- amyloidná patológia a atrofia hipokampu sú nezávisle spojené s pamäťovou funkciou u kognitívne zdravých starších ľudí
Mar 15, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Nezávislé účinky rôznych mozgových patológií na kognitívny pokles závislý od veku sú nejasné. Skúmali sme to na 300 kognitívne nepoškodených starších jedincoch zo štúdie BjoFINDER. Pomocou kognície ako výsledku sme študovali účinky biomarkerov mozgovomiechového moku pre amyloid-3 (A342/40), neurozápal (YKL-40), a neurodegenerácia a patológia tau (T-tau a P-tau), ako aj merania MRI lézií bielej hmoty, objemu hipokampu (HV) a regionálnej hrúbky kôry. Zistili sme, že dozitivita a HV boli nezávisle spojené s pamäťou Výsledky sa líšili v závislosti od veku, pričom pamäť bola spojená s HV (ale nie Aß) u starších účastníkov (73.{10}},4 rokov) a s A (ale nie s HV) ) u relatívne mladších účastníkov (65.2-73.2 rokov) To naznačuje, že Aß a atrofia sú nezávislými prispievateľmi k variabilite pamäte u kognitívne zdravých starších jedincov a že A ovplyvňuje najmä pamäť u mladších starších jedincov. S postupujúcim vekom vplyv atrofie mozgu zatieňuje vplyv A3 na funkciu pamäte.
Účinky Cistanche: zlepšenie pamäti a anti-Alzheimerovej choroby
Prevládajúca hypotéza o patofyziológii Alzheimerovej choroby (AD) predpokladá ukladanie -amyloidu (A ) v mozgu ako primárnu udalosť, po ktorej nasleduje tau patológia, neuronálna dysfunkcia, neurodegenerácia a kognitívne symptómy1. Na pochopenie patofyziológie AD a na zlepšenie dizajnu klinických štúdií je potrebných viac informácií o sekvenčnom poradí a asociáciách medzi biomarkermi AD a ich vzťahu s inými zmenami mozgu súvisiacimi s vekom. Je obzvlášť dôležité objasniť úlohy rôznych biomarkerov v skorých štádiách AD, pretože pokusy s liekmi modifikujúcimi ochorenie v neskorých štádiách AD zlyhali a zameranie sa teraz presúva smerom k skorému zacieleniu choroby, ešte predtým, ako sa rozvinú symptómy.
Patológia zistená amyloidnou pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) alebo hladinami peptidov A v mozgovomiechovom moku (CSF) je bežná u starších ľudí s kognitívnou poruchou2–5. O osobe s patológiou A možno povedať, že je na Alzheimerovom kontinuu6 a asymptomatická prítomnosť patológie A u kognitívne nepoškodených osôb sa môže nazývať predklinická AD7. Priame účinky patológie A na kognitívnu výkonnosť v predklinických štádiách nie sú úplne pochopené, pričom niektoré štúdie ukazujú súvislosť medzi patológiou A a horším pamäťovým výkonom v priereze8–12 a iné nie13–18. Nedávne štúdie však dospeli k záveru, že kognitívne nepoškodené subjekty A negatívne dosahujú lepšie výsledky v testoch celkových kognitívnych funkcií, ako aj v testoch pamäťovej funkcie v porovnaní s A pozitívnymi, a čo je ešte pozoruhodnejšie, pozitívne kognitívne neporušené subjekty vykazujú v priebehu času rýchlejší kognitívny pokles19–21 .
Okrem patológie A boli s kognitívnym poklesom spojené aj iné mozgové zmeny súvisiace s AD. Posmrtné štúdie ukázali, že stupeň kognitívnej poruchy úzko súvisí s počtom neurofibrilárnych spletí, ktoré pozostávajú z hyperfosforylovaného tau (P-tau), u pacientov s AD demenciou22. U kognitívne nepostihnutých osôb boli preukázané asociácie medzi výkonnosťou pamäte a hladinami celkového tau (T-tau) a P-tau v CSF17 a longitudinálne štúdie ukázali vzťah medzi tau CSF a zmenou výkonnosti epizodickej pamäte23,24.
