Prospektívna kohortová štúdia akútneho poškodenia obličiek a následkov, kardiovaskulárnych príhod a smrti

Pre viac informácií: emily.li@wecistanche.com

T. Alp Ikizler, Chirag R. Parikh, Jonathan Himmelfarb, Vernon M. Chinchilli, Kathleen D. Liu, Steven G. Coca, Amit X. Garg, Chi-yuan Hsu, Edward D. Siew, Mark M. Wurfel, Lorraine B Ware, Georgia Brown Faulkner, Thida C. Tan, James S. Kaufman11, Paul L. Kimmel a Alan S. Go; pre výskumníkov štúdie ASSESS-AKI

1 Division of Nefrology and Hypertension, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, USA;

2 Division of Nephrology, Department of Medicine, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, Maryland, USA;

3 Inštitút pre výskum obličiek, Katedra medicíny, University of Washington, Seattle, Washington, USA;

4 Department of Public Health Sciences, Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, Pennsylvania, USA;

5 Division of Nefrology, Department of Medicine, University of California, San Francisco School of Medicine, San Francisco, California, USA;

6 Division of Nefrology, Icahn School of Medicine na Mount Sinai, New York, New York, USA;

7 Divízia nefrológie, Katedra medicíny, Western University, Londýn, Ontario, Kanada;

8 Divízia pľúcnej, kritickej starostlivosti a spánkovej medicíny, University of Washington, Seattle, Washington, USA;

9 Divízia alergie, pľúcnej a kritickej starostlivosti, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, USA;

10 Divízia výskumu, Kaiser Permanente Severná Kalifornia, Oakland, Kalifornia, USA;

11 Renal Section, Veterans Affairs New York Harbor Health Care System a New York University School of Medicine, New York, New York, USA;

12 Divízia obličiek, urologických a hematologických chorôb, Národný inštitút pre diabetes, trávenie aObličkyChoroby, National Institute of Health, Bethesda, Maryland, USA;

13 Katedra epidemiológie a bioštatistiky, Kalifornská univerzita, San Francisco, San Francisco, Kalifornia, USA; a

14 oddelení medicíny (nefrológia), zdravotnícky výskum a politika, Stanfordská univerzita, Stanford, Kalifornia, USA

Abstraktné

Akútnaobličkyzranenie(AKI) bolo hlásené ako spojené s nadmerným rizikom smrti,obličkychorobaprogresie a kardiovaskulárnych príhod, hoci predchádzajúce štúdie majú významné obmedzenia. Aby sme to ďalej preskúmali, prospektívne sme študovali dospelých zo štyroch klinických centier, ktorí prežili tri mesiace a viac po hospitalizácii s AKI alebo bez AKI, ktorí sa zhodovali s centrom, stavom CKD pred vstupom a skóre integrovanej priority na základe veku, predchádzajúceho kardiovaskulárneho ochorenia alebo cukrovky. mellitus, odhadovanú glomerulárnu filtráciu (eGFR) pred vstupom a liečbu na jednotke intenzívnej starostlivosti počas indexovej hospitalizácie medzi decembrom 2009-februárom 2015 s následným sledovaním do novembra 2018. Všetci účastníci mali hodnoteniaobličkyfunkciupred (eGFR) a po troch mesiacoch a ročne (eGFR a proteinúria) po indexovej hospitalizácii. Asociácie AKI s výsledkami boli skúmané po zohľadnení faktorov pred prijatím a tri mesiace po prepustení. Spomedzi 769 AKI (73 percent, štádium 1,14 percent, štádium 2,13 percent, štádium 3) a 769 zhodných dospelých bez AK bola AKI spojená s vyššou upravenou mierou výskytu CKD (upravený pomer rizika 3,98, 95 percentný interval spoľahlivosti 2). {16}},31), progresia CKD (2,37,1.28-4,39), udalosti srdcového zlyhania (1,68,1.22-2,31) a smrť zo všetkých príčin (1,78, 1. 24-2.56), AKI nebola spojená s veľkými aterosklerotickými kardiovaskulárnymi príhodami v multivariačnej analýze (00.95,0.70-1.28). Po započítaní stupňa obnovenia funkcie obličiek a proteinúrie tri mesiace po prepustení, asociácie AKI so srdcovým zlyhaním (1,13,0.80-1,61) a smrťou (1,29,{{46} }.84-1.98) boli zoslabené a už nie sú významné. Hodnotenie obnovy funkcie obličiek a stavu proteinúrie tri mesiace po AKI teda poskytuje dôležité prognostické informácie pre dlhodobé klinické výsledky.

Cistanche je dobrý pre funkciu obličiek

Akútnaobličkyzranenie(AKI) odráža prudký pokles vobličky funkciuktorá sa často vyskytuje medzi hospitalizovanými dospelými a bola hlásená ako spojená s nadmerným rizikom smrti,obličkychorobaprogresie a kardiovaskulárnych príhod.1–8 Potenciálny význam AKI bol ďalej zdôraznený počas pandémie koronavírusového ochorenia v roku 2019.9

Existujú však dôležité obmedzenia mnohých existujúcich štúdií skúmajúcich klinické komplikácie po AKI. Patria sem predovšetkým retrospektívne návrhy, ktoré sú náchylné na viacnásobné skreslenie, nedostatok systematického hodnoteniaobličky funkciupred a po epizóde AKI, používanie rôznych definícií AKI, nedostatočné posúdenie potenciálnych kardiovaskulárnych príhod a zahrnutie študijných populácií s obmedzenou demografickou diverzitou. Okrem toho hospitalizovaní pacienti, ktorí môžu byť vystavení zvýšenému riziku týchto príhod, nie sú vždy porovnávaní s podobnými hospitalizovanými pacientmi bez AKI. Okrem toho sa obmedzený počet existujúcich prospektívnych štúdií primárne zameral na vybrané populácie (napr. koronárna angiografia,10 srdcová chirurgia,11–13 alebo infarkt myokardu14) a neskúmali srdcové zlyhanie oddelene s aterosklerotickými kardiovaskulárnymi príhodami.

