné pre tvorcov politík v oblasti verejného zdravia pri implementácii politík a plánov liečby na zlepšenie prežitia pacientov. Okrem toho modelovanie progresie ochorenia pomáha pochopiť očakávanú záťaž ochorenia.

Kľúčové slová:Viacstavový model,Obličky choroba, Intenzita prechodu, Stredné udalosti, Progresia ochorenia

výhody cistanche deserticola: liečba ochorenia obličiek

1. Úvod

Obličky chorobaje závažným problémom verejného zdravia. Včasným zásahom sa však dá vyhnúťobličkyproblémytrvalo. Nepriaznivé výsledky a progresiachronickýchorobyako naprobličkychorobamožno kontrolovať adekvátnymi liekmi a zmenami životného štýlu. Keďže ochorenia obličiek často končia hospitalizáciou, modelovanie dĺžky pobytu, prežívania a progresie ochorenia obličiek je medzi klinickými pracovníkmi veľmi zaujímavé.

Štandardné prístupy prežitia, ako je Kaplan-Meierova metóda alebo Coxov model proporcionálnych rizík, postačujú na zvládnutie jednoduchých nastavení prežitia bez prechodných udalostí. Progresia ochorenia obličiek je však príkladom zložitého procesu s rôznymi prechodnými udalosťami. Viacstavový model je efektívny spôsob, ako zvládnuť zložité procesy, ako je tento. Predmety môžu byť na začiatku štúdia v jednom stave, ďalej prechádzať rôznymi stavmi a prípadne skončiť v konečnom stave. Tieto prechody subjektu možno modelovať a rizikové faktory spojené s dobou prežitia rôznych prechodov možno identifikovať pomocou viacstavového modelu. Model odhaduje vplyv rôznych klinických a demografických faktorov na komplexné chorobné procesy.1–3

Viacstavový model sa bežne používa v štúdiách rakoviny, pretože existujú rôzne štádiá rakoviny indikujúce progresiu ochorenia.4,5 Podobne existujú štúdie, ktoré sa vykonávajú na identifikáciu rizikových faktorov ovplyvňujúcich progresiu AIDS u pacientov s HIV.6–8 Choroby, ako je diabetes , chronické ochorenie obličiek atď. možno tiež efektívne zvládnuť pomocou viacstavového modelu namiesto jednoduchého modelu prežitia.9,10

V tomto článku sme navrhli viacstavový model progresie ochorenia obličiek u pacientov užívajúcich kolistín počas pobytu v nemocnici. Boli získané záznamy o 225 pacientoch a ich skóre KDIGO v rôznych časových bodoch bolo sprístupnené pre klinický sprievodný dokument. Dĺžka hospitalizácie je počet dní od prijatia do ich smrti/prepustenia. Počas pobytu v nemocnici pacienti prechádzali rôznymi štádiami závažnosti ochorenia. Definovali sme proces so štyrmi stavmi. Tri prechodné stavy odvodené zo skóre KDIGO sú uvedené v tabuľke 1.

Z rôznych epidemiologických štúdií je zrejmé, že rôzne biomarkery a komorbidity hrajú dôležitú úlohu v progresii ochorenia obličiek. Odhadli sme účinky kovariát, ktoré ovplyvňujú nástup, progresiu a regresiu funkcie obličiek pomocou viacstavového modelu. Poskytujeme tiež ukážku dokumentácie, analýzy a interpretácie údajov, aby čitatelia mohli jednoducho implementovať viacstavový model. Podľa našich najlepších vedomostí sa viacštátny Markovov model nepoužil na modelovanie progresie ochorenia obličiek vyvolaného kolistínom.

