Najmodernejšie antioxidačné vlastnosti kurkuminoidov pri neurodegeneratívnych ochoreniach, časť 2

K dnešnému dňu liečba PD zahŕňa lieky ako 1,3,4-dihydroxyfenylalanín (LDOPA) alebo anticholinergiká, ktoré pomáhajú zmierniť príznaky, ale nie sú účinné. Navyše mnohé z týchto liekov majú vedľajšie účinky, ktoré obmedzujú ich použitie [72]. Preto sú potrebné účinné a bezpečné terapeutické zásahy.

Dihydroxyfenylalanín, tiež nazývaný DOPA, je prirodzená aminokyselina v ľudskom tele, ktorá sa môže podieľať na neurotransmisii ako neurotransmiter. Keď ľudia venujú väčšiu pozornosť zdraviu, ľudia venujú väčšiu pozornosť úlohe dihydroxyfenylalanínu v pamäti.

Štúdie zistili, že dihydroxyfenylalanín môže posilniť spojenia medzi neurónmi v mozgu a podporovať syntézu a uvoľňovanie neurotransmiterov v mozgu, čím sa zlepšuje pamäť. Okrem toho môže dihydroxyfenylalanín tiež zvýšiť aktivitu tyrozínhydroxylázy v tele, ďalej podporovať syntézu neurotransmiterov a viac prispieva k zlepšeniu pamäti ľudí.

Okrem zlepšenia pamäte má dihydroxyfenylalanín ďalšie zdravotné výhody. Dokáže posilniť funkciu imunitného systému, odolávať invázii baktérií a chorôb a má veľký ochranný účinok na ľudské zdravie. Zároveň má tiež vplyv na reguláciu nálady a potláčanie výkyvov nálady, vďaka čomu sú ľudia pokojnejší a stabilnejší.

Stručne povedané, dihydroxyfenylalanín má mnoho výhod pre ľudské zdravie, vrátane zlepšenia pamäte. Ak si chcete zlepšiť pamäť, môžete zvýšiť príjem potravín s obsahom dihydroxyfenylalanínu, ako sú orechy, fazuľa, mäso, vajcia atď. Zároveň racionálne usporiadanie života a stravy a zvýšenie pohybu tiež pomôže zlepšiť pamäť. Nezabudnite jesť vyváženú stravu a neprejedať sa potravinami s vysokým obsahom dihydroxyfenylalanínu, aby vaše telo mohlo rásť zdravo a šťastne. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, čo môže pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervového systému. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, rýchlosť učenia a myslenia a môžu tiež zabrániť rozvoju kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na možnosť poznať spôsoby, ako zlepšiť funkciu mozgu

V tejto súvislosti rastie záujem o použitie kurkuminoidov, ktoré majú antioxidačné a protizápalové vlastnosti, ako alternatívne terapie.

4.1. Antioxidačné účinky kurkuminoidov in vitro modely PD

Niekoľko in vitro dôkazov ukázalo, že kurkumín má antiparkinsonické účinky vďaka svojim antioxidačným [73], protizápalovým [74] a antiapoptotickým vlastnostiam [75], ako aj ochranným účinkom proti poškodeniu mitochondrií [76].

Yu a spol. hodnotili účinky kurkumínu prostredníctvom in vitro experimentu na primárnych mezencefalických astrocytoch liečených {{0}}metyl-4-fenylpyridínium iónom (MPP+) na vyvolanie modelu PD. Bunky boli vopred ošetrené zvyšujúcimi sa koncentráciami kurkumínu (0–16 uM) počas 48 hodín.

Prostredníctvom testu vitality sa zistilo, že koncentrácie vyššie ako 8 uM vyvolávajú zníženie životaschopnosti buniek; preto sa ako vhodná koncentrácia zvolilo 8 µM. Imunofluorescenčná analýza odhalila, že predbežné ošetrenie kurkumínom nespôsobilo významné morfologické zmeny v astrocytoch, ale znížilo ich MPP+-indukovanú aktiváciu.

Okrem toho sa stavy oxidačného stresu hodnotili meraním hladín ROS a GSH v astrocytoch, ktoré sú determinantmi parkinsonských stavov. Kurkumín podstatne spôsobil zníženie ROS a zvýšenie GSH v porovnaní s primárnymi astrocytmi ošetrenými MPP+. Protizápalové vlastnosti kurkumínu bola tiež hodnotená v tejto štúdii so zameraním najmä na Toll-like receptor 4 (TLR4), ktorý zrejme hrá kľúčovú úlohu v neurofyziopatológii PD.