Vzhľadom na globálnu záťaž AKI a potrebu ďalšieho klinického usmernenia založeného na dôkazoch sme tieto problémy riešili prospektívnym skúmaním súvislostí medzi AKI s následnými následkami súvisiacimi s obličkami, srdcovým zlyhaním, veľkými aterosklerotickými kardiovaskulárnymi príhodami (MACE) a smrťou medzi zodpovedajúcimi dospelých, ktorí prežili hospitalizáciu s AKI alebo bez AKI. Predpokladali sme, že AKI bude nezávisle spojená s vyšším rizikom každej z týchto udalostí v prítomnosti alebo neprítomnosti už existujúcich chronickýchobličkychoroba(CKD).

VÝSLEDKY

Základné charakteristiky a sledovanie

Zaregistrovali sme a individuálne priradili 769 dospelých s AKI a 769 dospelých bez AKI, pričom 39,8 percenta malo už existujúcu CKD (doplnková príloha S1 a obrázok 1). Distribúcia zhodných párov zaregistrovaných centrom bola 156 (20,3 percenta ) z Kaiser Permanente Northern California, 251 (32,6 percenta) z Vanderbilt University, 154 (20,0 percenta) z Translačného výskumu Investigating Biomarker Endpoints for AkútnaObličky Zranenie(TRIBE-AKI) konzorcium a 208 (27,1 percenta) z University of Washington. Spomedzi účastníkov s AKI malo 561 (73 percent), 111 (14 percent) a 97 (13 percent) štádium 1, 2 a 3 AKI, pričom iba 26 (1,7 percenta) účastníkov s AKI dostávalo akútne renálna substitučná liečba. Okrem toho 48 percent epizód AKI malo krátke trvanie, 22 percent malo strednú dobu trvania, 12 percent malo dlhé trvanie a 18 percent malo veľmi dlhé trvanie. Bez ohľadu na stav CKD, v porovnaní s účastníkmi klasifikovanými ako non-AKI, tí s AKI boli o niečo mladší, mali o niečo nižšiu predvstupovú odhadovanú glomerulárnu filtráciu (eGFR) a mali väčšiu pravdepodobnosť, že budú mať predchádzajúce kardiovaskulárne ochorenie, majú cukrovku, dostanú starostlivosť v na jednotke intenzívnej starostlivosti, majú počas indexovej hospitalizácie diagnostikovanú sepsu a majú vyššie hladiny plazmatického cystatínu C a proteinúrie pri vstupnej návšteve zo štúdie. Na rozdiel od toho sa nezistili žiadne významné rozdiely v hispánskom etniku, stave fajčenia alebo v meraniach indexu telesnej hmotnosti alebo systolického alebo diastolického krvného tlaku na začiatku štúdie (tabuľka 1). Medzi účastníkmi bez už existujúceho CKD bol podiel žien nižší ako u žien s AKI, ale nebol významný rozdiel v rase, ktorú sami uviedli. U účastníkov s už existujúcim CKD nebol medzi skupinami žiadny významný rozdiel v pohlaví, ale u tých s AKI bola menšia pravdepodobnosť, že budú biele (tabuľka 1).

Priemerná dĺžka sledovania bola celkovo 4,5 ± 1,8 roka, s priemernou dobou sledovania 4,3 ± 1,8 roka u účastníkov s AKI a 4,4 ± 1,8 roka u účastníkov klasifikovaných ako non-AKI. Počas sledovania zo štúdie odstúpilo 82 účastníkov s AKI a 82, ktorí neboli bez AKI.

Výsledky obličiek

Počas sledovania bol výskyt CKD 4,1 na 1{{1{17}}}}0 osoborokov u účastníkov s AKI v porovnaní s 1,8 na 100 osoborokov u zodpovedajúcich dospelých, ktorí neboli AKI ( P < 0,0001)="" (obrázok="" 2a).="" u="" účastníkov="" s="" už="" existujúcim="" ckd="" bola="" miera="" tých,="" u="" ktorých="" došlo="" k="" progresii="" ckd,="" 2,1="" na="" 100="" osoborokov="" u="" účastníkov="" s="" aki="" v="" porovnaní="" s="" 0,7="" na="" 100="" osoborokov="" u="" zodpovedajúcich="" účastníkov,="" ktorí="" neboli="" aki="" (p="">< 0,0001)="" (obrázok="">

Vo viacrozmernej analýze medzi zodpovedajúcimi účastníkmi bez už existujúceho CKD bola AKI spojená s 3.4-krát vyššou upravenou mierou výskytu CKD (model 1, tabuľka 2). Ďalšia úprava pre ďalšie demografické charakteristiky, sepsa počas prijatia indexu a fajčenie, stav cukrovky a index telesnej hmotnosti pri základnej návšteve posilnili asociáciu (upravený pomer rizika [HR]: 3,98; 95-percentný interval spoľahlivosti [CI]: 2,51–6,31 ) (model 2, tabuľka 2). AKI bola spojená s 2.{14}}krát vyššou upravenou mierou progresie CKD u zhodných účastníkov (model 1, tabuľka 2) a asociácia s progresiou CKD sa zvýšila po úprave o ďalšie potenciálne mätúce faktory (upravená HR: 2,37; 95 percento CI: 1,28–4,39) (model 2, tabuľka 2). V prípade incidentu aj progresívneho CKD bol tiež významný trend (P < 0,001="" pre="" lineárny="" trend)="" so="" závažnejším="" a="" dlhším="" aki="" v="" multivariabilných="" analýzach="" (doplnkové="" prílohy="" s2="" a="" s3).="" v="" analýze="" citlivosti="" medzi="" účastníkmi="" s="" aki="" a="" tými,="" ktorí="" neboli="" aki,="" sa="" presne="" zhodovali="" v="" každom="" zhode="" kritérií,="" výsledky="" boli="" podobné="" hlavným="" analýzam="" (doplnková="" príloha="">