Vo zvyšku príspevku uvádzame údaje, vysvetľujeme metodológiu a diskutujeme o výsledkoch.

cistanche deserticola

2. Materiály a metódy

2.1. Popis údajov

Retrospektívna štúdia bola pôvodne vykonaná s cieľom pochopiť rizikové faktory spojené s nefrotoxicitou vyvolanou kolistínom u pacientov liečených na oddelení medicíny v nemocnici Kasturba, Manipal, od januára 2016 do decembra 2017. Ďalej skúmame úmrtnosť v nemocnici, dĺžku hospitalizácie pobyt a progresiu ochorenia obličiek. Z celkového počtu 600 skrínovaných prípadových záznamov bolo 225 pacientov vhodných pre túto štúdiu. Záznamy nemocničných prípadov týchto 225 pacientov tvoria základ tejto štúdie.

Skóre KDIGO bolo prístupné v rôznych časových bodoch na monitorovanieobličkyfunkciuzlepšenie a pokles. U každého pacienta boli zaznamenané prognostické faktory ako vek, pohlavie, diabetes, hypertenzia atď. Podobné štúdie v literatúre pristupovali k problému s logistickou regresiou alebo bežnou analýzou prežitia tým, že sa za koncový bod považoval pokles funkcie obličiek. Tieto metódy zanedbávajú prechody progresie a regresie medzi rôznymi stavmi. Viacstavový model poskytuje hĺbkové pochopenie všeobecnostiobličkové funkciuvzory zlepšenia alebo zhoršenia a výsledky úmrtí z hľadiska pravdepodobnosti prechodu. Prechod je zmena stavu v priebehu štúdie a pravdepodobnosť prechodu je pravdepodobnosť prechodu z jedného stavu do druhého. Zdá sa, že väčšina pacientov niekoľkokrát osciluje medzi stavom 1, stavom 2 a stavom 3, čo naznačuje, že tieto stavy sú reverzibilné. Prechod je reverzibilný, keď sa subjekt pohybuje tam a späť medzi dvoma stavmi.

Usporiadanie údajov je dôležitým krokom pri zostavovaní viacstavového modelu. Jedinečné ID pridelené každému pacientovi sa stará o zoskupenie jedného subjektu. Preto je potrebné venovať pozornosť dokumentovaniu údajov, aby sa zabezpečilo, že všetky informácie od jedného pacienta sú zahrnuté pod rovnakým jedinečným ID. Vzorové rozloženie údajov je uvedené v tabuľke 2.

2.2. Viacstavový model

Progresiu ochorenia obličiek možno vizualizovať ako stochastický proces s konečným stavovým priestorom v nepretržitom čase. Rôzne stavy odrážajú závažnosť ochorenia. Stavy sú dvoch typov: prechodné a absorbujúce. Absorpčný stav je stav, do ktorého po vstupe už nie je možné odísť. Zatiaľ čo prechodné stavy sú tie s ďalšími prechodmi. Viacstavový model je užitočným nástrojom na opis pohybov subjektu medzi rôznymi stavmi v nepretržitom čase. Model počíta pravdepodobnosti prechodov pre všetky možné prechody.11,12

Pre údaje o progresii ochorenia obličiek sme navrhli štvorstavový kontinuálny homogénny viacstavový Markovov model. Proces je markovský, ak budúcnosť závisí len od prítomnosti. Model je znázornený na obr.

Šípky označujú možné prechody. Obojstranné šípky znamenajú reverzibilné prechody. Prechody sú reverzibilné, ak sa subjekt pohybuje tam a späť medzi dvoma stavmi. Uvažované tri prechodné stavy (stavy so šípkami von) sú: stav 1 (KDIGO > 60), stav 2 (30 < kdigo="">< 60)="" a="" stav="" 3="" (kdigo="">< 30).="" stav="" 4="" (smrť)="" sa="" absorbuje="" (stav="" bez="" šípok="" von).="" proces="" (x(t),="" t="" ∈="" t)="" so="" stavovým="" priestorom="" s="{1," 2,="" 3,="" 4}="" popisuje="" stav="" obsadený="" v="" čase="" t.="" časová="" premenná="" sa="" meria="" v="" dňoch="" od="" prijatia="" do="" nemocnice.="" viacstavový="" model="" charakterizuje="" pravdepodobnosti="" prechodu.="" pravdepodobnosti="" prechodu="" (funkcie="" času)="" sú="" dané:="" boli="" odhadnuté="" kovariátne="" účinky="" (vek,="" pohlavie,="" hypertenzia,="" diabetes,="" atď.)="" na="" rýchlosti="" obojsmerného="" prechodu.="" odhad="" nebezpečenstva="" λij="" je="">