Predbežná liečba kurkumínom znížila toxicitu vyvolanú MPP+- znížením expresie MyD88 a TRIF, inhibíciou dráhy TLR4, bežnej MyD88-závislej signálnej dráhy.

Kurkumín významne inhiboval aktiváciu NF-KB a IRF3 a znížil hladiny TLR4. Týmto spôsobom kurkumín uplatnil svoje protizápalové účinky prostredníctvom inhibície TLR4 a jeho downstream signálnej dráhy. Záverom možno povedať, že zistenia tohto experimentu poukázali na antioxidanty aj protizápalové vlastnosti, ktoré má kurkumín v mesencefalikastrocytoch ošetrených MPP+- [77].

U ˘guz AC a kol. študovali molekulárne účinky kurkumínu na niekoľko vnútrobunkových signálnych dráh v bunkovom modeli oxidačného stresu. Výskumníci konkrétne hodnotili účinok kurkumínu na signalizáciu Ca2+, meranie ROS, úrovne depolarizácie mitochondrií a aktivity kaspázy-3 a -9 v neurónových bunkách SH-SY5Y ošetrených H2O2.

Kurkumín chránil bunky pred apoptózou vyvolanou H2O2-. Znížil peroxidáciu lipidov a intracelulárne koncentrácie Ca2+ v porovnaní so skupinou buniek ošetrených H2O2-. Naopak, liečba kurkumínom zvýšila hladiny GSH a GSH-Px.

Okrem toho zvýšená H2O2-indukovaná kaspáza-3 a kaspáza-9 expresia bola znížená kurkumínom, čím sa chránili bunky neurónov pred oxidačným poškodením [78]. Dehghani Z. et al. ukázali, že kurkumín (25 a 50 uM) spôsobom závislým od dávky redukoval rast -syn fibríl v mitochondriách mozgu potkanov.

Bolo pozorované, že kurkumín znížil cytotoxicitu agregátov -syn znížením uvoľňovania mitochondriálnej hexokinázy typu 1 a tvorby ROS vyvolanej produktmi fibrilácie -syn [79]. Namiesto toho Ramkumar et al. hodnotili demetoxykurkumín (DMC), derivát kurkumínu v in vitro modeli PD indukovanej rotenónom (ROT), fytoaktívnou zlúčeninou, ktorá spôsobuje toxicitu v neurónových bunkách.

Dve hodiny pred ošetrením ROT (100 nM) boli bunky SH-SY5Yneuroblastómu vopred ošetrené DMC (5 nM, 10 nM, 20 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 500 nM a 1 uM). Liečba ukázala, že dávky DMC vyššie ako 50 nM boli toxické pre bunky SH-SY5Y; preto bola na ďalšie skúmanie zvolená dávka 50 nM DMC.

Výsledky ukázali, že DMC zvýšila životaschopnosť buniek a vyvolala zníženie MMP aj apoptotických procesov. V tomto ohľade sa vykonala imunoblotová analýza na vyhodnotenie expresie apoptotických proteínov v mitochondriách a cytosóle, pričom sa zistilo, že DMC zvyšuje hladiny Bcl{0}} a Bcl-xL v mitochondriách.

Okrem toho analýza zistila, že predbežné ošetrenie DMC obnovilo expresiu zvýšených proapoptotických proteínov po expozícii ROT. DMC zlepšila ROT-indukovaný oxidačný stres prostredníctvom významne zníženej hladiny ROS v bunkách SH-SY5Y.

Na záver, tieto údaje zdôraznili, že predbežné ošetrenie DMC inhibovalo proces apoptózy redukovaním proapoptotických proteínov, zvýšením antiapoptotických proteínov a zmiernením oxidačného stresu [80]. Štúdia in vitro vykonaná Burattom et al. dokazuje terapeutické a antioxidačné vlastnosti kurkumínu. Bunky PC12 boli ošetrené súčasne s ROT (0, 1–1 uM) a kurkumínom (10 uM) počas 24 hodín.

Kurkumín ošetrený PC12- zvýšil životaschopnosť buniek a znížil oxidačný stres vyvolaný liečbou ROT. Ďalej autori skúmali vplyv kurkumínu na karbonyláciu a nitrozáciu proteínov a aktivitu proteazómu.