Určitý stupeň neurozápalu sa pozoruje aj pri AD, pričom gliové bunky obklopujú amyloidné plaky25. Hladiny YKL-40, markera aktivácie glií, sú zvýšené u pacientov s AD v porovnaní s kontrolami26, ako aj u prodromálnych AD v porovnaní s kontrolami27. Cerebrovaskulárne ochorenie je tiež dôležitou príčinou poklesu kognitívnych funkcií a často sa považuje za komorbiditu u ľudí s AD28.
Atrofia špecifických štruktúr mozgu je spojená s horšou pamäťovou funkciou, pričom prierezové aj pozdĺžne štúdie ukazujú súvislosť medzi objemom hipokampu (HV) a pamäťovou funkciou u kognitívne nepoškodených subjektov29–32. Okrem hipokampu sa s AD33,34 spája neurodegenerácia určitých kortikálnych oblastí, vrátane mediálnych temporálnych, ale aj laterálnych temporálnych, parietálnych a frontálnych štruktúr. Atrofia týchto špecifických oblastí môže predpovedať progresiu do AD demencie u kognitívne nepoškodených osôb35. Zdá sa, že neurodegenerácia čiastočne sprostredkúva účinok A na kogníciu9, 16, 36, 37, ale patológia a HV38 alebo merania hrúbky kôry10 môžu tiež nezávisle ovplyvniť výkon pamäte u kognitívne nepoškodených starších ľudí.
Je možné, že účinky rôznych patologických procesov a štrukturálnych zmien na kogníciu sú štatisticky ovplyvnené vekom. Napríklad Gorbach a kol. ukázali, že atrofia hipokampu je spojená so zhoršením pamäte u ľudí vo veku 65–80 rokov, ale nie vo veku 55–6039 rokov. Tiež Kaup a kol. by mohli ukázať, že spojenie medzi štruktúrou mozgu a kogníciou je silnejšie u starších ako mladších jedincov40.
Bylina cistanche
Cieľom tejto štúdie bolo (1) preskúmať súvislosti medzi výkonnosťou pamäte, ako aj funkciou pozornosti / výkonnou funkciou a biomarkermi amyloidnej patológie, patológie tau, zápalu. cerebrovaskulárna patológia a regionálna atrofia u kognitívne nepoškodených starších ľudí a (2) testovať, do akej miery sú tieto asociácie štatisticky moderované vekom, s hypotézou (na základe vyššie uvedených štúdií), že asociácia medzi HV a pamäťou je moderovaná vekom.
Materiál a metódy Účastníci. Išlo o prierezovú štúdiu využívajúcu existujúcu kohortu kognitívne nepoškodených ľudí zo švédskej štúdie BioFINDER. Podrobnosti štúdie. Stručne povedané, boli prijatí účastníci z existujúcej dlhodobej komunitnej kohortovej štúdie založenej na populácii. Účastníci museli mať viac ako 65 rokov (často používaný v teréne, pretože ide o vek, ktorý rozlišuje medzi skorým a neskorým nástupom Alzheimerovej choroby), bez subjektívnych sťažností na pamäť, bez anamnézy závažných neurologických alebo psychiatrických ochorení. poruchu, majú skóre Mini-Mental State Examination (MMSE) 28 (z 30) alebo vyššie a nespĺňajú kritériá miernej kognitívnej poruchy (MCI) alebo demencie. Od všetkých účastníkov bol získaný podpísaný informovaný súhlas. Etický výbor pre výskum univerzity Te Lund štúdiu schválil. Všetky metódy boli vykonané v súlade s príslušnými smernicami a predpismi
CSF. Vzorky CSF bedrového kĺbu sa uchovávali pri -80 stupňoch čakajúcich na analýzy. Hladiny A42, A40, T-tau a P-tau sa merali pomocou plne automatizovaného imunotestu Elecsys, ako bolo opísané vyššie. Použili sme pomer A342/40 ako proxy pre ukladanie A v mozgu42. Hladiny YKL-40 sa merali pomocou komerčne dostupnej súpravy ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN), ako bolo opísané vyššie27.
