Alternatívne ciele v boji proti Alzheimerovej chorobe: Zamerajte sa na astrocyty 1. časť

Abstrakt:

Dostupné liečby pre pacientov postihnutých Alzheimerovou chorobou (AD) nie sú liečebné. Počas posledných desaťročí zlyhali mnohé klinické štúdie. Vedci preto potrebujú preskúmať nové spôsoby boja proti tejto chorobe.

Alzheimerova choroba je neurodegeneratívne ochorenie, ktoré úzko súvisí s pamäťou a zvyčajne sa vyskytuje u starších ľudí. Choroba spôsobuje, že mozog pacienta sa postupne zmenšuje a stráca mnoho dôležitých neurologických funkcií vrátane pamäti, myslenia, jazyka a kontroly pohybov tela. Keď pacienti stratia veľké množstvo nervových buniek, môžu zistiť, že ich pamäť začína mať problémy, čo je tiež jeden z najzreteľnejších a najznepokojujúcejších symptómov pre mnohých pacientov s Alzheimerovou chorobou.

Hoci Alzheimerova choroba spôsobuje postupný úpadok pamäti, mali by sme venovať pozornosť tomu, že Alzheimerova choroba nerovná sa strata pamäti. Včasná diagnostika a liečba môže výrazne zmierniť ochorenie a umožniť pacientom udržať si relatívne zdravý a šťastný život. V porovnaní s konvenčnou liečbou má medikamentózna liečba významný efekt na zmiernenie symptómov a oddialenie ochorenia. Okrem toho sa môžu použiť aj pomocné liečby, ako je fyzikálna terapia a logopédia, ktoré pomáhajú pacientom udržiavať optimálny fyzický a duševný stav.

Okrem toho existuje mnoho opatrení, ktoré môže pacientova rodina a opatrovatelia prijať, aby pomohli pacientom udržať si normálny každodenný život. Napríklad vypracovanie pravidelného denného plánu, dodržiavanie pravidelnej stravy, účasť na spoločenských aktivitách atď., to všetko môže pomôcť pacientom spomaliť progresiu ochorenia a zachovať kognitívnu a behaviorálnu autonómiu. Okrem toho spoločnosť a podpora príbuzných a priateľov môže mať aj pozitívny vplyv na pacientov, vďaka čomu sú optimistickejší.

Stručne povedané, hoci Alzheimerova choroba poškodí pamäť pacientov, aktívna liečba a starostlivosť môžu pacientom pomôcť udržať si relatívne zdravie a šťastie. Verím, že kým sa celá naša spoločnosť bude venovať a podporovať, dokážeme priniesť lepší život všetkým pacientom. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche je tradičná čínska medicína s mnohými unikátnymi účinkami, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche pochádza z rôznych aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu mnohými spôsobmi.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

V tomto prehľade stručne zhrnieme doteraz známe patologické mechanizmy AD, na základe ktorých boli navrhnuté rôzne terapeutické nástroje. Potom sa zameriame na špecifický prístup, ktorý sa zameriava na astrocyty. V skutočnosti tieto neneurónové mozgové bunky reagujú na akékoľvek poškodenie, poranenie alebo ochorenie mozgu, vrátane AD.

Štúdium astrocytov je komplikované skutočnosťou, že vykonávajú množstvo homeostatických funkcií a ich chorobami vyvolané zmeny môžu byť špecifické pre kontext, čas a chorobu. Táto komplexná, ale horlivá oblasť výskumu však priniesla veľké množstvo údajov zameraných na rôzne astrocytické funkcie pomocou farmakologických prístupov.

Tu uvádzame prehľad najnovších literárnych zistení, ktoré boli publikované za posledných päť rokov s cieľom stimulovať nové hypotézy a nápady, na ktorých treba pracovať, pričom zdôrazňujeme zvláštnosť palmitoyletanolamidu modulovať astrocyty podľa ich morfofunkčného stavu, čo v konečnom dôsledku naznačuje možné potenciálne ochorenie. - modifikácia terapeutického prístupu pre AD.

Kľúčové slová: Alzheimerova choroba; astrocyty; astroglióza; beta-amyloid; neurozápal; neuroprotekcia; reaktívna glióza; palmitoyletanolamid.

1. Úvod

Adukanumab, monoklonálna protilátka namierená proti agregovanej forme beta-amyloidného peptidu (A ), bol posledným neúspešným pokusom o liečbu Alzheimerovej choroby (AD).