Imunoblotové výskumy ukázali, že kurkumín významne znížil karbonyláciu a nitráciu proteínového tyrozínu. PC12 ošetrený ROT znížil aktivitu proteazómu, čo sa odráža v sprievodnom zvýšení oxidovaných proteínov.

Naopak, liečba kurkumínom v PC12 pôsobila proti inhibícii proteazomálnej aktivity indukovanej ROT, čím sa obnovili hladiny oxidovaných proteínov. Ďalším priaznivým účinkom kurkumínu na uplatnenie jeho antioxidačných vlastností môže byť prevencia proteazómovej aktivity [81].

4.2. Antioxidačné účinky kurkuminoidov v in vivo modeloch PD

V in vivo štúdii vykonanej na dospelých samcoch potkanov Sprague-Dawley jednostranne zranených 6-hydroxydopamínom (6-OHDA) v ľavom striatu na vyvolanie PD modelu, kurkumín zvýšil hladiny dopamínového transportéra (DAT ) a tyrozínhydroxyláza (TH).

Naopak, znížil hladiny gliálneho fibrilárneho kyslého proteínu (GFAP). Týmto spôsobom by kurkumín mohol znížiť lokálne poškodenie tkaniva spôsobené 6-OHDA. Okrem toho potkany liečené kurkumínom vykazovali významné zvýšenie expresie mRNA Wnt3a a -katenínu. Signalizácia Wnt/-katenínu sa podieľa na prežívaní neurónov, diferenciácii a axonalextenzii, podporuje neurogenézu, tvorbu synapsií a plasticitu a indukuje neuroprotekciu. Preto by kurkumín aktiváciou signálnej dráhy Wnt/-katenínu mohol zlepšiť vitalitu a prežitie neurónových buniek.

Ďalej sa ukázalo, že aktivácia Wnt/-katenínovej dráhy tiež zvýšila hladiny molekúl endogénneho antioxidantu, ako je GSH-Px, SOD, a znížila hladiny koncentrácie malondialdehydu (MDA).

Kurkumín preto preukázal antioxidačné účinky proti 6-poškodeniu OHDA u potkanov s PD prostredníctvom aktivácie Wnt/-katenínovej signálnej dráhy [82]. Napriek svojim priaznivým účinkom je kurkumín polyfenol v potrave so zlou biologickou dostupnosťou.

V tejto súvislosti Hirata a kol. hodnotili potenciálny antioxidačný účinok GIF-2165X-G1, ahybridnej molekuly obsahujúcej oxindolovú kostru GIF-0726-r a polyfenol kostru kurkumínu. Výsledky štúdie in vitro ukázali, že GIF2165X-G1 (10 µM) zvýšil životaschopnosť buniek v porovnaní so samotným oxindolovým derivátom GIF-0726-r alebo kurkumínom.

Naopak, GIF-2165X-G1 vykazoval nižšie antioxidačné účinky v porovnaní s kurkumínom. Ukázalo sa však, že GIF2165X-G1 zvyšuje transkripčnú aktivitu ARE, v dôsledku čoho sa zvyšuje produkcia antioxidačných enzýmov, ako je hemoxygenáza-1 (HO-1).

Na potvrdenie neuroprotektívnych účinkov preukázaných v štúdii in vitro sa vykonali ďalšie výskumy na potkanoch jednostranne zranených 6-OHDA v striate. GIF-2165X-G1 (1,5 ug) sa podával PD myšiam. Výsledky ukázali, že tieto zlúčeniny, okrem ich antioxidačnej aktivity, zvýšili hladiny TH a DAT.

Preto zlúčenina GIF-2165XG1 sľubuje zachovanie funkčnosti dopaminergných neurónov a znižovanie hladín ROS [83]. Namiesto toho MD Pandareesh et al. hodnotili neuroprotektívne účinky kurkumín monoglukozidu (CMG), biokonjugovaného kurkumínu, proti ROT-indukovanej toxicite v N27dopaminergných neurónových bunkách a modeloch Drosophila.

Predúprava buniek pomocou CMG prejavila antioxidačné účinky zvýšením hladín GSH v bunkách a znížením ROS. Okrem toho kvantitatívna PCR analýza preukázala, že GMC znižuje upreguláciu génov oxid dusnatý 2 (NOS2) a indukuje upreguláciu NAD(P)H: chinónoxidoreduktázy 1 (NQO1).

