Metylxantíny a neurodegeneratívne choroby: Aktualizovaná časť 2

Pre účinnosť kofeínu je veľmi dôležitá jeho distribúcia do mozgu a v mozgu. Je dôležité spomenúť, že transportéry ATP-binding cassette (ABC) v mozgu môžu byť ovplyvnené, a preto môžu mať vplyv na distribúciu metylxantínu v mozgu za patologických podmienok [38].

ATP (adenozíntrifosfát) je dôležitá látka v bunkách. Je to hlavná forma energetickej rezervy v bunkách. Okrem toho, že ATP zohráva úlohu energetickej rezervy v bunkách, hrá dôležitú úlohu aj v pamäti.

Na neurónovej membráne je veľa boxov viažucich ATP, ktoré môžu byť spojené s nervovým vedením, synaptickou plasticitou a tvorbou pamäte reguláciou iónových kanálov, receptorov a dráh prenosu signálu.

Štúdie ukázali, že regulácia ATP väzbových boxov môže ovplyvniť tvorbu dlhodobej potenciácie (LTP) a dlhodobej depresie (LTD). LTP a LTD sú dve dôležité formy synaptickej plasticity v mozgu. LTP posilňuje spojenie medzi neurónovými synapsiami, čím posilňuje prenos informácií medzi neurónmi; zatiaľ čo LTD oslabuje synaptické spojenie a reguluje prenos signálu medzi neurónmi, čím ovplyvňuje kogníciu a pamäť na učenie.

Okrem svojej úlohy v neurónoch hrá ATP dôležitú úlohu aj v gliových bunkách. Gliové bunky a neuróny spolu tvoria nervový systém. Majú nezastupiteľnú úlohu pri tvorbe synapsií, neurónovom metabolizme a regulácii prenosu signálu medzi neurónmi. ATP sa môže podieľať na tvorbe pamäte v gliových bunkách reguláciou koncentrácie iónov vápnika, podporou zdravia neurónových synapsií a udržiavaním metabolického stavu neurónov.

Preto môžeme vidieť, že vzťah medzi ATP väzbovým boxom a pamäťou je neoddeliteľný. Dobrá regulácia väzbového boxu ATP môže podporiť synaptickú plasticitu a posilniť tvorbu pamäte a kognitívne schopnosti. Udržiavanie zdravého životného štýlu, vrátane pravidelných biologických hodín, správneho cvičenia a stravy, môže tiež udržiavať zdravie neurónov a gliových buniek reguláciou úlohy ATP väzbového boxu. Preto by sme sa mali zamerať na udržanie dobrého zdravia, aby sme podporili zlepšenie našej vlastnej pamäťovej schopnosti a kognitívnej úrovne. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov, ktoré sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, aby mozog získal dostatočnú výživu a energiu, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na Know, aby ste zlepšili krátkodobú pamäť

Okrem toho sa ukázalo, že kofeín môže inhibovať ABCC4 a ABCC5 s afinitami podobnej veľkosti ako pre adenozínový receptor, a tým môže znížiť jeho eflux z mozgu [39].

Protizápalový a antioxidačný potenciál kofeínu analyzovali kolegovia z Badshahanda v štúdii na zvieratách s použitím lipopolysacharidom (LPS) indukovaného oxidačného stresu a neurozápalu.

LPS bol identifikovaný ako Toll-like receptor 4 (TLR-4) ligand, primárne exprimovaný v centrálnom nervovom systéme. Aktivácia TLR-4 vedie k produkcii prozápalových cytokínov, kľúčových mediátorov neurozápalového procesu [40].

Autori uviedli zvýšenú reguláciu hladín expresie nukleárneho faktora erytroidného{0}}faktora 2 a enzýmu hemeoxygenázy 1, dvoch endogénnych antioxidačných regulátorov, a významne zníženú hladinu expresie Toll-like receptora 4, fosforového jadrového faktora kappaB a fosforu-c-jun n- terminálna kináza v myšom modeli s injekciou LPS liečeného 30 mg/kg/deň kofeínu intraperitoneálne počas štyroch týždňov.

V súlade s tým bola táto štúdia schopná pomocou Western blotu, imunofluorescenčných štúdií a biochemických testov ukázať, že kofeín zabraňuje oxidačnému stresu vyvolanému LPS v mozgu myší a súčasne potláča zápalové mediátory [41].

Tí istí autori preukázali v druhej štúdii s použitím modelov in vitro (HT-22 a BV-2 bunky) a in vivo (myši B57BL/6N) zníženie účinkov kofeínu na reaktívne formy kyslíka, peroxidáciu lipidov a zápalové mediátorov.

