Sekundárna analýza medzinárodnej štúdie belimumabu v štúdii lupusovej nefritídy skúmala účinky belimumabu na výsledky obličiek a zachovanie funkcie obličiek u pacientov s lupusovou nefritídou

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Pozadie

Vykonali sme post hoc analýzuBelimumabMedzinárodné štúdium vLupusNefritída(BLISS-lupus zápal obličiek), nadnárodná, dvojito zaslepená, 104-týždňová štúdia fázy 3, v ktorej sa zúčastnilo 448 pacientov slupuszápal obličiekboli randomizovaní na intravenózne podaniebelimumab10 mg/kg alebo placebo so štandardnou liečbou (cyklofosfamid/azatioprín alebo mykofenolátmofetil). Doplnokbelimumabsa zistilo, že je najúčinnejší pri zlepšovaní primárnej účinnostiobličkyodpoveď a kompletnáobličkyodpoveď u pacientov s proliferatívnymlupuszápal obličieka východiskový pomer proteín/kreatinín v moči pod 3 g/g. Nebolo však pozorované žiadne zlepšenieobličkyodpoveď sbelimumabliečba u pacientov slupuszápal obličieka subepiteliálne depozity alebo so základným pomerom proteín/kreatinín 3 g/g alebo viac.Belimumabvýrazne znížilo rizikoobličky-súvisiace udalosti alebo smrť alupuszápal obličiekvzplanutia v celkovej populácii.Belimumabznížilo riziko trvalého 30-percentného alebo 40-percentného poklesu odhadovanej miery glomerulárnej filtrácie (eGFR) v porovnaní so samotnou štandardnou liečbou a zmierňovalo ročnú mieru poklesu eGFR u pacientov, ktorí zostali v štúdii. Naše údaje teda naznačujú, že pridaniebelimumabna štandardnú terapiu môže znížiť rizikolupuszápal obličiekvzplanutia a poklesu eGFR u širokého spektra pacientov slupuszápal obličiek.

Lupuszápal obličiekje jedným z najzávažnejších orgánových prejavovsystémovýlupuserythematosus.1 Cyklofosfamid (CYC), azatioprín (AZA) a mykofenolátmofetil (MMF) sa bežne používajú ako štandardné terapie (ST) spolu s glukokortikoidmi na liečbulupuszápal obličiek,1,2 aleobličkymiera odpovede zostáva nízka.3 Až 25 percent pacientov, ktorí dosiahnu remisiu, má vzplanutie v priebehu 3 až 4 rokov,4,5 a až 30 percent pacientov progreduje do konečného štádiaobličkychoroby (ESKD) a vyžadujúobličkysubstitučná liečba do 10 až 15 rokov od diagnózy.6,7

Belimumabje rekombinantná ľudská monoklonálna protilátka IgG1l, ktorá inhibuje stimulátor B-lymfocytov (BLyS) a je schválená pre pacientov vo veku 5 rokov alebo starších s aktívnymi pozitívnymi autoprotilátkamisystémovýlupuserythematosus.8 Na riešenie nenaplnených potrieb u pacientov slupuszápal obličiek,BelimumabMedzinárodné štúdium vLupusNefritída(BLISS-lupuszápal obličiek) sa uskutočnilo s cieľom zistiť, či pridaniebelimumabna štandardné imunosupresívne režimyobličkyvýsledky v porovnaní s ST plus placebo. Výsledky BLISS-lupuszápal obličiekboli nedávno nahlásené9 a podporovanébelimumabschválenie na liečbu dospelých s aktívnymlupuszápal obličiekv Spojených štátoch a Európskej únii.8

BLISS-lupuszápal obličiekbola prvá úspešná randomizovaná kontrolovaná štúdia fázy 3 u pacientov slupuszápal obličiekukázať nadradenýobličkyvýsledky a podobný bezpečnostný profil po pridaní nového biologického lieku k ST. Návrh štúdie mal mnoho jedinečných vlastností, vrátane režimu ST, ktorý zvolil hlavný výskumník každej lokality; veľmi prísny plán znižovania a udržiavania glukokortikoidov; 2-ročné trvanie; jedinečné kritériá sledovaného parametra na hodnotenieobličkyodozva; a hodnotenieobličky-udalosti súvisiace s dlhodobou progresiou doobličkyzlyhanie Okrem BLISS-lupuszápal obličiek, ďalšie nové terapie sa hodnotialupuszápal obličiekliečbe. Napriek týmto najnovším pozitívnym pokrokom zostáva otázkou, nakoľko efektívne budú vznikajúce terapie ľahostajné voči subpopuláciám pacientov slupuszápal obličieka pri dlhodobom uchovávaníobličkyfunkciu. Vzhľadom na značný počet pacientov, ktorí progredujú do ESKD,7,10 je to obzvlášť dôležitá obava. Ak chcete preskúmať túto otázkubelimumab, sekundárne a prieskumné analýzy BLISS-lupuszápal obličiekso zameraním na primárne a sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti v rôznych podskupinách a na inéobličkyvýsledky priamo relevantné z dlhodobého hľadiskaobličkyzdravie a prežitie. Výsledky týchto analýz sú uvedené tu.