Začiatkom novembra 2020 experti z Poradného výboru pre lieky na periférny a centrálny nervový systém Úradu pre potraviny a liečivá vyjadrili určité obavy o skutočnej účinnosti aducanumabu, čím bránili jeho marketingovému tvrdeniu [1].

ADfield mal vysoké očakávania od klinických štúdií s aducanumabom, predovšetkým preto, že táto monoklonálna protilátka ľudského IgG1 bola navrhnutá tak, aby selektívne viazala agregáty A, vrátane rozpustných oligomérov a nerozpustných fibríl, ale nie monomérov [2], čo naznačuje možnosť prekonať predtým neúspešné prístupy iných protilátok anti-A .

Žiaľ, ciele neboli nikdy splnené, napriek tomu, že boli dobre preukázané na predklinickej úrovni a v počiatočných štádiách klinického skúšania. Táto udalosť opäť odhaľuje obmedzenia základného aj lekárskeho výskumu, ktorý sa úzkostlivo zameriava na pôsobenie proti A pri AD [3].

AD je najčastejšou formou demencie u starších ľudí, ktorá postihuje približne 47 miliónov ľudí na celom svete [4]. Väčšina prípadov AD je sporadická, postihuje ľudí starších ako 65 rokov a starnutie predstavuje najväčší rizikový faktor [5].

Ako sa očakávaná dĺžka života zvyšuje, je rozumné predpokladať, že počet pacientov s AD bude v nasledujúcich desaťročiach rásť. Okrem vysokého veku však boli identifikované aj iné rizikové faktory.

Rastúce epidemiologické údaje podporujú existenciu spojenia medzi metabolickými poruchami a AD [6–10] a bola tiež navrhnutá korelácia medzi poranením hlavy a budúcim rizikom demencie. Riziko rozvoja AD alebo vaskulárnej demencie je zvýšené pri mnohých patologických stavoch srdca a krvných ciev, vrátane srdcového zlyhania, cukrovky, mŕtvice, vysokého krvného tlaku a vysokých hladín cholesterolu [11].

Rodinná anamnéza a dedičnosť sú najdôležitejšími rizikovými faktormi pre genetickú formu tohto ochorenia, ktoré postihuje asi 1 % jedincov s AD a ktorého príznaky sa objavujú už vo veku 35 rokov [12].

Na rozdiel od dedičnosti a starnutia, ktoré sú nemodifikovateľnými faktormi, iné rizikové faktory je možné kontrolovať všeobecným zlepšením životného štýlu a účinným zvládaním nezdravých stavov. Zdravé starnutie, ktoré zahŕňa fyzické aj duševné cvičenie, vyváženú stravu, zotrvanie v sociálnej aktivite a vyhýbanie sa fajčeniu, zachováva zdravie tela aj mozgu a znižuje riziko rozvoja demencie [13–15].

Na molekulárnej úrovni charakterizuje ADmozog prítomnosť dvoch zvláštnych znakov: (I) senilné plaky, tvorené ukladaním peptidov A v extracelulárnom priestore, a (II) neurofibrilárne klbká (NFT) v dôsledku hyperfosforylácie mikrotubulov. asociované tau proteíny.

Rastúce množstvo dôkazov však naznačuje, že senileptické plaky a samotné NFT nie sú zodpovedné za kognitívne poruchy pozorované pri AD [16]. Neurozápal a abnormálne astrocytické a mikrogliové reakcie zohrávajú kľúčovú úlohu v patogenéze a progresii AD, čím sa zdôrazňuje komplexnosť tejto patológie [17–19].

AD možno považovať za kontinuum, ktoré trvá desaťročia [20], s modifikáciami mozgu, ktoré začínajú 10–20 rokov pred klinickými prejavmi a menia sa v priebehu progresie ochorenia [21].

Boli klasifikované rôzne klinické štádiá, ako asymptomatické predklinické, prodromálne, mierne, stredne ťažké a ťažké AD [22,23], označované aj ako štádium 1 až 6 [24,25].

Každé štádium je charakterizované zvláštnymi molekulárnymi zmenami, ktoré by mohli predstavovať možné ciele pre rôzne terapeutické prístupy [26–28]. AD je neurodegeneratívne ochorenie, ktoré ovplyvňuje pamäť a kogníciu. Okrem progresívneho zhoršenia mentálnych schopností sa zvyčajne objavujú ďalšie oslabujúce nekognitívne symptómy, vrátane porúch spánku, straty chuti do jedla a neuropsychiatrických stavov vrátane depresie a/alebo apatie [29,30].