Kofeínové deficity vyvolané kadmiom, strata neurónov alebo synaptická dysfunkcia boli v ich myšom modeli zachránené kofeínom. Na molekulárnej úrovni sa neuroprotektívne účinky kofeínu prejavujú prostredníctvom regulácie jadrového faktora-2erytroidného-2 a jadrového faktoraκB [42]. Okrem toho môže neurozápal a A spôsobiť smrť neurónov aktiváciou komplementového systému.

Potenciálny vplyv smrti neurónov sprostredkovanej komplementom a C-reaktívnym proteínom (CRP) pri AD už bol diskutovaný v predchádzajúcej literatúre. Fischer a kolegovia zaznamenali zvýšené hladiny zložky komplementu 1q (C1q) vo frontalkortexe pacientov trpiacich AD [43].

U ľudských pacientov s AD/mŕtvicou bola hlásená spoločná lokalizácia monomérneho CRP (mCRP) s A plakmi, tau-like fibrilami a substrátom inzulínového receptora1 (IRS-1)/Phospho-Tau pozitívnymi neurónmi a autori navrhli mCRP môže byť zodpovedný za podporu demencie po ischémii [44].

Dôležité je, že sa ukázalo, že konzumácia kávy môže znížiť hladiny CRP, a tým znížiť zápal, čo bolo analyzované v metaanalýze dávka-odpoveď zahŕňajúca jedenásť štúdií a 61 047 účastníkov. Analýza troch štúdií s najväčšou veľkosťou vzoriek ukazuje štatisticky významnú súvislosť medzi kávou a hladinami CRP.

Kombináciou všetkých štúdií sa však v metaanalýze dávka-odpoveď nezistili žiadne významné asociácie, čo naznačuje ďalšiu potrebu skúmať tieto nekonzistentné asociácie [24]. V súlade s hlásenými mierne protizápalovými účinkami kávy Rodas a kolegovia vo svojej nedávnej štúdii ukázali, že príjem kofeínu je negatívnym prediktorom CRP.

Analyzovali účinok pravidelného príjmu kofeínu u 244 zdravých účastníkov vo veku 18–55 rokov [25]. Nedávno Zhao a kolegovia navrhli ďalší dodatočný mechanizmus, ktorým by kofeín mohol uplatniť svoje potenciálne terapeutické výhody pri AD [45]. V prítomnosti kofeínu sa zistilo, že signalizácia Wnt je upregulovaná.

Kofeín sa môže viazať a inhibovať aktivitu notum, hydrolázy, ktorá inhibuje Wnt signalizáciu prostredníctvom enzymatickej delipidácie Wnt ligandov. Diskutuje sa o tom, že obnova signalizácie Wnt je prospešná pri patológiách AD, pretože táto dráha je nevyhnutná pre neuronálnu diferenciáciu, vývoj, neurogenézu dospelých a udržiavanie nervových kmeňových buniek.

Je zaujímavé, že túto inhibičnú vlastnosť má iba kofeín, ale nie jeho demetylované metabolity paraxantín, teobromín alebo teofylín. Pomocou štrukturálnej analýzy autori dokázali, že kofeín sa viaže v enzymatickom vrecku a prekrýva polohu prirodzeného substrátu notumpalmitolického lipidu [45].

Relatívne nízka inhibičná sila kofeínu (IC50 19 µM) naznačuje, že u dospelých, ktorí konzumujú mierne množstvá troch alebo štyroch šálok kávy denne, čo vedie k plazmatickým koncentráciám okolo 15 µM [46], sa fyziologické inhibície notum nezdajú byť pravdepodobné. Avšak v prípade použitia kofeínu ako terapeutického lieku boli dosiahnuté plazmatické hladiny 150 µM [47].

Okrem toho sa diskutuje o tom, že kofeín vo fyziologických koncentráciách sprostredkováva svoje neuroprotektívne účinky prostredníctvom svojich inhibičných interakcií s adenozínovými receptormi a tým zvyšuje koncentráciu adenozínu, o ktorom je známe, že má neuromodulačné vlastnosti.

Nabbi-Schroeter a kolegovia skúmali vplyv dlhodobej konzumácie kofeínu (30 mg/kg/deň počas 84 dní v pitnej vode) na adenozínový receptor A1 (A1AR) pomocou pozitrónovej emisnej tomografie malých zvierat a vysoko selektívneho rádioligandu[18F]. CPFPX v mozgu potkanov Sprague-Dawley.