Cistanchemôže zlepšiťobličkyfunkcie

METÓDY

Štúdia dizajnu, prostredia a populácie

BLISS-lupuszápal obličiek(Štúdia GlaxoSmithKline 114054; identifikátor ClinicalTrials.gov NCT01639339) bola fáza 3, medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 104-týždňová štúdia určená na posúdenie účinnosti a bezpečnostibelimumabplus ST (CYC/AZA alebo MMF) u dospelých pacientov s aktívlupuszápal obličiek. Boli publikované úplné metódy.9

Štúdia sa uskutočnila v období od júla 2012 do júla 2019 a randomizovalo 448 pacientov zo 107 miest v 21 krajinách. Vhodní pacienti boli vo veku 18 rokov alebo starší s pozitivitou autoprotilátoksystémovýlupuserythematosuspodľa aktualizovaných klasifikačných kritérií American College of Rheumatology.11 Okrem toho mali pacienti pomer proteín/kreatinín v moči (uPCR) 1 a biopsiou potvrdenú Medzinárodnou nefrologickou spoločnosťou a spoločnosťou Renal Patology Society 2003 – definovanú12 triedu III alebo IVlupuszápal obličieks alebo bez koexistujúcej triedy Vlupuszápal obličiekalebo čistá trieda Vlupuszápal obličiekdo 6 mesiacov pred alebo počas skríningu. Boli zaradení iba pacienti s bioptickými vzorkami vykazujúcimi aktívne lézie alebo aktívne a chronické lézie. Kľúčovými vylučovacími kritériami boli dialýza alebo terapia cielená na B bunky (vrátanebelimumab) v predchádzajúcom roku, prijatie indukčnej liečby CYC v priebehu 3 mesiacov pred začiatkom štúdie, predchádzajúce zlyhania indukčnej liečby MMF aj CYC a odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR)<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="">

Pacienti mohli kedykoľvek počas štúdie odstúpiť od liečby. Je potrebné poznamenať, že aj keď bola liečba predčasne prerušená, pacienti boli vyzvaní, aby zostali v štúdii a pokračovali v hodnotení až do 104. týždňa.

Randomizácia a intervencie Pacienti boli randomizovaní (1:1), aby dostalibelimumab10 mg/kg iv alebo placebo ako prídavok k ST, stratifikované podľa indukčného režimu a rasy. Liečba sa podávala na 1. deň (základná hodnota), 15. a 29. deň a potom každých 28 dní do 100. týždňa s konečným hodnotením v 104. týždni. V priebehu 60 dní pred randomizáciou pacienti začali štandardnú indukčnú liečbu CYC, po ktorej nasledovala udržiavacia liečba AZA, resp. indukcia a udržiavanie s MMF podľa výberu skúšajúceho. Vysoké dávky glukokortikoidov sa podávali ako súčasť indukčného režimu, ale do 24. týždňa sa museli znížiť na 10 mg/deň. Krátkodobá záchranná liečba nízkymi dávkami bola povolená do 76. týždňa z iných dôvodov akolupuszápal obličieka medzi 76. a 104. týždňom nebolo povolené žiadne zvýšenie dávky glukokortikoidu.

Výsledky a študijné podskupiny

Primárny koncový ukazovateľ BLISS-lupuszápal obličiekbola primárna renálna odpoveď účinnosti (PERR) v 104. týždni. Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali kompletnú renálnu odpoveď (CRR) v 104. týždni, PERR v 52. týždni a čas doobličky-súvisiaca udalosť alebo smrť.

Sekundárne a post hoc analýzy tu uvedené skúmali PERR, CRR a čas doobličky-súvisiaca udalosť alebo úmrtie v podskupinách štúdie spolu s nasledujúcimi prediktívnymi výsledkami z dlhodobého hľadiskaobličkyzdravie a prežitie: čas na prvélupuszápal obličiekvzplanutie, čas do potvrdeného 30-percentného alebo 40-percentného poklesu eGFR, trvalého 30-percentného a 40-percentného poklesu eGFR a sklonu eGFR – čo sa uskutočnilo v celkovej populácii štúdie a podskupinách.