V posledných štádiách sa symptómy zhoršia natoľko, že zasahujú do každodenných aktivít, takže ľudia trpiaci AD potrebujú nepretržitú starostlivosť. V dôsledku toho je ekonomická záťaž AD pôsobivá, najmä preto, že v súčasnosti schválené lieky nie sú liečivé.

Napriek desaťročiam intenzívneho výskumu nie sú k dispozícii žiadne liečby na zastavenie, spomalenie alebo vyliečenie AD a terapia sa stále spolieha na inhibítory cholínesterázy (donepezil, rivastigmín a galantamín) a antagonistu N-metyl-D-aspartátu (NMDA) memantín.

Ktorýkoľvek z týchto liekov mierne pomáha zvládnuť symptómy správania, zachovať duševné schopnosti a spomaliť progresiu ochorenia. Ich účinky sú však reverzibilné a časom sa zmenšujú v dôsledku pokračujúcej progresie ochorenia [31,32]. Konečnú a potvrdenú diagnózu AD možno stanoviť len posmrtnou identifikáciou histopatologických znakov.

Vždy, keď je u pacienta podozrenie, že má AD, je už v miernom alebo strednom štádiu patológie a už došlo k podstatnej ireverzibilnej neuronálnej dysfunkcii a strate. V súčasnosti sa lekári zhodujú v tom, že intervencia v najskoršom štádiu ochorenia môže viesť k lepšiemu výsledku [22,33].

Na to bude potrebné identifikovať biologické markery umožňujúce diagnostikovať v asymptomatickom (alebo nanajvýš prodromálnom) štádiu ochorenia rozpoznať asymptomatických rizikových jedincov a odkázať ich na užívanie liekov modifikujúcich ochorenie.

Tento prístup môže byť zákerný a ťažko realizovateľný, keďže spadá do oblasti preventívnej starostlivosti. Napriek tomu, že predklinické štádium AD by mohlo predstavovať časové okno, v ktorom môže byť možné znížiť výskyt a progresiu ochorenia [34], v tomto štádiu patológie je zatiaľ k dispozícii len málo predklinických údajov [35].

Na rozvoj preventívnych terapeutických prístupov pre AD v nadchádzajúcich rokoch je potrebné objasniť kľúčové neurobiologické mechanizmy AD. V tomto prehľade diskutujeme o najnovších zisteniach o starých aj nových mechanizmoch podieľajúcich sa na AD, s osobitným odkazom na úlohu, ktorú zohrávajú gliovými bunkami. Homeostatické funkcie mozgu vykonávané gliou by mohli predstavovať novú perspektívu v ADmanagemente, ktorá ponúka nové stratégie na liečbu tohto ochorenia.

2. Staré a nové patofyziologické mechanizmy v AD

2.1. Hypotéza amyloidnej kaskády

Korelácia medzi ukladaním A a demenciou bola v posledných desaťročiach rozsiahlo študovaná a amyloidogénna dráha bola široko skúmaná ako cieľ vývoja liekov [36]. Samotný Alois Alzheimer opísal prítomnosť plakov počas histologického vyšetrenia mozgu svojho pacienta menom Augustine [37,38].

Neskôr sa zistilo, že takéto plaky sú proteínovými depozitmi, hlavne A peptidmi [39,40]. V mozgoch AD sa našlo niekoľko foriem peptidov A [41,42]. Longitudinálne PET štúdie ukázali, že proteíny sa začínajú ukladať asi dve desaťročia predtým, ako sa objavia prvé symptómy [43]; tvorba plaku je teda pomalý a predĺžený proces.

Plaky sa vo veľkej miere hromadia v celom kortexe, pričom okcipitálne a temporaloky sú najviac postihnuté [44]. Peptidy vznikajú štiepením transmembránového amyloidového prekurzorového proteínu typu I (APP), proteínu exprimovaného všadeprítomne, ktorého biologické funkcie zostávajú nejasné [45, 46]. APP je obzvlášť hojný v mozgu a dôkazy ukazujú, že má trofické vlastnosti [47].