kde λij je okamžité riziko prechodu zo stavu i do stavu j. Matica intenzity prechodu je daná vzťahom:

Spojité premenné sú prezentované ako priemer (SD); kategorické premenné ako frekvencia ( percentá ).

Q je matica intenzity prechodu n × n, kde n je maximálny počet stavov zapojených do procesu. Intenzita prechodu udáva okamžitú rýchlosť prechodu z jedného stavu do druhého. Záznam (i, j) je 0, ak nie je možný prechod z i do j. Diagonálne položky sú: λii(t)=λi.=− ∑i=∕jλij(t) pre všetky I ∈ S. Stav 4 je absorbujúci stav, pravdepodobnosť presunu z tohto stavu je nulová. Súčet prvkov každého riadku prechodovej matice je nula. Prispôsobenie viacstavového modelu je proces hľadania neznámych intenzít prechodu, ktoré maximalizujú pravdepodobnosť.13

Viacstavový model odhaduje priemerný čas pobytu v každom štáte, čo je priemerné obdobie, ktoré pacient strávi v prechodnom stave počas jedného pobytu, kým sa presťahuje do iných štátov. Očakávaný čas pobytu sa vypočíta ako − 1/λjj, kde λjj je j-tá diagonálna položka Q(t).

Prechodové pravdepodobnosti sú vypočítané z prechodových intenzít ako P(t)=exp[Q(t)]. Matica pravdepodobnosti prechodu je daná vzťahom:

Riadkový súčet P sa rovná jednej. Pre absorpčný stav j platí Pjj(s,t) =1.

Pravdepodobnostná funkcia je tvorená pravdepodobnosťou prechodu. Táto pravdepodobnostná funkcia, L(Q) je daná,

Kde prvok Li,j je vstupom riadku s(tij) a stĺpca s(ti,j plus 1) v matici pravdepodobnosti prechodu.

Regresný model proporcionálnych rizík sa použil na začlenenie kovariátnych účinkov na intenzity prechodu. Vzhľadom na kovariátny vektor Z,

ij je vektor regresných koeficientov. Na vykonanie viacstavovej analýzy sme použili balík MSM vo verzii R 4.0.2.14 Výber modelu sa uskutočnil pomocou testu pomeru pravdepodobnosti.

cistanche stonka

3. Výsledky

3.1. Prieskumná analýza údajov

Táto retrospektívna štúdia bola zameraná na modelovanie progresie ochorenia obličiek u pacientov, ktorí dostávali kolistín počas pobytu v nemocnici. Z 225 pacientov 83 (37 percent) pacientov zomrelo v nemocnici a 142 (63 percent) pacientov bolo prepustených živých. Deskriptívne štatistiky možno nájsť v tabuľke 3 a tabuľke 4. Medián (IQR) dĺžky pobytu bol 21 (16) dní. Do nemocnice bolo prijatých 166 pacientov a 59 pacientok. Medián (IQR) veku pacientov bol 57 (26) a priemer (± SD) je 54 (±17). Bolo tam 87 (39 percent) pacientov s hypertenziou, 78 (35 percent) pacientov s cukrovkou, 115 (51 percent) pacientov so sepsou, 30 (13,3 percenta) pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD), 123 (55 percent) pacientov s zápal pľúc a 59 (26 percent) pacientov malo akútne poškodenie obličiek (AKI). Spomedzi hospitalizovaných pacientov bolo 194 (86 percent ) prijatých na JIS a 119 (53 percent) pacientov podstúpilo operáciu.