Vrátane študijných podskupínlupuszápal obličiekhistologická trieda (trieda III alebo IV, trieda III þ V alebo IV V a čistá trieda V), režim ST (CYC/AZA alebo MMF) a východisková hladina proteinúrie definovaná prahom proteinúrie v nefrotickom rozsahu (uPCR 3 g/g alebo<3>

Koncové merania

Proteinúria sa merala pomocou uPCR a eGFR sa merala pomocou vzorca Modification of Diet in Renal Disease.13 Pacienti, ktorí dosiahli PERR, mali uPCR 0,7 g/g s eGFR nie menej ako 20 percent pod preflare hodnotu 60 ml/min na 1,73 m2 plochy povrchu tela a nedostali záchrannú terapiu, čo malo za následok zlyhanie liečby. Pacienti, ktorí dosiahli CRR, mali uPCR<0.5 g/="" g="" with="" an="" egfr="" no="" less="" than="" 10%="" below="" the="" preflare="" value="" of="" 90="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="" area="" and="" did="" not="" receive="" rescue="" therapy="" resulting="" in="" treatment="">

Čas naobličky-príhoda alebo smrť bola definovaná ako čas od východiskovej hodnoty do výskytu jedného z nasledujúcich: ESKD, zdvojnásobenie sérového kreatinínu, zvýšená proteinúria a/alebo poruchaobličkyfunkciu, obličkyzlyhanie liečby súvisiacej s ochorením alebo smrť z akejkoľvek príčiny.

lupuszápal obličiekvzplanutia sa hodnotili od 24. týždňa, keď všetci pacienti ukončili indukčnú liečbu a znížili glukokortikoidy na 10 mg/deň.lupuszápal obličiekvzplanutia boli definované ako (i) narušenéobličkyfunkciu(i.e., reproducible eGFR decrease of >20% from week 24) accompanied by proteinuria (uPCR of >1 g/g) a/alebo bunkové odliatky (červené krvinky, biele krvinky bez infekcie alebo oboje), (ii) zvýšenie proteinúrie v porovnaní s 24. týždňom alebo (iii) zlyhanie liečby v dôsledkuobličkydisease-related intake of prohibited medications. An increase in proteinuria was defined as an increase in uPCR of >1, ak bol 24. týždeň uPCR<0.2 g/g,="" upcr="" of="">2.0 g/g if week 24 uPCR was 0.2 to 1 g/g, or as a doubling of uPCR if week 24 uPCR was >1 g/g. Analýza podskupinylupuszápal obličiekvzplanutia u pacientov, ktorí dosiahli PERR v 24. týždni, a pacientov s uPCR v 24. týždni 0,5 g/g sa tiež vykonalo. Analýza zahŕňala iba pacientov, ktorí boli na liečbe v 24. týždni.

Čas na potvrdenie poklesu eGFR o 30 percent a 40 percent sa meral od 1. dňa a analyzoval sa buď iba pomocou údajov o liečbe alebo všetkých údajov. Prvá analýza zahŕňala všetky merania eGFR získané v čase, keď pacienti dostávali liečbu ("pri liečbe"), pričom údaje od pacientov, ktorí prerušili liečbubelimumabalebo placebo alebo vyradené zo štúdie boli cenzurované od najskoršieho časového bodu prerušenia liečby alebo ukončenia štúdie. Druhá analýza zahŕňala všetky merania eGFR získané, kým pacienti zostali zaradení do štúdie (v štúdii), aj keď ju predčasne ukončilibelimumabalebo placebo, pričom stiahnutie štúdie od tohto časového bodu viedlo k cenzúre.

Trvalý 30-percentný a 40-percentný pokles eGFR bol definovaný ako 30-percentný a 40-percentný pokles eGFR oproti východiskovej hodnote pred vysadením a potvrdený poslednými 2 hodnotami eGFR v štúdii. Ročná miera poklesu eGFR bola vyhodnotená ako chronický sklon od 24. týždňa, aby sa zohľadnili akútne účinkylupuszápal obličiekvzplanutie a indukčná terapia zapnutáobličkyfunkciuna začiatku štúdie.14 Podobne ako čas na potvrdenie poklesu eGFR, aj táto analýza sa vykonala s použitím údajov o liečbe aj zo štúdie, ale podobne ako prilupuszápal obličiekanalýza vzplanutia zahŕňala iba pacientov, ktorí zostali na liečbe v 24. týždni.

Cistanchevýhodobličky

Štatistická analýza

Koncové ukazovatele účinnosti sa analyzovali s použitím modifikovanej populácie so zámerom liečby, ktorá zahŕňala 223 pacientov v každej liečebnej skupine. Dvaja pacienti z celkovej randomizovanej populácie (n ¼ 448) boli vylúčení z modifikovanej populácie so zámerom liečiť kvôli problémom s dodržiavaním na mieste výskumu.