Udalosti srdcového zlyhania

Medzi zodpovedajúcimi účastníkmi bez predchádzajúceho CKD bola incidencia hospitalizácie pre srdcové zlyhanie vyššia u pacientov s AKI v porovnaní s tými, ktorí nemali AKI (3.0 vs. 1,1 na 100 osoborokov; P< 0.001).="" the="" pattern="" was="" similar="" in="" those="" with="" preexisting="" ckd,="" with="" a="" higher="" incidence="" in="" those="" with="" versus="" in="" those="" without="" aki="" (5.9="" vs.3.9="" per="" 100="" person-years,="" respectively;="" p="0.014)(Figure">

Vo viacrozmernej analýze medzi zodpovedajúcimi účastníkmi bola AKI spojená s takmer 2-násobne vyššou upravenou frekvenciou udalostí srdcového zlyhania (model 1, tabuľka 3), ktorá bola zoslabená po dodatočnej úprave pre potenciálne rušivé faktory (upravená HR: 1,68; 95 percent CI:1.22-2.31)(model 2, tabuľka 3). Avšak ďalšia úprava eGFR, cystatínu C a proteinúrie meraná pri 3-mesačnej základnej návšteve po prepustení výrazne oslabila asociáciu AKI s následnou hospitalizáciou srdcového zlyhania, ktorá už nebola významná (model 3, tabuľka 3). Relatívna sila asociácie bola slabšia u pacientov s CKD v porovnaní s pacientmi bez už existujúceho CKD, ale vzory s multivariabilnou úpravou boli podobné (tabuľka 3).

Okrem toho, po zohľadnení zodpovedajúcich premenných a potenciálnych mätúcich faktorov, došlo k významnej asociácii závažnejšej AKI s hospitalizáciou srdcového zlyhania u pacientov bez už existujúceho CKD (P ¼ {{0}},022 pre lineárny trend), ale nie u pacientov s preexistujúcim CKD (P ¼ 0,62 pre lineárny trend).

Asociácia u pacientov bez už existujúceho CKD bola výrazne oslabená a po ďalšej úprave na základe ukazovateľov základnej návštevy už nie je významná.obličkyfunkciua proteinúria (doplnková príloha S2). Dlhšie trvanie AKI bolo spojené s vyššou upravenou frekvenciou hospitalizácie srdcového zlyhania v plne upravenom modeli (doplnková príloha S3). V analýze citlivosti presne zhodných účastníkov s AKI a bez AKI boli výsledky podobné hlavnej analýze s výnimkou toho, že zostalo 2--krát vyššie upravené riziko udalostí srdcového zlyhania spojených s AKI a žiadne preexistujúce CKD, dokonca aj po dodatočnom zohľadňujúce 3-mesačné opatrenia po prepusteníobličkyfunkciua proteinúria (doplnková príloha S4).

Veľké aterosklerotické kardiovaskulárne príhody

U pacientov bez CKD bol výskyt MACE 1,5 na 100 osoborokov u účastníkov s AKI v porovnaní s 1,6 na 100 osoborokov u zodpovedajúcich účastníkov klasifikovaných ako non-AKI (P ¼ 0,66). Nebol tiež žiadny významný rozdiel vo výskyte MACE medzi pacientmi s CKD s AKI a pacientmi bez AKI (3,6 vs. 3,1 na 100 osoborokov, v uvedenom poradí; P=0,64) (obrázok 2d). Výsledky sa v multivariabilných analýzach nezmenili (tabuľka 3). Nebola tiež žiadna významná súvislosť medzi závažnosťou AKI a MACE (doplnková príloha S2). Výsledky boli podobné hlavnej analýze v analýze citlivosti medzi podskupinou účastníkov - AKI a non-AKI -, ktorí sa presne zhodovali so všetkými kritériami zhody (doplnková príloha S4).

Mortalita Mortalita z akejkoľvek príčiny bola vyššia u pacientov s AKI v porovnaní s pacientmi bez AKI a v prítomnosti alebo neprítomnosti už existujúceho CKD (obrázok 2e). Po zohľadnení zhody a ďalších zmätkov bola AKI spojená so 78 percent vyššou mierou úmrtnosti (model 2, tabuľka 3), ktorá bola výrazne oslabená a už nebola významná po ďalšom zohľadnení stupňa zotavenia obličiek a stavu proteinúrie 3 mesiace po -výboj (model 3, tabuľka 3). Výsledky boli podobné v plne upravených modeloch bez ohľadu na prítomnosť už existujúceho CKD (tabuľka 3). Existoval významný trend závažnejšej AKI s nadmernou mortalitou, ktorá bola oslabená a po úprave na 3-mesačnú funkciu obličiek po prepustení a proteinúriu už nebola významná, zatiaľ čo dlhšie trvanie AKI bolo nezávisle spojené s vyššou mortalitou (doplnkové prílohy S2 a S3 ). V analýzach citlivosti v podskupine účastníkov – AKI a non-AKI – ktoré sa presne zhodovali vo všetkých kritériách zhody, boli výsledky podobné hlavným analýzam, okrem toho, že AKI bola nezávisle spojená s takmer 2-násobne vyššou mierou smrť u pacientov s už existujúcim CKD aj po dodatočnej úprave na 3-mesiac po prepusteníobličkyfunkciua proteinúria (doplnková príloha S4).

DISKUSIA

V prospektívnej skupine pacientov, ktorí prežili nemocnicu, bola AKI nezávisle spojená s vyšším následným rizikom incidentu CKD aj progresívneho CKD. V celkovo zhodnej kohorte bola AKI tiež spojená s nadmerným rizikom hospitalizácie srdcového zlyhania a smrti zo všetkých príčin - bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť už existujúceho CKD - ​​ale tieto asociácie boli podstatne oslabené a už neboli štatisticky významné po zohľadnení zvyškovobličkyfunkciua proteinúriu meranú 3 mesiace po prepustení. V plne upravených modeloch stratifikovaných podľa už existujúceho stavu CKD sme tiež zistili, že AKI zostalo významne spojené s nadmerným rizikom udalostí srdcového zlyhania u pacientov bez už existujúceho CKD, zatiaľ čo u pacientov s už existujúcim CKD bolo výrazne vyššie riziko úmrtia zo všetkých príčin. AKI však nebola významne spojená s MACE, celkovo ani u pacientov s alebo bez preexistujúceho CKD.