Zobrazovanie. Účastníci podstúpili MRI skenovanie mozgu pri 3 Tesla pomocou štandardizovaného protokolu sekvencií. Objem lézií bielej hmoty (WML; pozorované ako hyperintenzity v T2 vážených skenoch) sa meral pomocou nástroja na segmentáciu lézií. Na meranie celkového intrakraniálneho objemu (ICV), HV a regionálnej hrúbky kôry bola vykonaná automatická segmentácia pomocou softvéru FreeSurfer verzie 5.1. Použil sa súčet ľavého a pravého HV, ale analýzy sa vykonali aj s ľavým a pravým HV, aby sa hľadali účinky laterality. Pre hrúbku kôry sa rozdelenie na predné, temporálne, parietálne a okcipitálne laloky uskutočnilo pomocou štandardnej parcelácie FreeSurfer. Okrem toho boli v jednej metaregióne kombinované entorinálne a parahippokampálne kôry. vybrané pre jeho spojenie s pamäťovou funkciou. Merania hrúbky z oboch hemisfér sa skombinovali a upravili na plochu povrchu. Poznanie. Ako meradlo výkonnosti pamäte sa použila stupnica hodnotenia Alzheimerovej choroby – kognitívna subškála (ADAS-Cog)10-s oneskoreným vybavovaním slov“. Použil sa počet správnych odpovedí. Trailmaking Test A (TMT-A), Symbol Digit Modalities Test (SDMT)47 a rýchly test kognitívnej rýchlosti (QAT)“ sa použili na vytvorenie zloženej miery pozornosti a výkonnej funkcie. Surové skóre sa previedlo na z skóre založené na distribúcii v súčasnej populácii a, ak je to vhodné, prevrátené tak, že vyššia hodnota predstavovala lepšiu pozornosť/výkonnú funkciu. Kompozit bol priemerom týchto z skóre.
Štatistiky. Hranica pre pozitivitu A bola definovaná pomocou modelovania zmesi vo väčšej vzorke štúdie BioFINDER (celkovo n=889), ktorá pozostávala zo skupiny kognitívne nepoškodených subjektov, vrátane vzorky zahrnutej v tejto štúdii a ďalších 25 subjekty (n=325), ako aj skupinu subjektov so subjektívnym poklesom kognitívnych funkcií (SCD; n=204), MCI (n=276) alebo demenciou (n{{6} }), pomocou balíka R "mix tools". Modelovanie zmesi je 2-krokový postup založený na algoritme maximalizácie očakávaní, ktorý predpokladá, že pomer CSF Aß42/40 je zmiešaná vzorka z dvoch rôznych normálnych distribúcií (v tomto prípade jedna s normálnym ukladaním A a druhá s abnormálne ukladanie A3). Modelovanie zmesi sa predtým úspešne použilo na identifikáciu medzných hodnôt pre biomarkery Aß4s50.
Na porovnanie rozdielov medzi skupinami bol použitý chí-kvadrát test pre dichotomické premenné a t-test nezávislých vzoriek pre numerické premenné. Testovali sa modely lineárnej regresie, aby sa zhodnotili účinky rôznych biomarkerov na kogníciu, s kovariátmi a bez nich (ag, pohlavie a roky vzdelania a HV bola tiež upravená pre ICV). Podmienky interakcie boli testované na biomarkery a vek. Na uľahčenie interpretácie interakcií a hlavných účinkov sme použili z skóre spojitých premenných. Test štatistickej mediácie bol vykonaný pomocou prístupu kauzálnych krokov51. Objem WML bol použitý po logaritmickej transformácii (ln), kvôli skreslenej distribúcii. Štatistickú významnosť definoval p<0.05. correction="" for="" multiple="" comparisons="" was="" performed="" by="" the="" false="" discovery="" rate="" when="" indicated.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" with="" r="" (version="" 3.3)="" and="" spss="" statistics="" for="" mac="" (version="">
Tabuľka 1. Opisné charakteristiky. Opisné charakteristiky v celkovej populácii a rozdelené do dvoch vekových skupín
skupín podľa mediánu veku (73,3 rokov). Stredná hodnota (SD), ak nie je uvedené inak. ***p < 0.001,="" **p=""><>
*p < 0.05.="" skratky:="" csf,="" cerebrospinálny="" mok;="" a="" 40,="" amyloid-="" 40;="" a="" 42,="" amyloid-="" 42;="" mri,="">
rezonančné zobrazovanie; WML, lézia bielej hmoty; ctx, kôra; ADAS, stupnica hodnotenia Alzheimerovej choroby; AQT, A
rýchly test kognitívnej rýchlosti; SDMT, test modalít symbolových číslic; TMT-A, test tvorby trás A.