Okrem toho predbežné ošetrenie syntetickým konjugátom kurkumínu zvýšilo aktivitu mitochondriálneho komplexu I a IV inhibovaného ROT. CMG tiež preukázala antiapoptotické účinky sprostredkované znížením fosforylácie JNK3 a c-jun, čo vyvolalo zníženie pro-kaspázy 3.

Aj in vivo v modeli Drosophila ROT CMG zvýšila intracelulárnu antioxidačnú aktivitu, znížila hladiny ROS a zabránila deplécii dopamínu [84]. V súlade s týmito výsledkami preukázali antioxidačné účinky kurkumínu aj Dharmendra K. Khatri et al.

V tejto štúdii u myší liečených ROT po 21 dňoch liečby kurkumín znížil hladiny MDA a dusitanov. Všetky použité tri dávky kurkumínu (50, 100 a 200 mg/kg) tiež viedli k významnému zníženiu aktivity acetylcholínesterázy (AChE) v porovnaní s myšami liečenými ROT.

Naopak, po 21 dňoch liečba kurkumínom vo všetkých dávkach zvýšila aktivitu antioxidačných enzýmov, ako sú SOD a GSH. Okrem toho znížil oxidačný stres aj obnovením aktivity komplexu mitochondriálnych enzýmov narušeného ROT.

Týmto spôsobom kurkumín zlepšil kognitívne funkcie, čím preukázal svoju neuroprotektívnu úlohu proti PD [85]. Cui Q. et al. preukázali, že predbežná liečba kurkumínom zlepšila rotačné správanie u potkanov liečených ROT.

Ako ukázala analýza Western blot, predbežné ošetrenie kurkumínom znížilo stratu TH proteínu vyvolanú ROT a znížilo produkciu ROS a MDA v kompaktu substantia nigra pars.

Naopak, predbežná liečba kurkumínom vyvolala zvýšenie hladín GSH znížených o ROT. Ukázalo sa, že kurkumín uplatňuje svoje antioxidačné účinky aktiváciou signálnej dráhy Akt/Nrf2 v dopamínergných neurónoch. Kurkumín skutočne vyvolal zvýšenie expresie proteínov HO-1 a NQ01 a podporil fosforyláciu Akt/Nrf2.

Na potvrdenie tohto výsledku sa potkanom pred liečbou ROT alebo kurkumínom podal infúzia lentivírusu ashNrf2 alebo inhibítora fosfoinozitid 3-kinázy LY294002. Liečba shNrf2 alebo LY294002 inhibovala účinky kurkumínu, čo dokazuje, že ochranná úloha kurkumínu bola spojená so signálnou dráhou Akt/Nrf2 [86].

Nguyen a kol. uskutočnili in vivo experiment s použitím Drosophila, ktorá predstavuje subiquitín karboxy-terminálnu hydrolázu (dUCH), ktorá je homológna s ľudským enzýmom UCH-L1 a je užitočná na reprodukciu PD.

Preto boli uskutočnené cielené štúdie na muškách dUCH knockdown, v ktorých bol zdôraznený stav oxidačného stresu. Autori hodnotili antioxidačné vlastnosti kurkumínu (1 mM).

Štúdia sa uskutočnila v štádiu lariev aj v štádiu dospelých; muchy odhalili pokles ROS v mozgu dospelých a tiež v imaginárnych očných kotúčoch. Značne zaujímavé je, že výsledky zistili, že kurkumín zlepšil motorické deficity spôsobené knockdownom dUCH.

Kurkumín je dôležitý pri zachovaní štruktúry a funkčnosti dopamínergných neurónov zvýšením hladín dopamínu. Pozoruhodné bolo 13% zníženie dopamínu u dUCH knockdown muchov liečených kurkumínom v porovnaní s kontrolou. Namiesto toho sa 52 % straty dopamínu zistilo u neošetrených kurkumínových mušiek dUCHknockdown v porovnaní s kontrolou.

Preto kurkumín potvrdzuje svoje priaznivé účinky na dopaminergné neuróny [87]. Výsledky týchto štúdií in vivo a in vitro ukázali, že kurkuminoidy môžu mať neuroprotektívne účinky v modeloch PD vyvolané niekoľkými faktormi prostredia (ako sú 6-OHDA, MPTP, a ROT) a v modeloch PD indukovaných genetickými faktormi vrátane -syn a UCH-L1 (tabuľka 1).