Vo všeobecnosti sú štatistické modely kontrolované pre rasu (predok černochov vs. neafrický pôvod), režim indukcie (CYC vs. MMF), základnú hodnotu uPCR a základnú hodnotu eGFR. Pri odvodzovaní PERR a CRR liečba (belimumabalebo placebo) prerušenie, ukončenie štúdie alebo zlyhanie liečby boli pripísané ako "žiadna odpoveď." Pri odvodzovaní času doobličky-súvisiaca udalosť alebo smrť, údaje boli cenzurované po prerušení liečby, ukončení štúdie alebo zlyhaní liečby nesúvisiaceho s aobličkyudalosť.

PERR a CRR sa analyzovali pomocou logistických regresných modelov (analýzy pre podskupiny so základnou proteinúriou boli post hoc). Čas do udalosti alebo úmrtia súvisiaceho s obličkami sa analyzoval pomocou Coxovho modelu regresie proporcionálnych rizík (analýzy podskupín boli post hoc okrem analýzy podľa indukčného režimu, ktorý bol vopred špecifikovaný v protokole štúdie).

Koncový bod post hoc od času do prvéholupuszápal obličiekvzplanutie od 24. týždňa sa analyzovalo pomocou Coxovho modelu proporcionálnych rizík upraveného pre indukčný režim, rasu, uPCR v 24. týždni a eGFR v 24. týždni.

Ročná miera poklesu eGFR od 24. týždňa (post hoc analýza) bola odhadnutá z lineárneho zmiešaného modelu pozostávajúceho z liečebnej skupiny (belimumabvs. placebo), návšteva pri analýze (študijný týždeň) a ich interakcia, ako aj náhodný záber a sklon na úrovni pacienta. Štruktúra kovariancie pre náhodný úsek a sklon bola neštruktúrovaná a heterogénna pre liečebné skupiny.

Post hoc koncové body času na 30 percent a 40 percentný pokles eGFR oproti východiskovej hodnote sa analyzovali pomocou Coxových modelov proporcionálnych rizík upravených pre indukčný režim, rasu, východiskovú hodnotu uPCR a východiskovú hodnotu eGFR. Trvalý 30-percentný a 40-percentný pokles eGFR (post hoc analýza) sa analyzoval pomocou logistických regresných modelov s nasledujúcimi premennými: liečebná skupina, indukčný režim, rasa, východisková hodnota uPCR a východisková hodnota eGFR.

Analýzy iné ako PERR, CRR a čas do úmrtia alebo udalosti súvisiace s obličkami, ako sú špecifikované vyššie, boli post hoc a výsledky by sa mali považovať len za deskriptívne. Okrem toho štúdia nebola zameraná na skúmanie podskupín, a preto by sa akékoľvek analýzy podľa podskupiny mali považovať za opisné.

EXTRAKT CISTANCHE: LIEČBA OCHORENÍ OBLIČIEK

VÝSLEDKY

Študijná populácia

Základné charakteristiky BLISS-lupuszápal obličiekmodifikovaných populácií zameraných na liečbu bolo hlásených skôr 9 a sú zhrnuté v tabuľke 1. Viac ako polovica pacientov (258 [57,8 percenta]) mala triedu III alebo IVlupuszápal obličiek, 116 (26.0 percent ) malo triedu III V alebo triedu IV þ Vlupuszápal obličieka 3,22 g/g u pacientov s čistou triedou Vlupus zápal obličiek. Celkovo 183 (41.0 percent ) pacientov malo uPCR na začiatku liečby 3 g/g. Priemerná hodnota eGFR bola 100.{5}.2 ml/min na 1,73 m2. trieda III þ V alebo trieda IV þ Vlupuszápal obličieka 72 (16,1 percenta) malo čistú triedu Vlupuszápal obličiek. Väčšina pacientov (82,5 percenta, n ¼ 368) začala indukčnú terapiu do 4 týždňov od randomizácie, pričom viac ako polovica (57,6 percenta, n ¼ 257) ju začala do 2 týždňov od 1. dňa. Viac pacientov dostalo indukčnú liečbu MMF ako s CYC (328 [73,5 percenta] oproti 118 [26,5 percenta]). Priemerná východisková hodnota uPCR bola 3,38 g/g u pacientov s triedou III alebo IVlupus zápal obličiek3,42 g/g u pacientov s triedou III þ V alebo triedou IV þ Vlupus zápal obličieka 3,22 g/g u pacientov s čistou triedou Vlupuszápal obličiek. Celkovo 183 (41.0 percent ) pacientov malo na začiatku uPCR 3 $ g/g. Priemerná eGFR bola 100.{5}},2 ml/min na 1,73 m 2. Zo 446 pacientov v populácii s modifikovaným zámerom liečiť 278 (62,3 percent ) dokončilo skúšanú liečbu až do plánovanej poslednej dávky v 100. týždni (146 [65,5 percenta] a 132 [59,2 percenta] pacientov randomizovaných dobelimumaba placebo) (doplnkový obrázok S1). Vrátane pacientov, ktorí predčasne ukončili liečbu, dokončilo štúdiu 355 pacientov (79,6 percenta) (186 [83,4 percenta] a 169 [75,8 percenta] vbelimumaba placebo skupiny, v tomto poradí; Doplnkový obrázok S1).