Zohráva úlohu vo vývoji mozgu tým, že podporuje proliferáciu nervových kmeňových buniek (NSC), diferenciáciu buniek a dozrievanie neurónov [46,48]. Zdá sa, že APP je nevyhnutná pre synaptogenézu, remodeláciu synapsií a rast neuritov [49,50], ako aj pre rast axónov po poranení v mozgu dospelých [51].

Predpokladá sa neurodegeneratívna úloha mozgového APP, aj keď molekulárne mechanizmy ešte neboli objasnené. Produkcia APP sa zvyšuje pri niektorých fyziologických stavoch, ako napríklad počas dozrievania a diferenciácie neurónov a pri niektorých patologických, vrátane AD, mozgových traum a Downov syndróm [52].

Aby sa obraz skomplikoval, alternatívnym transkripčným zostrihom by sa mohlo vytvoriť 8 až 11 rôznych izoforiem APP [53]. Enzymatické spracovanie APP poskytuje rôzne peptidy s odlišnými funkciami prostredníctvom troch rôznych proteolytických dráh, z ktorých iba jedna sa zdá byť amyloidogénna.

Tento proces uvoľňuje hlavne dva monoméry A: asi 90 % tvorí A40, ktorý sa považuje za netoxický, pretože sa veľmi neagreguje, a zvyšnú časť tvoria najmä dlhšie peptidy A [54].

Keďže sú A 42 a A 43 hydrofóbnejšie a náchylnejšie na agregáciu ako kratšie izoformy, môžu tvoriť oligoméry a fibrily, preto sa považujú za neurotoxické izoformy [36,55]. Okrem A 42 a A 43 niektoré správy považujú za súčasť patofyziológie AD aj intracelulárnu doménu amyloidového prekurzorového proteínu [52,56,57].

Predpokladá sa, že neamyloidogénna dráha negeneruje toxickú A a nedávno bola opísaná tretia proteolytická dráha zahŕňajúca n-sekretázu, ktorá štiepi extracelulárnu doménu APP a uvoľňuje rozpustnú ektodoménu.

Biologické funkcie všetkých peptidov získaných touto novo opísanou dráhou ešte neboli zverejnené. Hoci väčšina výskumných štúdií skúmala neurotoxicitu peptidov A, vykonávajú aj biologické funkcie.

Nie sú hojne exprimované, dokonca ani v ADbrains [58], a vykonávajú trofické akcie, vrátane špecifikácie bunkového osudu a proliferácie. Exogénna aplikácia rozpustných a fibrilárnych A peptidov (ale nie oligomérnych foriem) stimuluje proliferáciu ľudských embryonálnych kmeňových buniek (ESC) [59]. Oligomérne peptidy A znižujú proliferatívny potenciál ľudského NSC, čím podporujú ich diferenciáciu smerom k gliálnym bunkám namiesto k neurónovým bunkám [60].

Zdá sa, že A40 prednostne zvyšuje neurogenézu, zatiaľ čo A42 zrejme podporuje gliogenézu [61,62]. Niektorí autori tiež pozorovali neurogenézu indukovanú oligomérmi A 42 a nie A 40 v hipokampálnych NSC potkanov [63]. Ďalšie štúdie sú opodstatnené, pretože tieto protichodné výsledky sú pravdepodobne spôsobené rôznymi použitými formami A.

Hypotéza amyloidnej kaskády uvádza, že progresívna akumulácia a oligomerizácia A 42 vytvára difúzne plaky v mozgovom parenchýme, čo spôsobuje neurozápal a neskôr neurofibrilárne spleti, čo v konečnom dôsledku vedie k synaptickej dysfunkcii alebo strate a smrti neurónov [36,64].

Táto hypotéza bola formulovaná po identifikácii génu APP na chromozóme 21 spolu s pozorovaním, že u ľudí postihnutých Downovým syndrómom sa v ranom veku rozvinú symptómy podobné AD. Bolo identifikovaných niekoľko patogénnych kódujúcich mutácií v géne APP, ktoré sú spojené s nástupom autozomálnej dominantnej AD [64–66].

Túto hypotézu podporuje korelácia medzi autozomálnymi dominantnými mutáciami v APP a génoch kódujúcich časti sekretázy, ako je presenilín (PSEN) 1 a PSEN2, s výskytom AD [36,64,67]. Znížený klírens A peptidov by tiež mohlo zodpovedať za ich akumuláciu v mozgu.