Výsledky Z 361 účastníkov kohorty kognitívne nepoškodených vo švédskej štúdii BioFINDER malo 300 kompletnú základnú analýzu MRI a CSF a bolo zahrnutých do tejto štúdie. Demografické údaje sú uvedené v tabuľke 1 a doplnkový obrázok 1 zobrazuje histogram vekovej distribúcie vo vzorke. Hranica pre pozitivitu A bola definovaná ako A 42/40<0.051 (supplementary="" fig.="" 2).="" the="" proportion="" of="" amyloid-positive="" subjects="" in="" each="" group="" used="" for="" mixture="" modeling="" is="" shown="" in="" supplementary="" table="">
Asociácie medzi biomarkermi a pamäťou.
V univariable analýzach, pozitivita A ( {{0}}-0.15; p=0.009), vyššia P-tau (=−0,15; p=0.012), vyššie T-tau (=−0,13; p=0,021 ) a vyšší YKL-40 (=−0,13; p=0,026) boli spojené s horším pamäťovým výkonom. Pri kontrole veku, pohlavia a vzdelania zostala len A pozitivita (=-0,14; p=0,013) významne spojená s pamäťou (tabuľka 2). Väčší objem WML (=−0,14 (p=0,020), menší celkový objem HV (=0,21; p<0.001), and="" thinner="" cortex="" of="" all="" regions="" studied="" (β="" 0.13–0.28;="" p="" 0.001–0.030)="" were="" associated="" with="" worse="" memory,="" in="" the="" unadjusted="" analyses.="" when="" controlling="" for="" age,="" sex,="" and="" education="" (and="" for="" hv="" also="" icv),="" smaller="" hv="" (β="0.27;"><0.001) and="" thinner="" entorhinal/parahippocampal="" (β="0.22;">< 0.001),="" temporal="" (β="0.16;" p="0.012)," and="" frontal="" (β="0.14;" p="0.022)" cortical="" thickness="" were="" associated="" with="" worse="" memory="" (table="" 2).="" te="" results="" did="" not="" difer="" if="" total="" hv="" was="" replaced="" with="" lef="" (β="0.25;"><0.001) or="" right="" hv="" (β="0.24;"><>
Pri zahrnutí všetkých biomarkerov, ktoré boli významné (neupravené pre viacnásobné porovnania) po kontrole demografických premenných v rovnakom modeli, pozitivita A ( {{0}} −0,14; p=0,010) a menšie HV ( =0.25; str<0.001), but="" not="" temporal="" or="" frontal="" cortical="" thickness,="" were="" independently="" associated="" with="" worse="" memory="" (table="" 3="" and="" fig.="" 1a).="" in="" supplementary="" table="" 2,="" different="" linear="" regression="" models="" including="" all="" or="" subsets="" of="" these="" biomarkers="" are="">
Tabuľka 2. Asociácie medzi meraniami CSF/MRI a kogníciou. Lineárne regresné modely s kognitívnymi
merania ako závislé premenné a merania CSF/MRI ako nezávislé premenné. Model 1: neupravený.
Model 2: kontrola veku, pohlavia a vzdelania a pre objem hipokampu aj celkový intrakraniálny objem.
Štandardizované beta koeficienty s hodnotami p (neupravená a falošná miera objavenia (FDR) upravená v zátvorkách)
sú prezentované. Skratky: ADAS, stupnica hodnotenia Alzheimerovej choroby; CSF, cerebrospinálny mok; A ,
amyloid-; MRI, zobrazovanie magnetickou rezonanciou; WML, lézia bielej hmoty; ctx, kôra.
Tabuľka 3. Nezávislé účinky amyloidnej patológie a objemu hipokampu na pamäť
funkciu. Multivariabilná lineárna regresia s ADAS-Cog, oneskoreným vybavovaním ako závislou premennou. Štandardizované
sú uvedené beta koeficienty s hodnotami p (neupravená a falošná miera objavenia (FDR) upravená v zátvorkách)
ako aj hodnota R2 pre celý model. Skratky: A , amyloid- .
Asociácie medzi biomarkermi a pozornosťou/výkonnou funkciou.