Predklinické štúdie preukázali, že predbežná liečba kurkuminoidmi zmierňuje úroveň oxidačného stresu a mitochondriálnej dysfunkcie. Kurkuminoidy navyše zabraňujú agregácii -syn a fibrilácii, čím následne zlepšujú symptómy zhoršených kognitívnych a motorických funkcií.

K dnešnému dňu nie sú dostupné klinické štúdie, ktoré by podporovali predklinické údaje. Preto by boli potrebné klinické štúdie na vyhodnotenie účinnosti kurkuminoidov u pacientov s PD.

5. Alzheimerova choroba

AD je neurodegeneratívne ochorenie, ktoré sa vyskytuje so starnutím a príčinu môže určiť niekoľko sprievodných rizikových faktorov [88]. Väčšina prípadov AD sa vyskytuje sporadicky. Len v 10 % prípadov je AD spôsobená genetickými mutáciami v génoch, ako je amyloidový prekurzorový proteín (APP), presenilín 1 (PSEN1) a presenilín 2 (PSEN2) [89].

AD je charakterizovaná ukladaním extracelulárnych usadenín amyloidných (A) peptidov a neurofibrilárnych klbiek (NFT) v mozgovom tkanive. Za fyziologických podmienok sleduje APP neamyloidogénnu dráhu a je štiepený sekretázami a sekretázami [90].

Naopak, pri nepatologických stavoch APP sleduje amyloidogénnu dráhu, ktorá zahŕňa štiepenie dvoma enzýmami, - a -sekretázou, ktoré sa podieľajú na tvorbe A. Konkrétne A 1-40 je najhojnejší peptid v mozgu.

U pacientov s AD predstavuje A 1–42 najhojnejšiu a najtoxickejšiu formu v dôsledku svojej predispozície k agregátom a formoligomérom [91]. Namiesto toho sú NFT zložené z hyperfosforylovaného proteínu Tau, ktorý destabilizuje mikrotubuly a vyvoláva tvorbu spleti. Ukladanie amyloidných plakov a NFT sú udalosti zodpovedné za stratu neurónov a synapsií s následným narušením neurotransmisie [92,93].

Niekoľko štúdií demonštruje vzťah medzi oxidačným stresom a rozvojom AD. Oxidačná nerovnováha, najmä na mitochondriálnej úrovni, môže skutočne spôsobiť zvýšenie ROS, čo zase znamená poškodenie neurónov [88,94].

Okrem toho sa ukázalo, že aktivácia N-metylD-aspartátového receptora (NMDAR) sa podieľa na oxidačnom strese a najmä na rozvoji a progresii AD. Aktivácia NMDA indukuje zvýšenie intracelulárneho Ca2+, čo vedie k mitochondriálnym dysfunkciám s následným zvýšením oxidačného stresu [95].

Z týchto dôvodov by mohla byť užitočná antioxidačná terapia u pacientov s AD. V tejto súvislosti sa uskutočnilo niekoľko štúdií o prírodných zlúčeninách, ako je kurkumín, ktorého antioxidačné vlastnosti sú všeobecne známe [96].

Zdá sa, že kurkumín je schopný inhibovať tvorbu A a zoslabuje hyperfosforyláciu tau, čím znižuje progresiu poškodenia neurónov [97].

5.1. Antioxidačné účinky kurkumínu v modeli AD in vitro

Účinnosť kurkumínu hodnotili Qian a kol. v experimente in vitro na bunkách PC12 ošetrených A 25–35 na reprodukciu modelu AD. Bunky PC12 A 25–35 ošetrené rôznymi dávkami kurkumínu (5, 10, 20, 30 uM/l) vykazovali zvýšenie životaschopnosti buniek v závislosti od dávky.

Okrem toho 24-hodinová predbežná liečba kurkumínom spôsobom závislým od dávky umožnila značné zníženie apoptózy prostredníctvom zníženia expresie kaspázy 3 a zvýšenia fosforylácie Akt.

Na vyhodnotenie antioxidačných účinkov kurkumínu sa merali hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) a MDA. Liečba kurkumínom v závislosti od dávky znížila hladiny LDH a MDA.

Nakoniec autori tiež zhodnotili, že zvyšujúce sa dávky kurkumínu podporujú expresiu NR2A, podjednotky NMDAR, ktorá je dôležitá pre funkčnosť neurónových buniek. Autori v tejto štúdii zdôraznili potenciálnu neuroprotektívnu a antioxidačnú úlohu kurkumínu pri AD [98].

For more information:1950477648@gmail.com