Spomedzi 225 pacientov 83 (37 percent) pacientov zomrelo v nemocnici a zvyšných 142 (63 percent) pacientov prežilo. Stredná doba prežitia bola 38 dní (tabuľka 5). Obr. 2 predstavuje Kaplan Meierove odhady funkcie prežitia.

3.2. Viacstavová analýza

V čase prijatia bolo 126 pacientov v stave 1, 48 pacientov v stave 2 a 51 pacientov v stave 3. Matica prechodu procesu je uvedená v tabuľke 6. Keďže prechody boli reverzibilné, u toho istého pacienta bol viac ako jeden prechod rovnakého typu.

Došlo k 32 prechodom zo stavu 1 do stavu 4, čo naznačuje, že 32 pacientov, ktorí patrili do stavu 1, zomrelo v nemocnici. Podobne došlo k 27 a 24 úmrtiam v štáte 2 a štáte 3. Diagonálne položky označujú počet prípadov, kedy pacienti zostali v rovnakom stave v nasledujúcich časových bodoch. Odhadovaný priemerný čas pobytu je uvedený v tabuľke 7.

Balík msm sa použil na vykonanie viacstavovej analýzy na získanie účinkov kovariátov na intenzity prechodu. Jednorozmerné viacstavové modely boli zostavené s klinicky významnými kovariátmi. Kovarianty, ktoré vykazovali štatistickú významnosť (p-hodnota<0.05) in="" the="" univariate="" analysis="" were="" considered="" in="" the="" final="" model.="" hazard="" ratios="" (95%="" confidence="" intervals)="" of="" each="" transition="" are="" shown="" in="" table="" 8="" and="" table="">

Muži v stave 1 sú vo vysokom riziku [HR: 2,55; 95 percent CI (1,31–4,92)] progresie ochorenia v porovnaní so ženami. Šanca na regresiu je však väčšia u pacientov mužského pohlavia v stave 2. V porovnaní so ženami v stave 3 majú muži 86 percent menšiu šancu na nepriaznivý výsledok. Prítomnosť cukrovky vykazovala zmiešaný účinok v rôznych prechodoch. Hypertonici v 2. stave sú vystavení väčšiemu riziku progresie ochorenia v porovnaní s ostatnými a ich šanca na regresiu zo stavu 3 je tiež menšia. Sepsa bola rizikovým faktorom a preukázala významný účinok pri prechode zo stavu 1 a stavu 2 do stavu absorbovania. To naznačuje, že pacienti so sepsou majú vysoké riziko úmrtia. Podobne pacienti, ktorí podstúpili operáciu, sú vystavení väčšiemu riziku úmrtia v stave 3. V dôsledku nerovnováhy v niektorých skupinách môžu existovať falošné asociácie, ktoré nenaznačujú klinický význam.

cistanche recenzie: liečiť ochorenie obličiek

4. Diskusia a záver

Ochorenie obličiek je závažným problémom verejného zdravia. Včasným zásahom sa však možno natrvalo vyhnúť problémom s obličkami. Modelovanie progresie choroby pomáha pochopiť očakávanú záťaž choroby, čo môže byť ďalej užitočné pre tvorcov národnej politiky v oblasti verejného zdravia.