Vyššie P-tau ( =−0.13; p=0.027) a T-tau ( =−0. 14; p=0.018) boli spojené s horším výkonom v zloženom skóre pozornosť/výkon neupravené, ale nie pri kontrole veku, pohlavia a vzdelania (tabuľka 2). Nezistili sa žiadne súvislosti medzi pozornosťou/výkonnou funkciou a pozitivitou A alebo YKL-40 (tabuľka 2). Väčší objem WML (=-0,25; s<0.001), smaller="" total="" hv="" (β="0.33;"><0.001), and="" thinner="" cortex="" of="" all="" regions="" studied="" (β="" 0.16–="" 0.22;="" p="" 0.001–0.007)="" were="" associated="" with="" worse="" attention/executive="" function,="" but="" when="" controlling="" for="" age,="" sex,="" and="" education="" (and="" for="" hv="" also="" icv),="" only="" hv="" remained="" significantly="" associated="" (β="0.16;" p="0.014;" table="" 2).="" when="" replacing="" total="" hv="" with="" lef="" (β="0.16;" p="0.012)" or="" right="" hv="" (β="0.13;" p="0.037)" the="" results="" were="">
Asociácie medzi A3 a štruktúrou mozgu. Medzi pozitivitou Aß a HV nebola žiadna súvislosť, ani neupravená (=-0,{{20}}33;p=0.57), ani pri úprave podľa veku, pohlavia a ICV ( =0.01l;p=0.81). Pri nahradení totalHV ľavým (3=-0.01l; p=0.81) alebo pravým HV(3=0.031;p=0.52) a úpravou podľa veku, pohlavia , a ICV, výsledky boli podobné. Podobne neexistovala žiadna súvislosť medzi pozitivitou Aß a žiadnym z meraní hrúbky kôry, ani neupravená (B-0.071-0.026;p 0.22-0.91) ani pri úprave pre vek a pohlavie ( -0.038-0.051;p0,36-0.74).
Obrázok 1. Účinky objemu amyloidu, tau a hipokampu na funkciu pamäte. (A) Ukazuje nezávislých
účinky amyloidnej patológie a HV na pamäťovú funkciu pomocou multivariabilnej lineárnej regresie s ADAS
Cog oneskorená pamäť ako závislá premenná a pozitivita amyloidu, HV a frontálna (ns) a temporálna kortikálna
hrúbka (ns) ako nezávislé premenné, kontrolujúce vek, pohlavie, vzdelanie a celkový intrakraniálny objem.
(B) Ukazuje na veku závislé účinky amyloidnej patológie, tau patológie a HV na pamäťovú funkciu. Te
účinky pozitivity amyloidu a HV na pamäťový výkon boli testované v dvoch vekových skupinách oddelene
(pozri prílohu Tabuľka 3). Uskutočnili sa dve samostatné multivariabilné lineárne regresie, v mladšej skupine s
pozitivita amyloidu ako nezávislá premenná a ADAS-Cog oneskorená pamäť ako závislá premenná (riadiaca
pre vek, pohlavie a vzdelanie) a v staršej skupine s HV ako nezávislou premennou a oneskorením ADAS-Cog
vyvolať ako závislú premennú (riadiacu pre vek, pohlavie, vzdelanie a celkový intrakraniálny objem). Sekundárne, a
vykonala sa jednoduchá mediačná analýza, ktorá analyzovala súvislosti medzi a) pozitivitou amyloidu a P-tau
(kontrola veku a pohlavia) a b) P-tau a pamäťová výkonnosť (kontrola amyloidnej patológie, veku,
a sex). Uvádzajú sa štandardizované koeficienty beta, ***s<0.001,><0.01,><>
Interakcie medzi biomarkermi a vekom na predpovedanie kognície.