Hodnotenie, sériové hodnotenie a následné následky akútObličkyZranenieŠtúdia (ASSESS-AKI) je jedinečná, pretože predstavuje najväčšiu prospektívnu kohortovú štúdiu širokej populácie starostlivo zhodných dospelých, ktorí prežili viac ako 3 mesiace po prepustení z nemocnice, aby sa preskúmala súvislosť AKI s obličkovými a kardiovaskulárnymi príhodami počas dlhého obdobia. následné obdobie. Táto populácia je klinicky vysoko relevantná ako čoraz bežnejší scenár, s ktorým sa lekári stretávajú v ambulantnom prostredí pacientov, ktorí prežili AKI po hospitalizácii. Dve ďalšie kľúčové vlastnosti ASSESS-AKI v porovnaní s predchádzajúcimi štúdiami sú vopred špecifikovaná dostupnosť sérového kreatinínu pred indexom hospitalizácie (7 až 365 dní pred prijatím) a absolvovanie 3-mesačnej študijnej návštevy po prepustení ako vstupné kritérium . Skutočná "základná" koncentrácia kreatinínu v sére pred hospitalizáciou nám umožnila diagnostikovať AKI a jej závažnosť s väčšou presnosťou pomocou súčasne odporúčaných kritérií. Systematické meranie eGFR, plazmatického cystatínu C a proteinúrie 3 mesiace po prepustení bolo tiež kritické, pretože sme preukázali, že celkové asociácie AKI s nadmerným rizikom srdcového zlyhania a smrti boli výrazne oslabené po zohľadnení zvyškovej funkcie obličiek a poškodenia. . Toto zistenie má významné dôsledky pre klinickú prax, pretože hodnotenie funkcie obličiek a proteinúrie 3 mesiace po prepustení, ktoré možno ľahko získať prostredníctvom primárnej starostlivosti, by prinieslo dôležité dlhodobé prognostické informácie. Naša štúdia mala niekoľko ďalších silných stránok nad rámec prospektívneho dizajnu a štruktúrovaného protokolu v zhodnej kohorte, ktorá pomáha prekonať mnohé predsudky, ktoré môžu ovplyvniť retrospektívne štúdie. Mali sme systematické, dlhodobé následné merania funkcie obličiek po prepustení a identifikáciu a validáciu udalostí srdcového zlyhania a MACE pomocou štandardizovaných kritérií. Naša kohorta tiež zahŕňala geograficky rôznorodý súbor pacientov prijatých z jednotiek intenzívnej starostlivosti (JIS) a hospitalizovaných zariadení bez JIS.

Naša štúdia má tiež niekoľko obmedzení. Vo formácii nebolo k dispozícii na prítomnosť a závažnosť proteinúrie pred indexom hospitalizácie. Údaje o sklone eGFR pred prijatím, ako aj o etiológii epizódy AKI neboli k dispozícii, hoci poznamenávame, že neexistuje žiadny všeobecne akceptovaný prístup na presné posúdenie skutočnej etiológie AKI. Informácie o krvnom tlaku pred vstupom tiež neboli k dispozícii. Vzhľadom na to, že naša kohorta bola založená v severoamerických klinických centrách a bola obohatená o pacientov podstupujúcich srdcovú operáciu alebo liečených na JIS, naše výsledky sa nemusia úplne zovšeobecniť na všetkých hospitalizovaných pacientov, prostredia praxe alebo geografické oblasti. Ako observačná štúdia nemôžeme dokázať kauzálne vzťahy medzi epizódou AKI a následnými klinickými výsledkami, pretože nemôžeme vylúčiť zvyškové alebo nemerané zmätok.

Populácia tých, ktorí prežili AKI, rastie súbežne s počtom pacientov so sepsou alebo kardiovaskulárnymi ochoreniami vrátane srdcového zlyhania. Naše zistenia, ktoré naznačujú, že AKI, dokonca aj jeho najmiernejšia forma, môže prispievať k dlhodobým nepriaznivým výsledkom, majú dôležité dôsledky.9 Kým predchádzajúce štúdie skúmali súvislosť AKI s obličkovými a srdcovými komplikáciami u hospitalizovaných pacientov, mnohí trpia niekoľkými obmedzeniami. Takmer všetky štúdie boli retrospektívne v dizajne s ich sprievodnými zaujatosťami a niektoré sa spoliehali iba na administratívne kódy na priradenie stavu AKI, a nie na objektívne výsledky pred prijatím do nemocnice a výsledky sérového kreatinínu v nemocnici, štúdia Qur podstatne rozširuje nedávnu prospektívnu štúdiu 968 dospelých, ktorí podstúpili operáciu srdca ktorý zistil, že AKI bola spojená s vyššou upravenou mierou zloženého výsledku úmrtia alebo hospitalizácie pre akútny koronárny syndróm, srdcové zlyhanie alebo prijatie koronárnej revaskularizácie.21

Mechanizmy, ktorými AKI riadi rozvoj a progresiu CKD, ako aj komplikácie nadmerného srdcového zlyhania, nie sú úplne objasnené. AKI je spojená so zvýšenými hladinami zápalových cytokínov, endoteliálnou dysfunkciou, 4 dysreguláciou minerálneho metabolizmu25,2 a poškodením myokardu. Napriek tomu zdieľané rizikové faktory medzi AKI, CKD a kardiovaskulárnymi chorobami (napr. vek, diabetes, hypertenzia) a nedostatok mechanistických štúdií vyvolali určitý skepticizmus o kauzálnom vzťahu medzi AKI a budúcimi nepriaznivými výsledkami.“ Jedným z možných vysvetlení je, že obličky zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri manipulácii so sodíkom a následnom stave objemu a kontrole krvného tlaku. Tubulárne poškodenie utrpené počas AKI, najmä v ťažkých formách, by mohlo viesť k poruche natriurézy, ktorá môže predisponovať k subklinickej vaskulárnej kongescii počas vysokého príjmu sodíka. akumulujú sa v priebehu času, čo vedie k začarovanému kruhu opakujúcich sa epizód AKI, srdcového zlyhania a progresívneho CKD.