Niektoré nefatálne prechodné udalosti poskytujú lepší prehľad o progresii ochorenia. Vo väčšine štúdií sa tieto udalosti často ignorujú. Tieto prechodné udalosti sú však pre lekárov veľmi dôležité na zlepšenie plánov liečby. Viacstavový Markovov model sa použil na pochopenie progresie niekoľkých chronických ochorení zahŕňajúcich prechody cez rôzne stredné stavy, čo naznačuje závažnosť ochorenia v nepretržitom čase. Model poskytuje lepší prehľad o vzore zložitých udalostí, a preto ho možno použiť ako účinný nástroj na štúdium účinnosti liečby. Viacstavový model sa používa v štúdiách rakoviny, pretože existujú rôzne štádiá rakoviny, ktoré predstavujú rôzne prechody.4,5 Podobne existujú štúdie, ktoré sa vykonávajú na identifikáciu rizikových faktorov ovplyvňujúcich progresiu AIDS u pacientov s HIV.6–8 Ochorenia, ako napr. diabetes, chronické ochorenie obličiek atď. možno tiež efektívne zvládnuť pomocou viacstavového modelu, a nie jednoduchého modelu prežitia.9,10 V oblasti progresie chronického ochorenia obličiek sa však nachádza menej aplikácií. Najnovšia štúdia, ktorá použila viacstavový model na pochopenie progresie chronického ochorenia obličiek, bola vykonaná Groverom a kol.10

Navrhli sme 4-stavový viacstavový model progresie ochorenia obličiek u pacientov užívajúcich kolistín. Uskutočnil sa pokus poskytnúť jednoduchú demonštráciu viacštátneho modelu zameraného na zdravotníkov. Vďaka dostupnosti pokročilých softvérových nástrojov je analýza jednoduchá a efektívna. Aj keď sme kládli dôraz na všeobecný Markovov model, existujú rôzne typy viacstavových modelov podľa povahy procesu.1,2,15–18

Na použitie viacstavového modelu sa odporúčajú tieto základné kroky: (i) definujte proces identifikáciou rôznych stavov a možných prechodov, ako je znázornené na Obr. 1 a Tabuľke 2. Udržujte minimálny počet stavov pre bezproblémové fungovanie modelu ( ii) správne zdokumentovať údaje, ako je uvedené v tabuľke 1. (iii) použiť vhodný softvér a balík na prispôsobenie modelu (iv) interpretovať výsledky bez straty výhod viacstavového modelu oproti iným štandardným technikám analýzy prežitia.

Stredná dĺžka pobytu bola 21 dní a stredná doba prežitia 38 dní. Výsledky naznačujú, že pohlavie, diabetes, hypertenzia, sepsa a chirurgický zákrok sú významnými faktormi ovplyvňujúcimi progresiu alebo regresiu ochorenia obličiek. Výsledky získané z tejto štúdie majú obmedzenú silu z dôvodu menšieho počtu subjektov. Preto je potrebné tieto zistenia zovšeobecňovať opatrne. Následne sa zlúčili rôzne štádiá ochorenia obličiek kvôli menšej veľkosti vzorky. To by ovplyvnilo zovšeobecnenie zistení, pretože presný obraz prechodových vzorcov progresie ochorenia obličiek nie je zahrnutý.8

Balík msm vo verzii R 4.0.2 sa použil na prispôsobenie viacstavovému modelu. Keďže obmedzenia uvedené v dokumentácii balíka MSM14, zahrnutie viacerých kovariátov bolo náročné z dôvodu problémov s konvergenciou. Preto pri zložitejších problémoch možno použiť balík kombi.

Zistenia z viacštátneho modelu budú užitočné pre tvorcov politík v oblasti verejného zdravia pri implementácii politík a plánov liečby na zlepšenie prežitia pacientov. Okrem toho modelovanie progresie ochorenia pomáha pochopiť očakávanú záťaž ochorenia.

Prínos extraktu z cistanche: zlepšenie funkcie obličiek

Etický súhlas a súhlas s účasťou

Štúdia predstavuje sekundárnu analýzu. Pre klinický sprievodný dokument sa získalo etické schválenie.

Financovanie

Tento výskum nezískal žiadne finančné prostriedky.

Vyhlásenie konkurenčného záujmu

Autori nemajú žiadne konflikty záujmov, ktoré by mohli zverejniť.