Účinokbelimumabnaobličkyodpoveď histologickou triedou lupusovej nefritídy

Boli publikované výsledky PERR a CRR v 104. týždni v celkovej populácii štúdie a v podskupinách podľa ST režimov.9 Pretože BLISS-lupuszápal obličiekzaradených pacientov s proliferatívnymi a membranóznymi formamilupuszápal obličiekvrátane čistej triedy Vlupuszápal obličiekbola vykonaná analýza podskupín, aby sa vyhodnotilo, či sa odpoveď na terapiu líši podľa histológielupus zápal obličiektrieda. Tieto údaje naznačujú, že celkový nárast PERR a CRR po pridaníbelimumabbol spôsobený najmä pacientmi s proliferatívnym histologickým komponentom (obrázok 1). U pacientov s čistou triedou V sa nepozoroval žiadny rozdiel v liečbe pre PERR alebo CRRlupuszápal obličiek. Keďže išlo o malú podskupinu, je ťažké vyvodiť definitívne závery o účinnosti.

Účinokbelimumabvčasobličky-súvisiaca udalosť alebo smrť alupuszápal obličieksvetlice

Celkovo možno povedať, že riziko aobličky-súvisiaca udalosť alebo smrť počas BLISS-lupuszápal obličiekbola výrazne znížená obelimumabliečba.9Obličky- súvisiace udalosti boli najmä zvýšenie proteinúrie, zníženieobličkyfunkciu, alebo oboje aleboobličky-súvisiace zlyhanie liečby.9 Pri analýze ST režimom alupuszápal obličiektriedy boli výsledky priamo konzistentné s výsledkami celkovej populácie, čo naznačuje pozitívne účinkybelimumabv každej podskupine (obrázok 2).

BLISS-lupuszápal obličiekhad a treatment duration of >2 roky, čo predstavuje príležitosť na vyhodnotenie účinkovbelimumabnalupuszápal obličiekvzplanúť. Počas posledných 18 mesiacov štúdie malo 28 zo 194 (14,4 percenta) a 51 zo 196 (26.0 percent ) pacientov aspoň 1lupuszápal obličiekvzplanutia počas užívania belimumabu alebo placeba, v danom poradí.Belimumabznížilo riziko anlupuszápal obličiekvzplanutie o 55 percent v porovnaní s placebom (pomer rizika [95 percentný interval spoľahlivosti] 0,45 [0,28–0,72]; P ¼ 0,0008 ) (obrázok 3). S výnimkou zlyhania liečby v dôsledkuobličkypríjem zakázaných liekov súvisiacich s ochorenímlupuszápal obličiekdefinícia vzplanutia (o 24 pacientov menej má vzplanutia),belimumabznížilo riziko alupuszápal obličiekvzplanúť kedykoľvek v porovnaní s placebom o 59 percent (pomer rizika [95 percentný interval spoľahlivosti] 0,41 [0,23–0,73]; P ¼ {{8} }.0023). V súlade s celkovou populáciou zníženie rizika alupuszápal obličiekvzplanúť sbelimumabbol evidentný v oboch skupinách ST a vo všetkýchlupuszápal obličiektriedy (obrázok 4). Podobné trendy uprednostňujúbelimumabboli pozorované u pacientov, ktorí dosiahli buď PERR alebo uPCR 0,5 g/g v 24. týždni (doplnková tabuľka S1).

ÚčinokbelimumabnaobličkyfunkciuSmernica eGFR bola hodnotená medzi 24. a 104. týždňom (tabuľka 2). Ročná miera poklesu eGFR sa zdala byť nižšiabelimumab-liečená skupina ako v skupine s placebom v analýze počas liečby aj počas štúdie (tabuľka 2).