V súhrne sme zistili, že AKI je nezávisle spojená s vyššou mierou incidentov a progresívnym CKD, ako aj následnými udalosťami srdcového zlyhania a smrťou medzi preživšími nedávnej hospitalizácie. Avšak po dodatočnom zohľadnení stupňa zotavenia obličiek a stavu proteinúrie 3 mesiace po prepustení neboli asociácie AKI so srdcovým zlyhaním a smrťou významné. Závažnejšie a dlhšie trvanie AKI môže byť tiež spojené s horšími klinickými výsledkami. Naša štúdia poskytuje nové údaje na podporu systematického hodnotenia úrovneobličkyfunkciuzotavenie a proteinúria 3 mesiace po epizóde AKI, aby sa poskytli relevantné prognostické informácie, ktoré môžu pomôcť pri klinickom rozhodovaní. Okrem toho sú potrebné definitívne dôkazy z randomizovanej štúdie, aby sa určilo, či stratégie na prevenciu AKI alebo intervencie v ranom štádiu AKI môžu znížiť riziká budúcich nepriaznivých renálnych a kardiovaskulárnych výsledkov.22

METÓDY

Študijná populácia

Štúdia ASSESS-AKI sponzorovaná Národným inštitútom pre diabetes, trávenie aObličkyChorobyz amerického Národného inštitútu zdravia, je prospektívna, zhodná kohortová štúdia hospitalizovaných osôb, ktoré mali alebo nezažili epizódu AKI a prežili, aby dokončili osobnú návštevu základnej štúdie 3 mesiace po prepustení. Podrobnosti o dizajne a metódach už boli opísané skôr.31 Stručne, 769 hospitalizovaných dospelých, ktorí zažili epizódu AKI, bolo zaradených medzi 1. decembrom 2009 a 28. februárom 2015 zo 4 severoamerických klinických centier zahŕňajúcich rôzne nemocničné zariadenia (všeobecné lekárske a chirurgické oddelenia, JIS a oddelenia po srdcovej chirurgii), pričom spôsobilosť bola potvrdená pri základnej návšteve 3 mesiace po prepustení. Stručne povedané, Kaiser Permanente Northern California rekrutovala účastníkov hospitalizovaných na lekárskych a chirurgických oddeleniach, ako aj na jednotkách intenzívnej starostlivosti v 4 zdravotníckych centrách Kaiser Permanente (Oakland, Walnut Creek, Hayward a San Francisco, CA). Univerzita Vanderbilt prijala účastníkov zo štúdie Validácia biomarkerov akútneho poškodenia pľúc na diagnostiku (VALID) u kriticky chorých pacientov32, ako aj pacientov hospitalizovaných vo Vanderbilt Medical Center (Nashville, TN) na jednotkách intenzívnej starostlivosti a na lekárskych a chirurgických oddeleniach. Vyšetrovatelia TRIBE-AKI zaradili dospelých účastníkov do konzorcia TRIBE-AKI33 počas predoperačného hodnotenia kardiochirurgickej operácie na Yale University (New Haven, CT) a London Health Sciences Center (Ontário, Kanada). Washingtonská univerzita zaregistrovala účastníkov z JIS, ako aj lekárskych a chirurgických oddelení v Harborview Medical Center (Seattle, WA).

AKI počas indexovej hospitalizácie bola definovaná pomocouObličkyChoroba: Kritériá zlepšenia globálnych výsledkov (KDIGO)15 na základe zvýšenia koncentrácie kreatinínu v sére o 5 $0 percent alebo 0,3 mg/dl nad východiskovú hodnotu ambulantnej starostlivosti mimo pohotovosti v priebehu 7 až 365 dní pred prijatím indexu. Počas toho istého obdobia bola zhodná vzorka 769 hospitalizovaných dospelých bez

AKI na rovnakých miestach boli zaregistrovaní. Zamerali sme sa na to, aby bol zastúpený široký rozsah závažnosti AKI, s cieleným zaradením jednej tretiny účastníkov s AKI 2. alebo 3. štádia.15 Pacienti boli individuálne priradení podľa klinického výskumného centra a stavu CKD pred vstupom, s dodatočnou zhodou, aby sa znížilo zmätok pomocou integrované skóre váženej priority (0 až 100) na základe predchádzajúceho kardiovaskulárneho ochorenia (30 bodov), predchádzajúceho diabetes mellitus (25 bodov), úrovne pred prijatím do kategórie eGFR (15–29, 30–44, 45–59 , 60 – 89, 90 – 150 ml/min na 1,73 m2 ) pomocou chronickejObličkyChorobaRovnica Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)34 (20 bodov), veková kategória (18–39, 40–49, 50–59, 60–69, 70–79, 80–89 rokov) (15 bodov) a liečba v na JIS počas indexovej hospitalizácie (10 bodov). Podrobné kritériá zahrnutia a vylúčenia sú opísané v protokole31 a doplnkovej prílohe S1. Stručne, hlavné kritériá zaradenia zahŕňali vek 18 až 89 rokov a východiskovú hodnotu sérového kreatinínu na ambulancii mimo pohotovosti do 365 dní pred zaradením. Medzi hlavné vylučovacie kritériá patrila neschopnosť poskytnúť súhlas; akútna glomerulonefritída; hepatorenálny syndróm; mnohopočetný myelóm, metastatický alebo aktívne liečený nádor; významná obštrukcia močových ciest; ťažké srdcové zlyhanie; smrť, chronická dialýza, oblička alebo iná transplantácia pred 3-mesačnou základnou návštevou po prepustení; tehotná alebo dojčiaca; zaradený do intervenčnej štúdie na návšteve základnej štúdie; alebo predpokladané prežitie 12 mesiacov alebo menej lekárom štúdie.

Štúdia sa uskutočnila v klinickom výskumnom zariadení. Všetci účastníci štúdie boli dobrovoľníci. Účastníci štúdie ani verejnosť sa nezapájali do vývoja výskumných otázok, dizajnu štúdie a opatrení, či hodnotenia času potrebného na účasť vo výskume. Štúdia bola schválená inštitucionálnymi revíznymi radami zúčastnených inštitúcií a od účastníkov bol získaný písomný informovaný súhlas. Výsledky štúdie budú zdieľané s účastníkmi štúdie.