Referencie
1 Andersena PK. Viacstavové modely v analýze prežitia: štúdia nefropatie a mortality pri cukrovke. Stat Med. 1988;7(6):661–670.
2 Andersen PK, Esbjerg S, Sørensen TI. Viacstavové modely pre epizódy krvácania a úmrtnosť pri cirhóze pečene. Stat Med. 2000;19(4):587–599.
3 Amorim LD, Cai J. Modelovanie rekurentných udalostí: návod na analýzu v epidemiológii. Int J Epidemiol. 2015;44(1):324–333.
4 Le-Rademacher JG, Peterson RA, Therneau TM a kol. Aplikácia viacštátnych modelov v klinických štúdiách rakoviny. Clin Trials. 2018;15(5):489–498.
5 Putter H, van der Hage J, de Bock GH, a kol. Odhad a predikcia vo viacštátnom modeli rakoviny prsníka. Biom J. 2006;48(3):366–380.
6 Hamidi O, Tapak L, Poorolajal J, et al. Identifikácia rizikových faktorov progresie k AIDS a úmrtnosti po infekcii HIV pomocou viacstavového modelu choroba-smrť. Clin Epidemiology Glob Health. 2017;5(4):163–168.
7 Tapak L, Kosorok MR, Sadeghifar M, et al. Viacstavové rekurzívne imputované stromy prežitia na analýzu údajov od času do udalosti: aplikácia na údaje o AIDS a úmrtnosti po infekcii HIV. BMC Med Res Methodol. 2018;18(1):1–2.
8 Matsena Zingoni Z, Chirwa TF, Todd J, a kol. Progresia ochorenia HIV u pacientov s antiretrovírusovou terapiou v Zimbabwe: viacštátny Markovov model. Front Public Health. 2019;7:326.
9 Aliyari R, Hajizadeh E, Aminorroaya A, a kol. Viacstavové modely na predpovedanie vývoja neskorých komplikácií diabetu 2. typu v otvorenej kohortovej štúdii. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:1863.
10 Grover G, Sabharwal A, Kumar S, a kol. Viacštátny Markovov model progresie chronického ochorenia obličiek. Turkiye Klinikleri J Biostat. 2019;11(1):1–4.
11 Keiding N, Klein JP, Horowitz MM. Viacstavové modely a predikcia výsledku pri transplantácii kostnej drene. Stat Med. 2001;20(12):1871–1885.
12 Klein JP, Qian C. Modelovanie viacštátneho prežitia ilustrované pri transplantácii kostnej drene. Biometria. 1996:93-102.
13 Manzini G, Ettrich TJ, Kremer M, a kol. Výhody viacstavového prístupu v chirurgickom výskume: ako intermediárne udalosti a profil rizikových faktorov ovplyvňujú prognózu pacienta s lokálne pokročilým karcinómom rekta. BMC Med Res Methodol. 2018;18(1): 1–11.
14 Jackson CH. Viacstavové modely pre údaje panelu: balík MSM pre softvér R. J Stat. 2011;38(8):1–29.
15 Marshall G, Jones RH. Viacstavové modely a diabetická retinopatia. Stat Med. 1995 30. september;14(18):1975–1983.
16 Meira-Machado L, de Una-˜ Alvarez ´J, Cadarso-Suarez ´C, et al. Viacstavové modely na analýzu údajov od času do udalosti. Stat Methods Med Res. 2009;18(2):195–222.
17 Begun A, Icks A, Waldeyer R, et al. Identifikácia viacstavového modelu kontinuálneho nehomogénneho Markovovho reťazca pre pacientov so zníženou funkciou obličiek. Med Decis Making. 2013 február;33(2):298–306.
18 O'Keeffe AG, Su L, Farewell VT. Korelované viacstavové modely pre viaceré procesy: aplikácia na progresiu ochorenia obličiek pri systémovom lupus erythematosus. Kráľovská štatistická spoločnosť. 2018;67(4):841–860.