Zvolená dávka kofeínu v tejto štúdii zodpovedá ľudskej spotrebe štyroch až piatich šálok kávy denne, čo je bežný denný príjem v priemyselných krajinách.

Autori neuviedli žiadnu dlhotrvajúcu zvýšenú reguláciu funkčne dostupných A1AR in vivo za ich experimentálnych podmienok chronického príjmu kofeínu a na základe toho vylúčili tento mechanizmus ako molekulárny základ na sprostredkovanie neuroprotektívnych účinkov uvádzaných pre tento metylovaný xantín [48]. Pokiaľ ide o A1AR, Mendiola-Precoma a kolegovia vo svojej štúdii skúmajúcej účinky stravy obohatenej o cholesterol na kognitívne procesy na potkanom modeli uviedli, že metabolit kofeínu teobromín bol schopný obnoviť hladiny receptora A1, ktoré boli znížené v dôsledku diéta.

Okrem toho teobromín vykazoval profylaktickú neuroprotekciu proti poškodeniu kognitívnych funkcií a hladín A, keď sa do pitnej vody pridalo 30 mg/l. Autori naznačujú, že redukčný účinok A by mohol byť sprostredkovaný antioxidačnými a protizápalovými kapacitami teobromínu prostredníctvom znížených hladín SOD1 a NFκB [49].

Okrem toho boli syntetizované a hodnotené teobromínové izonukleotidové analógy ako aktívne zlúčeniny pri inhibícii cholínesteráz, pretože ich nízka cytotoxicita ich robí zaujímavými ako terapeutické molekuly pre AD [50].

Nedávno Ciaramelli a kolegovia uviedli teobromín a katechíny ako chemické zložky kakaa, ktoré bránia agregácii a toxicite peptidu A.

Obsah kakaa Lavado, pokiaľ ide o jeho antiamyloidogénne vlastnosti, analyzovali pomocou NMR spektroskopie, preparatívnej chromatografie s reverznou fázou, mikroskopie atómovej sily a biochemických a bunkových testov v bunkovej línii ľudského neuroblastómu SH-SY5Y, ktorá sa bežne používa na objasnenie základných mechanizmov v súvislosti s AD [51].

Nedávno bolo hlásené, že metylxantíny ovplyvňujú expresiu génov spojených s dráhami zapojenými do procesov, ako je oxidačný stres, homeostáza lipidov, transdukcia signálu, regulácia transkripcie a funkcia neurónov, o ktorých je známe, že sú ovplyvnené v patofyziológii AD od Janitschkeho a kolegov.

Vo svojej profilovacej štúdii na bunkovej línii ľudského neuroblastómu zistili, že kofeín vykazuje odlišné alebo inverzné účinky na génovú reguláciu v porovnaní s inými analyzovanými metylxantínmi, teobromínom, teofylínom, pentoxifylínom a propentofylínom [52].

V súlade s výsledkom vyššie uvedených štúdií, zhrnutých na obrázku 1 a tabuľke 2, boli zistené významné rozdiely medzi jednotlivými metylxantínmi, čo ďalej komplikuje predikciu neuroprotektívnych účinkov iných metylxantínov s odkazom na kofeín.

3. Parkinsonova choroba

3.1. Epidemiologické a klinické štúdie

Parkinsonova choroba (PD) je jedno z najčastejších neurodegeneratívnych ochorení charakterizovaných stratou dopaminergných neurónov v substantia nigra a akumuláciou nesprávne poskladaných -synukleínových proteínových agregátov v Lewyho telieskach.

Hlavné symptómy PDare bradykinéza alebo akinéza s pokojovým tremorom, posturálnou nestabilitou alebo rigorózou. Okrem toho pacienti trpiaci PD vykazujú širokú škálu nemotorických symptómov, ktoré sa líšia v skorých a neskorých štádiách, napr. zápcha a demencia. Napriek neznámej etiológii PD je popísaných mnoho rizikových faktorov, ako je vek, mužské pohlavie, environmentálne faktory, črevný zápal a genetika [53,54].

Okrem známych rizikových faktorov sa diskutuje o tom, že výživa môže byť spojená so zvýšeným (mliečne výrobky) alebo zníženým (fytochemikálie, omega{0}} mastné kyseliny, čaj) rizikom alebo progresiou PD [55]. Viaceré epidemiologické štúdie by už mohli preukázať inverznú súvislosť medzi pitím kávy a PD, a preto naznačujú súvislosť s kofeínom a následne metylxantínmi ako antagonistami receptora A2A [56–58].