Študijné návštevy

Na 3-mesačnej základnej návšteve po prepustení sme získali informácie o sociodemografických charakteristikách; nefrotoxické expozície a komplikácie vyskytujúce sa počas indexovej hospitalizácie; kardiovaskulárna, renálna a iná anamnéza; užívanie tabaku; a užívanie liekov na predpis a voľnopredajných liekov.31 Okrem toho sa pomocou štandardizovaných metód merala výška, hmotnosť, krvný tlak a srdcová frekvencia.31 Odoberali sa vzorky krvi na zistenie DNA, séra a plazmy; bol vykonaný test na proteinúriu močovou tyčinkou; a 12- zvodový elektrokardiogram sa získal pomocou štandardizovaných metód.

Následná návšteva sa uskutočnila 12 mesiacov po indexovej hospitalizácii a potom každý rok (so stanovením eGFR) s dočasnými telefonickými kontaktmi v 6-mesačných intervaloch.31 Boli aktualizované anamnézy vrátane dočasných hospitalizácií a užívania liekov pri každom kontakte.

Sledovanie a zisťovanie výsledkov Sledovanie prebiehalo do 30. novembra 2018 s cenzúrou z dôvodu stiahnutia alebo ukončenia sledovania štúdie. Vitálny stav bol aktualizovaný pri každom kontakte v rámci štúdie a prostredníctvom kontroly zdravotných záznamov. Obličkové a kardiovaskulárne príhody boli a priori považované za primárne výsledky.

Obličkové príhody zahŕňali incident CKD a progresiu CKD. Incident CKD medzi účastníkmi bez preexistujúceho CKD pri indexovej hospitalizácii bol definovaný ako kombinácia 25-percentného zníženia eGFR (v porovnaní s eGFR pred prijatím indexu) a dosiahnutia CKD štádia 3 alebo horšieho.35 U účastníkov s už existujúcim CKD pri indexovej hospitalizácii (definované ako predvstupový eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" ),="" ckd="" progression="" was="" defined.="" as="" $50%="" reduction="" in="" egfr="" compared="" with="" baseline,="" reaching="" ckd="" stage="" 5="" or="" receiving="" renal="" replacement="" therapy="" (chronic="" dialysis="" or="" kidney="">

Potenciálne udalosti srdcového zlyhania a MACE sme zisťovali na základe vlastného hlásenia účastníka a periodickým prehľadávaním elektronických zdravotných záznamov. Pre všetky hospitalizácie sme na začiatku získali informácie o Medzinárodnej klasifikácii chorôb, deviatom alebo desiatom vydaní diagnostických kódov pre srdcové zlyhanie a MACE, vrátane infarktu myokardu, ischemickej cievnej mozgovej príhody a ochorenia periférnych artérií (kódy sú k dispozícii na vyžiadanie).31 Pre hospitalizácie bez kvalifikačný kód, súhrn prepustenia preskúmal skúšajúci štúdie, aby sa zabezpečilo, že nedošlo k vynechaniu udalostí srdcového zlyhania alebo MACE. Komisia pre posudzovanie udalostí, zložená z vyškolených lekárov z každého klinického centra, centrálne a lokálne posudzovala potenciálne kardiovaskulárne príhody na základe preskúmania lekárskych záznamov s použitím klinických kritérií Framingham Heart Study36 pre srdcové zlyhanie a štandardizovaných kritérií37,38 pre MACE.

Životný stav bol zachytený prostredníctvom protokolom riadeného telefonického dohľadu doplneného o proxy hlásenia kontaktov účastníkov, informácie zo systémov elektronických zdravotných záznamov lokalít a údaje z úmrtných listov, ktoré sú dostupné v každom zúčastnenom centre.

Kovarianty

Demographic characteristics included age, sex, and self-reported race (White, Black, Other), and Hispanic ethnicity. We recorded self-reported tobacco use and prior cardiovascular disease (i.e., heart failure, myocardial infarction, stroke, or peripheral artery disease). Hypertension was based on self-report combined with receipt of antihypertensive agents or having a study visit systolic blood pressure >140 mm Hg and/or diastolic blood pressure >90 mm Hg. Diabetes mellitus bol založený na samohlásení, užívaní antidiabetík alebo glykozylovaného hemoglobínu 6,5 percenta. Pri základnej návšteve, ktorá sa uskutočnila 90 dní po prepustení, sme merali sérový kreatinín pomocou izotopového riedenia hmotnostnou spektrometriou sledovateľného enzymatického testu (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN), plazmatického cystatínu C štandardizovaného podľa medzinárodného štandardu kalibrátora ERMDA471/IFCC (Gentian, Moss, Nórsko ) a náhodný bodový pomer bielkovín v moči ku kreatinínu pomocou turbidimetrickej metódy (Roche).

Štatistický prístup

Analýzy sa uskutočnili pomocou softvéru SAS, verzia 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). Charakteristiky sa porovnávali medzi zhodnými účastníkmi s AKI a účastníkmi bez AKI pomocou párových Studentových t-testov alebo Wilcoxonových znamienkových testov pre spojité premenné a McNemarových testov pre kategorické premenné. Miery každého výsledku (na 100 osoborokov) so súvisiacimi 95-percentnými hranicami spoľahlivosti boli vypočítané pre účastníkov s AKI a bez AKI a kumulatívne krivky incidencie boli porovnané pomocou log-rank testu.