Pozoroval sa významný interakčný efekt medzi celkovou HV a vekom (použitý ako kontinuálny prediktor) na pamäť (p=00,040). Sekundárne sme vykonali prieskumnú analýzu so vzorkou rozdelenou na mladších a starších účastníkov, rozdelených podľa mediánu veku (73,3 rokov). Pri použití veku ako dichotomického prediktora boli pozorované podobné výsledky pre efekt interakcie (p=0.007). Pri stratifikácii do dvoch vekových skupín nebol vzťah medzi HV a pamäťou štatisticky významný v mladšej skupine (p=0.066), ale v staršej skupine bol vysoko významný vzťah pri kontrole demografických premenných ( =0.40; s<0.001; figs="" 1b="" and="" 2a,="" suppl.="" table="">
Nebola zistená žiadna významná interakcia medzi pozitivitou A a vekom na pamäť (p{{0}}.38), ale pri stratifikácii do dvoch vekových skupín bol pozorovaný opak HV, tj existovala asociácia medzi A pozitívnosť a horšia pamäť v mladšej skupine ( =−0.23; p=0.003), ale nie v staršej skupine ( p=0.38, obrázky 1B a 2B, doplňujúca tabuľka 3). Na základe teoretického modelu amyloidnej patológie predchádzajúcej patológii tau v AD52 sme testovali, či spojenie medzi pozitivitou A a pamäťou bolo sprostredkované P-tau. Pri pridávaní P-tau do modelu v mladšej skupine sa pozoroval štatistický efekt sprostredkovania, tj vyššie P-tau (=−0,17; p=0,045), ale nie pozitivita A ({{ 21}}−0,15; p=0,079) bola významne spojená s horšou pamäťou (obr. 1B, tabuľka 4) a pozitivita bola spojená s vyšším P-tau (=−0,39 str<0.001; fig.="" 1b,="" suppl.="" table="" 5)="" when="" controlling="" for="" age="" and="">
Neboli pozorované žiadne významné interakcie medzi žiadnymi ďalšími biomarkermi CSF / MRI a kontinuálnym vekom na pamäť a žiadne interakcie s vekom sa nepozorovali pre žiadny z biomarkerov pozornosti / výkonnej funkcie [údaje nie sú uvedené). Pozreli sme sa tiež na interakcie na pamäťovú funkciu medzi pozitivitou AB a pohlavím a vzdelaním, ako aj medzi HV a pohlavím a vzdelaním. Žiadna z týchto interakcií nebola významná (údaje nie sú uvedené).
Prínos Cistanche: zlepšuje pamäť a pôsobí proti Alzheimerovej chorobe
Diskusia
V tejto štúdii kognitívne nepoškodených starších ľudí sme zistili, že (1) pozitivita, HV a hrúbka kôry (temporálna a frontálna) boli spojené s horšou pamäťou, s nezávislými účinkami pamäte A a HVon; (2) účinok Aß na pamäť bolo možné potvrdiť v mladšej časti vzorky, zatiaľ čo vplyv na pamäť bol významný len v staršej časti vzorky;（3）pozitivita Aß nesúvisela s atrofiou a （4）biomarkery lézií bielej hmoty a zápalu boli nie sú spojené s pamäťou alebo pozornosťou/výkonnou funkciou pri kontrole demografických premenných. Celkovo naše zistenia naznačujú, že patológia Aß a atrofia mozgu sú nezávislými prispievateľmi k jemnému poklesu pamäti u kognitívne zdravých starších ľudí. Aßpatológia ovplyvňuje najmä pamäť u mladšej časti populácie, možno prostredníctvom mechanizmov ako tau, ktoré nevyžadujú hrubú atrofiu. S postupujúcim vekom sa zdá, že účinok atrofie mozgu predbieha účinok A na funkciu pamäte.
Naše zistenia sú v súlade s predchádzajúcimi štúdiami, kde štruktúra mozgu a patológia A boli tiež nezávisle spojené s pamäťovou výkonnosťou u kognitívne nepoškodených, bez asociácie medzi A a atrofiou10, 38. Niektoré štúdie tvrdili, že účinok A na pamäť je sprostredkovaný neurodegeneráciou9,36, aspoň do určitej miery16,37. Štúdie ukazujúce, že neurodegenerácia sprostredkováva účinok A na pamäť, však zahŕňali pacientov s MCI vo svojich analýzach9,16,36,37, zatiaľ čo nezávislý účinok bol pozorovaný pri samostatnej analýze kognitívnych nedostatkov alebo pri úprave na diagnózu ako kovariant10,38 . Jedna interpretácia je taká, že neskôr v procese AD je účinok A na pamäť čiastočne sprostredkovaný atrofiou, ale v predklinických štádiách ochorenia patológia A ovplyvňuje výkonnosť pamäte bez toho, aby bola spojená s atrofiou. Takéto účinky A nezávislé od atrofie by mohli závisieť od skorej patológie tau, ktorá by spôsobovala dysfunkciu neurónov alebo stratu synapsií, bez hrubej atrofie. Táto hypotéza je podporená štatistickým sprostredkovateľským účinkom P-tau v tejto štúdii, kde A už nemala významnú súvislosť s pamäťou pri zahrnutí P-tau do modelu (obr. 1B, príloha Tabuľka 4). Účinok P-tau na pamäť však nebol veľmi silný a stále bol pozorovaný trend pre A (p=0.079) a tento efekt sprostredkovania je potrebné ďalej študovať.