V analýzach počas liečby aj v rámci štúdiebelimumabznížilo riziko 30-percentného a 40-percentného poklesu eGFR počas 104 týždňov v porovnaní s placebom (tabuľka 3). Trvalý 30-percentný a 40-percentný pokles eGFR (ako to potvrdili posledné 2 pozorované merania eGFR) bol menej často hlásenýbelimumabliečby v porovnaní s placebom (tabuľka 4). Tieto prahové hodnoty eGFR sa považujú za prediktory budúcnostiobličkynedostatočnosť alebo zlyhanie.15

Účinok základnej proteinúrie na účinnosťbelimumab

Pretože hladina proteinúrie pri vzplanutí môže ovplyvniť rýchlosť a úplnosť zápaluobličkyodpoveď vlupuszápal obličiek,16–18 analýzy sa vykonali na podskupinách pacientov s východiskovou hodnotou uPCR < 3="" g/g="" (n="" ¼="" 263)="" a="" upcr="" 3="" g/g="" (n="" ¼="" 183).="">belimumabuprednostňovanie PERR a CRR bolo riadené odpoveďou u pacientov s východiskovou hodnotou uPCR < 3="" g/g="" (obrázok="" 5).="" neboli="" pozorované="" žiadne="" rozdiely="">belimumaba placebo v PERR a CRR u pacientov s vyššou východiskovou proteinúriou (3 g/g). Výsledky doby doobličky-analýza udalosti alebo úmrtia v rámci základných podskupín proteinúrie bola v súlade s výsledkami v celkovej populácii, čo naznačuje pozitívne účinkybelimumabliečbe na zníženie rizikaobličky-súvisiace udalosti alebo smrť u pacientov s nízkymi aj vysokými východiskovými hladinami proteinúrie (obrázok 6).Obličkynežiaduce udalosti súvisiace najmä so zvýšenou proteinúriou, zníženéobličkyfunkciu, aleboobličkyzlyhanie liečby súvisiace s ochorením (doplnková tabuľka S2).

Pre ďalšie pochopenie účinkovbelimumabnaobličkyfunkciuu pacientov s rôznymi hladinami proteinúrie sme opätovne analyzovali sklony eGFR a čas do 30-percentného alebo 40-percentného poklesu eGFR podľa základnej hladiny proteinúrie. Tieto údaje naznačujú, že riziko dosiahnutia 30-percentného alebo 40-percentného poklesu eGFR kedykoľvek počas štúdie sa znížilo u pacientov liečenýchbelimumabpre vysoké a nízke východiskové hladiny proteinúrie, s väčším rozsahom zníženia rizika pozorovaným u pacientov s nízkou východiskovou proteinúriou (doplnková tabuľka S3). Pre sklon eGFR od 24. týždňa do 104. týždňa to tieto údaje naznačujúbelimumabznížila rýchlosť ročného poklesu eGFR pre obe skupiny základnej hladiny proteinúrie v analýze počas liečby (doplnková tabuľka S4). V analýze počas štúdie nebol pozorovaný žiadny prínosbelimumabu pacientov s východiskovou proteinúriou (uPCR 3 g/g; doplnková tabuľka S4). rozdiel v expozíciibelimumabmedzi pacientmi s vysokou a nízkou proteinúriou na začiatku (údaje nie sú uvedené). Hoci sa môže zdať pravdepodobné, že nižšia expozícia v počiatočnom štádiu liečby môže negatívne ovplyvniť účinnosť, analýzy expozície a odozvy neposkytli žiadne dôkazy o tom, že by zvýšenie včasnejbelimumabexpozícia by zmenila výsledky účinnosti u pacientov s nefrotickým rozsahom proteinúrie (údaje nie sú uvedené).

CISTANCHE & CISTANCHE EXTRAKTUJE VYŽIVUJÚCE OBLIČKY A PREDCHÁDZA ZRANENIAM OBLIČIEK

DISKUSIA

Kľúčovým cieľom vedenia spoločnostilupuszápal obličiekje zachovanieobličkyfunkciua možno ho dosiahnuť kontrolou aktivity ochorenia a prevencioulupuszápal obličieksvetlice.2,19 BLISS-lupuszápal obličiekpreukázal, že pridaniebelimumabdo ST výrazne zlepšilaobličkyodpovede (PERR a CRR) v porovnaní so samotným ST, ale nezvýšili nežiaduce udalosti.9 Vykonali sme post hoc analýzu BLISS-lupuszápal obličieka zistil, že riziko alupuszápal obličiekvzplanutie sa časom znížilo u pacientov, ktorí dostávali ST plusbelimumaboproti samotnej ST. Okrem toho boli pozorované pozitívne účinky na overené náhrady progresie ESKD vbelimumab-liečení pacienti. Hoci eGFR klesol u pacientov liečených belimumabom plus ST a ST samotným, u tých, ktorí boli liečeníbelimumabmali tendenciu strácať eGFR pomalšie. Veľkosť pozorovaného rozdielu v poklese eGFR by bola dostatočná na oddialenie progresie do ESKD.14 Okrem toho, riziko 30-percentného alebo 40-percentného poklesu eGFR bolo vyššie u pacientov liečených iba ST ako u pacientov, ktorým bola tiež podávanábelimumab; viac pacientov liečených samotnou ST utrpelo tento 30 až 40 percentný pokles eGFR v porovnaní sbelimumab-liečených pacientov do konca účasti v štúdii. Trvalý 30-percentný alebo 40-percentný pokles eGFR počas 2 až 3 rokov sledovania silne koreluje s vývojom ESKD a je akceptovaný ako náhradný koncový bod pre klinické štúdie v chronickejobličkychoroby.15 Tieto údaje dokazujú, že pridávaniebelimumabna ST nielen uľahčuje kontrolu aktivity ochorenia, ale aj zabraňujelupus zápal obličieksvetlice a môže pomôcť zachovaťobličkyfunkciu.