Pre každý výsledok sme po potvrdení, že nedošlo k porušeniu predpokladu proporcionálnych nebezpečenstiev preskúmaním kriviek log-log-prežitie, vykonali sme vnorené analýzy subdistribúcie rizika Fine-Gray39, ktoré zohľadňovali individuálne párovanie a konkurenčné riziko úmrtia, s dodatočnou prírastkovou úpravou pre premenné, ktoré nie sú zahrnuté v zodpovedajúce kritériá, ktoré boli predtým hlásené alebo predpokladané ako rizikové faktory pre obličkové a kardiovaskulárne príhody, alebo sa líšia medzi účastníkmi s AKI a účastníkmi bez AKI pri návšteve základnej štúdie. Na základe apriórnej hypotézy sa vykonali vopred špecifikované celkové a stratifikované analýzy, aby sa vyhodnotila potenciálna interakcia medzi epizódou AKI a už existujúcim stavom CKD.31 Pre kardiovaskulárne výsledky a výsledky úmrtia sa konečný model dodatočne upravil na 3- mesačné merania funkcie obličiek a proteinúrie založené na apriórnych hypotézach, že hladiny zvyškovej funkcie obličiek a poškodenia môžu aspoň čiastočne vysvetliť akékoľvek pozorované nadmerné riziká pre tieto klinické výsledky po epizóde AKI. Modely boli uskutočnené celkovo a podľa potreby stratifikované podľa už existujúceho stavu CKD. Pretože výsledky boli včasné do udalosti s cenzúrou práv v dôsledku úmrtia, ukončenia štúdie alebo sledovania ukončenia štúdie, nezaviedli sme žiadny postup, ktorý by zodpovedal za potenciálne chýbajúce výsledky.

We separately examined the association of severity of the index AKI episode with outcomes of interest by modeling the KDIGO stage of AKI(l,2, or 3)as a linear term.We used a similar approach to separately examine the association of AKI episode duration(non-AKI,AKI s1 day [brief],1 day < AKI duration ≤3 days [medium], 3 days < AKI duration ≤6 days [long],AKI duration >6 dní (veľmi dlho). Pretože náš algoritmus porovnávania neviedol k presnej zhode vo všetkých kritériách v 769 pároch účastníkov – AKI-non-AKI – vykonali sme aj analýzy citlivosti medzi 1375 pacientmi umiestnenými v 328 vrstvách, ktorí sa presne zhodovali vo všetkých individuálnych kritériách zhody v rámci každého z nich. stratum.

DODATOK

Výskumní pracovníci štúdie ASSESS-AKI (zoradení v abecednom poradí)

Vernon M. Chinchilla, Alan S.Go, Jonathan Himmelfarb, T.Ap Ikzlker, James S. Kaufman, Paul L Kimmel Chirag R. Parikh a John B.Stokes (in memoriam). Ďalšími spolupracovníkmi sú Yale; Steven G.Coca: Londýn. Kanada; Amit X.Garg Kaiser Permanente Severná Kalifornia: Sijie Zheng a Leonid V. Pravoveroy University of California. San Francisco: Chi-yuan Hsu. Raymond K Hu a Kathleen D. Liu Penn State: Nasrallah Ghahramani; Texaská univerzita – San Antonio: W. Brian Reeves; Vanderbilt: Edward D.Siew, Julia B.Lewis a Lorraine Ware; Cincinnati: Prasad Devarajany, Catherine D. Kawczeski a Michael R. Bennett Montreat Michael Zappitelly a Seattle. Mark M. Wurfel.

LITERATÚRA

1 Mehta R, Pascual M, Soroko S, a kol. Spektrum akútneho zlyhania obličiek na jednotke intenzívnej starostlivosti: skúsenosti PICARD. Kidney Int. 2004;66:1613–1621.

2. Palevsky PM, Zhang JH, O'Connor TZ, a kol. Intenzita podpory obličiek u kriticky chorých pacientov s akútnym poškodením obličiek. N Engl J Med. 2008;359:7–20.

3. Bellomo R, Cass A, Cole L a kol. Intenzita kontinuálnej renálnej substitučnej terapie u kriticky chorých pacientov. N Engl J Med. 2009;361: 1627–1638.

4. Chawla LS, Amdur RL, Shaw AD, a kol. Asociácia medzi AKI a dlhodobými renálnymi a kardiovaskulárnymi výsledkami u veteránov Spojených štátov. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:448–456.

5. James MT, Ghali WA, Knudtson ML, a kol. Asociácie medzi akútnym poškodením obličiek a kardiovaskulárnymi a renálnymi výsledkami po koronárnej angiografii. Obeh. 2011;123:409–416.

6. Forman DE, Butler J, Wang Y, a kol. Výskyt, prediktory pri prijatí a vplyv zhoršenia funkcie obličiek u pacientov hospitalizovaných so srdcovým zlyhaním. J Am Coll Cardiol. 2004;43:61–67.

7. Go AS, Hsu CY, Yang J, a kol. Akútne poškodenie obličiek a riziko srdcového zlyhania a aterosklerotických príhod. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13:833–841.

8. Chalukyas G, Serif L, Kikas P a kol. Dlhodobý vplyv akútneho poškodenia obličiek na prognózu u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Int J Cardiol. 2019;283:48–54.

9. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA a kol. Akútne poškodenie obličiek pri COVID-19: objavujúce sa dôkazy odlišnej patofyziológie. J Am Soc Nephrol. 2020;31:1380–1383.

10. James MT, Samuel SM, Manning MA, a kol. Akútne poškodenie obličiek vyvolané kontrastom a riziko nepriaznivých klinických výsledkov po koronárnej angiografii: systematický prehľad a metaanalýza. Circ Cardiovasc Interv. 2013;6:37–43.

11. Hansen MK, Gammelager H, Jacobsen CJ a kol. Akútne poškodenie obličiek a dlhodobé riziko kardiovaskulárnych príhod po srdcovej operácii: populačná kohortová štúdia. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2015;29:617–625.

12. Hansen MK, Gammelager H, Mikkelsen MM, a kol. Pooperačné akútne poškodenie obličiek a päťročné riziko úmrtia, infarktu myokardu a mŕtvice u pacientov s elektívnou kardiochirurgickou operáciou: kohortová štúdia. Crit Care. 2013;17:R292.

13. Olsson D, Sartipy U, Braunschweig F, a kol. Akútne poškodenie obličiek po operácii bypassu koronárnej artérie a dlhodobé riziko srdcového zlyhania. Circ Heart Fail. 2013;6:83–90.