Nedávne štúdie potvrdili túto asociáciu (prehľad pozri v tabuľke 3). Bakshi a kol. zistili signifikantne nižší príjem kofeínu stanovený prostredníctvom dotazníka u pacientov s idiopatickou PD v porovnaní s kontrolnou skupinou z kohorty HarvardBiomarkers Study s 369 prípadmi PD a 197 zdravými kontrolami [59]. V štúdii od Fujimaki et al. autori skúmali sérum od 108 pacientov s PD pomocou kvapalinovej chromatografie-hmotnostnej spektrometrie (LC-MS) v porovnaní s 31 zdravými kontrolnými účastníkmi rovnakého veku a zistili významne znížené sérové ​​hladiny nielen kofeínu, ale aj jeho následných produktov, ako je napr. teofylín, teobromín a paraxantín [60].

Crottyet al. preukázali podobné výsledky v nedávnej metabolomickej štúdii, ktorá preukázala výrazne nižšiu plazmatickú koncentráciu a koncentráciu kofeínu v CSF (o 71 % nižšiu) a produktov jeho degradácie, napr. paraxantínu a teofylínu (o 57 %, o 56 % nižšie), u pacientov s PD oproti kontrolnej skupine meranej pomocou LC- čs.

Analýza podskupiny nosičov mutácie LRRK2, mutácie v géne pre opakovanú kinázu 2 bohatú na leucín (známa zvýšeným rizikom sporadickej PD) [61], odhalila ešte väčší pokles plazmatickej hladiny kofeínu o 76 % u nosičov mutácie PD LRRK2 v porovnaní zdravým nosičom LRRK2 [62].

Ohmichi a kol. našli podobné výsledky pre analóg metylxantínu teofylín a potvrdili signifikantne nižšiu plazmatickú koncentráciu u pacientov s PD v porovnaní s kontrolnou skupinou zodpovedajúceho veku [63].

Nedávna metaanalýza Hong et al., ktorá zahŕňala celkovo 13 štúdií, ukázala, že u zdravých jedincov vedie konzumácia kofeínu k výrazne nižšiemu riziku vzniku symptómov špecifických pre PD (HR=0.797, 95 % CI: 0.748–0.849, p < {{10}}.001, I2: ~ 15,41 %, 9/13 štúdií). Okrem toho sa zistilo významné spomalenie progresie PD u jedincov v ranom štádiu PD s vyššou spotrebou kofeínu (HR=0,834, 95 % CI=0,707–0,984,p=0,03 , I2: ~39,7 %, 4/13 štúdií) [64].

Ďalšia zaujímavá nedávna štúdia, ktorú uskutočnil Maclagan a kol., použila výpočtový prístup na klasifikáciu 620 liekov so schopnosťou inhibovať agregáciu -synukleínu.

Skúmali asociácie medzi 15 najlepšími liekmi vo validačnej štúdii prípadovej kontroly pomocou zdravotníckych administratívnych databáz. Ich logistické regresné modely zistili, že pacienti vystavení metylxantínom, najmä syntetickému pentoxifylínu (PTX) a prirodzene sa vyskytujúcemu teofylínu, boli spojené so zníženou pravdepodobnosťou výskytu PD.

Okrem toho dlhšie trvanie podávania PTX odhalilo tendenciu k závislosti od dávky [65]. Jeden modifikovaný metylxantín, istradefylín (ISD), bol použitý na zníženie denných „off-epizod“, stavu, kedy sa symptómy opakujú, keď sa účinok L-DOPA oslabí, u pacientov s PD. ISD bol prvýkrát schválený v Japonsku v máji 2013 a FDA v USA v roku 2019 [66].

Metaanalýza zahŕňajúca šesť štúdií odhalila, že liečba ISD 40 mg/deň znížila trvanie „off-epizód“ a zvýšila motorické symptómy pacientov s PD. Podobné účinky možno nájsť pri dávke 20 mg/deň. ISD liečba neodhalila žiadny významný vplyv na nežiaduce účinky. Stručne povedané, metaanalýza ukázala, že ISD 20 mg aj 40 mg zlepšili jednotnú stupnicu hodnotenia Parkinsonovej choroby III (UPDRS) [67].

3.2. Štúdie na zvieratách/Molekulárne cesty

Staršie štúdie už preukázali neuroprotektívne účinky kofeínu na modeloch PDmouse [68]. V súlade s týmito predchádzajúcimi povzbudivými výsledkami Luan a kol. preukázali, že chronická liečba kofeínom znížila účinok intrastriatálne injikovaných ľudských A53T-synukleínových fibríl u myší [69]. Kofeín bol podávaný sedem dní pred injekciou a aplikovaný počas 120 dní v koncentráciách ~0,4–2 mg/l.