Zachovanieobličkyfunkciupodľabelimumabliečba sa čiastočne vysvetľuje jej blahodarnými účinkami naobličkyzhoršenie a miera alupuszápal obličiekvzplanúť.lupuszápal obličiekvzplanutia alebo prebiehajúca aktivita ochorenia, aj keď nízkeho stupňa, zvyšujú riziko chronickýchobličkyochorenia u pacientov slupuszápal obličiekktoré môžu postúpiť do ESKD.1,3,20,21 Ako je uvedené tu,belimumabzabránenéobličkyzhoršenie a zjavnélupuszápal obličieksvetlice napriečlupuszápal obličiekterapie na pozadí,lupuszápal obličiekhistologické triedy a východiskové hladiny proteinúrie.

Nasvedčujú tomu predbežné údajebelimumabmôže mať priame antifibrotické účinky, ktoré by mohli prispieť k zachovaniuobličkyfunkciu. Malá štúdia u pacientov so systémovou sklerózou skúmala expresiu transkriptov v biopsiách kože od pacientov, u ktorých došlo ku klinickému zlepšeniubelimumab.22 Belimumabdownregulované dráhy súvisiace s matricoubelimumabmôže oslabiť fibrózu.22 Okrem toho v myšom modeli pľúcnej fibrózy vyvolanej bleomycínom bolo poškodenie pľúc oslabené blokovaním alebo vyradením BLyS, cieľabelimumab.23 V tomto modeli bola pľúcna fibróza závislá od interleukínu{{1}A a expresia interleukínu-17A bola zosilnená exogénnym BLyS.23 Tieto údaje sú v súlade s úlohou BLyS vo fibróze, ku ktorej dochádza počas r. - zápalové poškodenie tkaniva. Inhibícia BLyS týmbelimumabmôže teda priamo blokovať rozvoj fibrózy. Aj keď je to špekulatívne, môže sa to potenciálne premietnuť do prevencie alebo spomalenia chronickej chorobyobličkypoškodenie u pacientov slupuszápal obličiekošetrené sbelimumab.

PERR a CRR v 104. týždni nepreukázali rozdiel medzi ST samotným a ST plusbelimumabu pacientov, ktorí mali východiskovú proteinúriu 3 g/g. Napriek tomuobličkyodbaveniebelimumabje zvýšená u pacientov s vysokou proteinúriou24, analýzy reakcie na expozíciu v BLISS-lupuszápal obličiekneposkytol žiadny dôkaz o zvýšení klírensubelimumabskorá liečba bola zodpovedná za nedostatočný účinok liečby na PERR a CRR. Naproti tomu tieto post hoc podskupinové analýzy času doobličky- súvisiace udalosti alebo úmrtia a koncové ukazovatele poklesu eGFR tomu nasvedčovalibelimumabmôže znížiť rizikoobličkyprogresie ochorenia bez ohľadu na východiskovú hladinu proteinúrie.

Tento nesúlad medzi PERR/CRR a zjavnými priaznivými účinkamibelimumabnalupuszápal obličiekmiera vzplanutia a eGFR u pacientov s rôznymi východiskovými hladinami proteinúrie demonštruje niektoré ťažkosti pri použití cieľových ukazovateľov založených prevažne na absolútnom prahu proteinúrie v klinických štúdiách prelupuszápal obličiek.25 Úroveň proteinúrie<0.5 g/d="" is="" required="" for="" most="" definitions="" of="" crr.="" the="" studies="" that="" established="" perr="" as="" a="" reasonable="" endpoint="" in="">lupuszápal obličiektesty preukázali dobré dlhodobéobličkyvýsledky, ak pacienti dosiahli hladinu proteinúrie {{0}},7 až 0,8 g/d po 1 roku liečby.26–28 Dokonca aj táto uvoľnenejšia hranica proteinúrie môže byť príliš prísna. Hoci dosiahnutie hladiny proteinúrie #0,7 až 0,8 g/d do 1 roka malo vysokú pozitívnu predikčnú hodnotu pre zachovanieobličkyfunkciu, tento prah mal nízku negatívnu prediktívnu hodnotu. Mnohí pacienti, ktorí si neuvedomili pokles proteinúrie na túto úroveň po 1 roku liečby, mali stále dobré dlhodobéobličkyvýsledkov.26,27 Môže to mať viacero dôvodov. Jednou potenciálne dôležitou otázkou, ktorá sa v klinických štúdiách vo všeobecnosti nezohľadňuje, je rozlíšenie imunityobličkyporanenie sa nie vždy prejaví vymiznutím proteinúrie a naopak.29,30 Riešenie tohto problému by si vyžadovaloobličkybiopsia alebo validovaný neinvazívny biomarker histológie obličiek na vyhodnotenie, či sa histologická aktivita upravila. Napriek tomu údržbaobličkyfunkciuprevyšuje významom úroveň proteinúrie v pacientom uvádzaných výsledkoch glomerulárnych ochorení.3