14. Parikh CR, Coca SG, Wang Y a kol. Dlhodobá prognóza akútneho poškodenia obličiek po akútnom infarkte myokardu. Arch Intern Med. 2008;168:987–995.

15. Ochorenie obličiek: Pracovná skupina pre zlepšenie globálnych výsledkov (KDIGO). Usmernenie klinickej praxe KDIGO pre akútne poškodenie obličiek. Kidney Int Suppl. 2012;2:1–138.

16. Joyner JL, Garg AX, Thiessen-Philbrook H, a kol. Posúdenie etiológie akútneho poškodenia obličiek: skúsenosti z multicentrickej štúdie TRIBE-AKI. BMC Nephrol. 2014;15:105.

17. Hsu CY. Kde je epidémia ochorenia obličiek? J Am Soc Nephrol. 2010;21:1607–1611.

18. Benjamin EJ, Muntner P, Alonso A, a kol. Štatistika srdcových chorôb a mŕtvice – aktualizácia za rok 2019: správa od American Heart Association. Obeh. 2019;139:e56–e528.

19. Heywood JT, Fonarow GC, Costanzo MR a kol. Vysoká prevalencia renálnej dysfunkcie a jej vplyv na výsledok u 118 465 pacientov hospitalizovaných s akútnym dekompenzovaným srdcovým zlyhaním: správa z databázy ADHERE. Zlyhanie karty J. 2007;13:422–430.

20. Fonarow GC, Adams KF Jr., Abraham WT a kol. Stratifikácia rizika pre úmrtnosť v nemocnici pri akútne dekompenzovanom srdcovom zlyhaní: klasifikácia a analýza regresného stromu. JAMA. 2005;293:572–580.

21. Parikh CR, Puthumana J, Shlipak MG, a kol. Vzťah biomarkerov poškodenia obličiek s dlhodobými kardiovaskulárnymi výsledkami po srdcovej operácii. J Am Soc Nephrol. 2017;28:3699–3707.

22. Chawla LS, Eggers PW, Star RA a kol. Akútne poškodenie obličiek a chronické ochorenie obličiek ako vzájomne prepojené syndrómy. N Engl J Med. 2014;371:58–66.

23. Hoke TS, Douglas IS, Klein CL, a kol. Akútne zlyhanie obličiek po bilaterálnej nefrektómii je spojené s poškodením pľúc sprostredkovaným cytokínmi. J Am Soc Nephrol. 2007;18:155–164.

24. Ko GJ, Grigoryev DN, Linfert D, a kol. Transkripčná analýza obličiek počas opravy z AKI odhaľuje možné úlohy NGAL a KIM-1 ako biomarkerov prechodu AKI na CKD. Am J Physiol Renálny Physiol. 2010;298: F1472–F1483.

25. Christov M, Waikar SS, Pereira RC, a kol. Plazmatické hladiny FGF23 sa rýchlo zvyšujú po akútnom poškodení obličiek. Kidney Int. 2013;84:776–785.

26. List DE, Waikar SS, Wolf M, a kol. Dysregulovaný metabolizmus minerálov u pacientov s akútnym poškodením obličiek a rizikom nepriaznivých výsledkov. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;79:491–498.

27. Song D, de Zoysa JR, Ng A, et al. Troponíny pri akútnom poškodení obličiek. Ren Fail. 2012;34:35–39.

28. Basile DP, Donohoe D, Roethe K, a kol. Ischemické poškodenie obličiek vedie k trvalému poškodeniu peritubulárnych kapilár a ovplyvňuje dlhodobú funkciu. Am J Physiol Renálny Physiol. 2001;281:F887–F899.

29. Basile DP, Leonard EC, Tonnage D a kol. Výrazné účinky na dlhodobú funkciu poškodených a kontralaterálnych obličiek po jednostrannej renálnej ischémii-reperfúzii. Am J Physiol Renálny Physiol. 2012;302:F625–F635.

30. Pechman KR, De Miguel C, Lund H a ​​kol. Zotavenie z renálneho ischemicko-reperfúzneho poškodenia je spojené so zmenenou renálnou hemodynamikou, otupenou tlakovou natriurézou a hypertenziou citlivou na sodík. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009;297:R1358–R1363.

31. Go AS, Parikh ČR, Ikizler TA, et al. Štúdia hodnotenia, sériového hodnotenia a následných následkov akútneho poškodenia obličiek (ASSESS-AKI): dizajn a metódy. BMC Nephrol. 2010;11:22.

32. Siew ED, Ware LB, Gebretsadik T, a kol. Lipokalín spojený s neutrofilnou želatinázou v moči stredne predpovedá akútne poškodenie obličiek u kriticky chorých dospelých. J Am Soc Nephrol. 2009;20:1823–1832.

33. Parikh CR, Coca SG, Thiessen-Philbrook H, a kol. Pooperačné biomarkery predpovedajú akútne poškodenie obličiek a zlé výsledky po srdcovej operácii u dospelých. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1748–1757.

34. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, a kol. Nová rovnica na odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Ann Intern Med. 2009;150:604–612.

35. Ochorenie obličiek: Pracovná skupina pre CKD zlepšujúce globálne výsledky (KDIGO). Usmernenie klinickej praxe KDIGO na hodnotenie a manažment chronického ochorenia obličiek. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.

36. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, a kol. Prirodzená história kongestívneho zlyhania srdca: Framinghamská štúdia. N Engl J Med. 1971;285: 1441–1446.

37. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, a kol. Tretia univerzálna definícia infarktu myokardu. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1581–1598.

38. Hicks KA, Tcheng JE, Bozkurt B, a kol. Kľúčové prvky údajov ACC/AHA a definície pre kardiovaskulárne koncové príhody v klinických štúdiách z roku 2014: správa pracovnej skupiny American College of Cardiology/American Heart Association o štandardoch klinických údajov (Writing Committee to Develop Cardiovascular Endpoints Data Standards). J Am Coll Cardiol. 2015;66:403–469.

39. Dobre JP, Sivá RJ. Model proporcionálnych rizík pre subdistribúciu konkurenčného rizika. J Am Stat Assoc. 1999;94:496–509.