Zistili signifikantne zníženú inklúziu -Synucleinu v striate myší liečených kofeínom. Okrem toho sa významne znížila apoptóza, mikrogliálna aktivácia a astroglióza [69].

Asimilárna štúdia použila 52 potkanov s kontrolnou skupinou, PD modelovou skupinou vytvorenou intraperitoneálnou injekciou 1,5 mg/kg rotenónu (ip) počas 45 dní a dve skupiny s kofeínom. Jedna z kofeínových skupín bola injikovaná 30 mg/kg kofeínu ip okrem podávaného rotenónu počas 45 dní, zatiaľ čo druhá skupina bola liečená kofeínom po indukcii PD prostredníctvom rotenónu.

Štúdia odhalila, že spoločná liečba a následná liečba kofeínom u intoxikovaných potkanov posilnila dysfunkciu motorických symptómov vyvolaných rotenónom obnovením hladín dopamínu v strednom mozgu a striate. Okrem toho kofeín zlepšil antioxidačný účinok znížením rotenónom indukovanej peroxidácie lipidov a aktivity superoxidedismutázy v striate a strednom mozgu.

Okrem toho údaje odhalili zníženú aktivitu TNF indukovanú rotenónom v kofeínových skupinách, čo naznačuje protizápalový účinok kofeínu. Ochrana a liečba kofeínom obnovili parametre testu v otvorenom poli, test zavesenia prednej končatiny a test trakcie na hodnoty blízke kontrolnej skupine.

Histopatologické vyšetrenie odhalilo degeneráciu neurónov a prítomnosť Lewyho teliesok v skupine s PD indukovanou terotenónom, ktorej sa zabránilo v oboch skupinách s kofeínom s výraznejším účinkom v skupine chránenej kofeínom [70]. Pardo a spol. preukázali v inej štúdii na zvieratách, že prirodzene sa vyskytujúci metylxantín teofylín môže zvrátiť motorické symptómy u potkanov.

V tejto štúdii teofylín zvrátil lokomóciu, katalepsiu a chvenie čeľuste (pripomínajúce parkinsonský tremor) vyvolané pimozidom, antagonistom dopamínu D2 [71].

Záverom možno povedať, že tieto štúdie ukazujú spojenie medzi kofeínom a inými metylxantínmi pôsobiacimi ako antagonisty receptora A2A so zníženým rizikom PD a modifikáciou progresie, čo naznačuje, že nové ligandy adenozínového receptora by mohli byť povzbudzujúcimi cieľmi pri liečbe PD. V štúdii Rohilla a kol. boli analyzované novosyntetizované xantínové deriváty ako selektívne antagonisty AR.

Hodnotenie antiparkinsonického účinku v štúdii sa uskutočnilo indukciou katatónie u potkanov perfenazínom. Väčšina xantínov významne znížila katatonické skóre v porovnaní s kontrolou.

Najsilnejší antiparkinsonický účinok bol zistený u metylxantínu RB-531 (8-[3-(3-Chloropropxy)]-1,3-dipropyl{{ 6}}metylxantín), vykazujúci podobnú odpoveď ako štandardná liečba L-DOPA [72]. Vyššie uvedené štúdie a ich výsledky sú zhrnuté na obrázku 2 a tabuľke 4.

4. Skleróza multiplex

4.1. Epidemiologické a klinické štúdie

Skleróza multiplex (MS) je autoimunitné ochorenie centrálneho nervového systému (CNS), pri ktorom imunitný systém poškodzuje myelínovú pošvu, ktorá pokrýva nervové vlákna.

Komunikácia medzi CNS a periférnym nervovým systémom (PNS) je teda poškodená, čo vedie k potenciálne invalidizujúcemu neurologickému ochoreniu. Základná príčina SM je nejasná, avšak epidemiologické štúdie ukázali, že nízke hladiny vitamínu D v sére, fajčenie a infekcie vírusom Epstein-Barrovej zohrávajú úlohu pri rozvoji ochorenia [73,74].

Na rozdiel od PD alebo AD, nedávna štúdia od Lu et al. neodhalili žiadnu súvislosť medzi konzumáciou kávy a rizikom SM [75] (pozri tabuľku 5). Tabuľka 5. Súhrn nedávnych klinických štúdií skúmajúcich vzťah medzi metylxantínmi a roztrúsenou sklerózou (MS). n: veľkosť vzorky.

For more information:1950477648nn@gmail.com