V malej podskupine pacientov s čistou triedou Vlupuszápal obličiek, belimumabnezlepšila miery PERR alebo CRR v porovnaní s ST, hoci úroveň základnej proteinúrie u pacientov s čistou triedou Vlupuszápal obličieksa nelíšil od tých s proliferatívnymlupuszápal obličieks komponentom triedy V alebo bez neho. Patogenéza triedy Vlupuszápal obličieksa pravdepodobne líši od triedy III alebo IV. Väčšina doterajších štúdií zahŕňala zmiešanú populáciu pacientov s proliferatívnymi alebo membránovými ochoreniamilupuszápal obličiek32, 33 z dôvodu praktickej potreby primeraného zaradenia do skúšania, ale aj preto, že nešpecifické imunosupresíva (MMF, AZA a CYC) boli použité na liečbu všetkýchlupuszápal obličiektriedy.34,35 Ako cielenejšie terapeutické prostriedky prelupuszápal obličiekAk sa vyhodnocujú, môže byť rozumné obohatiť zaraďovanie do štúdie o pacientov, u ktorých je pravdepodobnejšie, že budú mať prospech z nových látok. To poskytne lepší prehľad o patogénnych mechanizmochlupuszápal obličiekfenotypov. Dôležité je, a napriek práve diskutovaným úvahám, pozitívne účinkybelimumabliečbu na zníženie rizikaobličky-súvisiace udalosti alebo smrť a prevencialupuszápal obličiekvzplanutia u pacientov s čistou triedou Vlupuszápal obličiekv súlade s výsledkami v inýchlupuszápal obličiektriedy.

Je potrebné zvážiť niekoľko obmedzení týchto analýz. BLISS-lupuszápal obličieknebol navrhnutý na zistenie rozdielov v liečbe v podskupinách alebo na výsledky hodnotiace pokles vobličkyfunkciu. Menšie veľkosti vzoriek často nemali dostatočnú silu na definitívne vyriešenie položených otázok. Väčšina analýz bola vykonaná post hoc a mala prieskumný charakter.lupuszápal obličiekanalýzy vzplanutia a sklonu eGFR sa uskutočnili pre podskupinu pacientov, ktorí zostali na

liečbu v 24. týždni, čo by mohlo byť potenciálnym zdrojom skreslenia, keďže prerušenie počas prvých 6 mesiacov liečby mohlo byť nenáhodné.

CISTANCHE CELÉ KORENE

Záver

Na záver tieto údaje naznačujú, že pridaniebelimumabna ST môže byť účinná pri dlhodobej konzerváciiobličkyfunkciuu pacientov slupus zápal obličiek. To sa pravdepodobne deje niekoľkými spôsobmi, s prevenciouobličkyzhoršenie alupuszápal obličieksvetlice nepochybného významu. BLISS-lupuszápal obličieka táto post hoc analýza tiež zdôrazňuje nesúlad medzi proteinúriou a stanovenými náhradnými koncovými bodmiobličkyzlyhania, ako je 30- až 40-percentný pokles eGFR a sklon eGFR.lupuszápal obličiekje chronickáobličkychoroba; teda zachovanieobličkyfunkciuna rozdiel od dosiahnutia špecifickej hladiny proteinúrie je hlavným cieľom terapie. BLISS-lupuszápal obličiekpreukázali, že 30-percentný a 40-percentný pokles eGFR a koncový bod sklonu eGFR môže byť uskutočniteľný počas 2-rokalupuszápal obličieka mohla by sa v budúcnosti považovať za model hodnotenia účinnostilupuszápal obličiekštúdia.

LITERATÚRA

Zdroj pochádza z oddelenia nefrológie Brada H. Rovina, Wexner Medical Center Štátnej univerzity v Ohiu, Columbus, Ohio, USA atď.