Proteín zapojený do klírensu A aj do jeho schopnosti agregovať a vytvárať fibrily je apolipoproteín E (apoE) [68,69]. Homozygotní nosiči izoformy ε4 majú asi 12-krát vyššie riziko vzniku sporadickej AD, zatiaľ čo nosiči menej frekventovanej izoformy ε2 vykazujú nízke riziko AD [70,71].

Napriek všetkým zisteniam, ktoré silne podporujú hypotézu amyloidnej kaskády, iné údaje namiesto toho naznačujú, že akumulácia senilných plakov v mozgu nekoreluje s kognitívnym poškodením.

V skutočnosti bola u jednotlivcov pozorovaná aj masívna cerebrálna akumulácia A plakov bez akéhokoľvek kognitívneho poškodenia. Okrem toho zníženie záťaže A imunoterapiou nezlepšuje kogníciu u pacientov s AD [72]. Okrem toho všetky doteraz uskutočnené klinické skúšky zamerané buď na produkciu alebo akumuláciu A zlyhali.

Diskusia je v literatúre živá a nepochybne je potrebných viac štúdií na objasnenie presného mechanizmu (mechanizmov), ktorým usadeniny A vedú k tvorbe spleti, a teda neurodegenerácii [3].

2.2. Neurofibrilárne spletence

Neurofibrilárne klbká sa považujú za nevyhnutné pre neuropatologickú diagnostiku AD [26]. Sú to intraneuronálne zväzky filamentov vyrobené z hyperfosforylovaných tau proteínov spojených s mikrotubulami [73].

Ich akumulácia spôsobuje stratu cytoskeletálnych mikrotubulov a proteínov spojených s tubulínom, čo vedie k morfologickým modifikáciám v neurónových dendritoch a axónoch [74].

Keďže sa zdá, že výskyt NFT v mozgu sleduje určitý vzorec, v zásadnej práci Braakand Braak navrhol klasifikovať AD do šiestich štádií na základe neuropatologických nálezov [44,75]. Za fyziologických podmienok je proteín tau lokalizovaný hlavne v axóne, a je nevyhnutný pre stabilizáciu mikrotubulov [76].

Jeho fosforylácia je vysoko pravdepodobná, pretože tau má 85 potenciálnych miest fosforylácie, ktoré sú ľahko dostupné z dôvodu rozvinutej štruktúry proteínu [77]. Zistilo sa, že Tau je nesprávne lokalizovaný (chybne zaradený) do somatodendritického kompartmentu v skorých štádiách AD.

Keďže zaťaženie NFT koreluje s kognitívnym poklesom a stratou synapsií [74], v AD sa navrhla úloha nesprávneho triedenia tau [78], ktorá slúži ako diagnostické kritérium na určenie štádia progresie ochorenia [79].

Je zaujímavé, že abnormálna fosforylácia tau je detegovateľná ešte pred tvorbou NFT. Nesúhlas, redukcia tau má priaznivé účinky v predklinických modeloch AD, zatiaľ čo taumilokalizácia z axónov na dendrity má škodlivé účinky [80,81].

Vo všeobecnosti sú hlavnými modifikáciami tau nájdenými pri AD hyperfosforylácia, chybné triedenie, agregácia nástrojov a filamentov tvoriacich párové špirálové vlákna, disociácia z mikrotubulov a ďalšie posttranslačné modifikácie [78].

Mutácie v génoch kódujúcich tau neboli spojené s AD. Myši s tauknockoutom však vykazujú veľmi mierne zmeny v raste neuritov a žiadne defekty súvisiace s mikrotubulami [82,83]. Nálezy na ľuďoch ukázali, že hustota mikrotubulov je znížená u pacientov s AD, ale toto zníženie prekvapivo nesúvisí s abnormalitami tau [84].

V súlade s vyššie uvedeným, jednoduchá strata funkcie tau nestačí na vysvetlenie straty mikrotubulov pozorovanej pri AD a pravdepodobne sú zahrnuté aj iné mechanizmy. Bolo navrhnutých niekoľko terapií zameraných na tau pre AD.

Tieto prístupy sú založené hlavne na (i) inhibícii kináz (zodpovedných za aberantnú fosforyláciu tau), (ii) inhibícii agregácie tau a (iii) stabilizácii mikrotubulov. Imunoterapeuticky naštartované tau v klinických štúdiách preukázali vysokú toxicitu a/alebo nedostatočnú účinnosť a boli prerušené [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com