Vek závislé asociácie medzi amyloidnou patológiou, objemom hipokampu a pamäťou boli čiastočne opísané skôr u kognitívne nepoškodených subjektov, kde sa ukázalo, že pamäťová funkcia je náchylnejšia na stratu objemu hipokampu vo vyššom veku39,40. To by mohlo naznačovať, že funkcia iných oblastí dôležitých pre výkon pamäte je vo vyššom veku narušená, čo prispieva k horšej pamäti bez potreby takej atrofie hipokampu ako u mladších jedincov. Je to pravdepodobné, ak vezmeme do úvahy vek ako zástupný znak známych a neznámych procesov, ktoré môžu ovplyvniť štruktúru a funkciu mozgu, ako je akumulácia TDP-4353. A bolo spojené s pamäťou u mladších, ale nie u starších účastníkov. Pri absencii štatisticky významného interakčného účinku medzi amyloidom a vekom na pamäť by sa však mala interpretovať opatrne. Tento vekový rozdiel možno vysvetliť inými patológiami, ktoré sú bežnejšie v staršej skupine, čo môže zatieniť účinok patológie A na pamäť.
Súvislosť s pozornosťou/výkonnou funkciou bola pozorovaná pre HV, ale nie pre žiadne z meraní hrúbky kôry. Môže to byť spôsobené väčšou variabilitou premennej HV, čo uľahčuje nájdenie existujúcej asociácie. Existujú tiež podstatné interindividuálne rozdiely medzi mierami hrúbky kôry, čo sťažuje interpretáciu týchto analýz v prierezových štúdiách54.
Táto štúdia má svoje obmedzenia. Po prvé, ako je uvedené v predchádzajúcom odseku, ide o prierezovú štúdiu, čo znamená, že nemôžete určiť časové zmeny premenných. Po druhé, štúdie ukázali, že P-/T-tau vykazuje iba miernu55,56 alebo žiadnu57 koreláciu s neuropatológiou tau, zatiaľ čo korelácia medzi tau-PET (AV-1451) a neuropatológiou tau je silnejšia58. Preto použitie tau-PET namiesto CSF P-tau v mediačnej analýze môže poskytnúť odlišné a presnejšie výsledky. Po tretie, použitý pamäťový test má iba desať úrovní a to v kombinácii s vysokým celkovým kognitívnym výkonom môže viesť k efektu stropu. To by sťažilo hľadanie skutočnej asociácie, čo je dôvodom na interpretáciu negatívnych zistení s určitou opatrnosťou.
Na záver sme zistili, že pozitivita A u kognitívne nepoškodených ľudí ovplyvňuje funkciu pamäte bez zapojenia atrofie mozgu. To naznačuje, že z patológií, ktoré sa tu študujú, patológia A najviac prispieva k poklesu pamäti u kognitívne nepoškodených mladších starších ľudí. S pribúdajúcim vekom môže byť tento efekt zatienený inými patologickými procesmi. čo vedie k atrofii mozgu pochopeniu mechanizmov kognitívneho poškodenia u starších ľudí, budúce štúdie by mali prospech z analýz iných biomarkerov, ktoré môžu poskytnúť podrobnejšiu charakterizáciu iných zmien mozgu súvisiacich s vekom, napríklad schopnosť študovať e-synukleín a TDP -43 patológie in vivo.
Cistanche: Predchádzajte Alzheimerovej chorobe
Referencie
1 Hardy, J. & Selkoe, DJ Te amyloidná hypotéza Alzheimerovej choroby: pokrok a problémy na ceste k terapeutikám. Science 297, 353–356.
2. Rowe, CC a kol. Zobrazovanie amyloidu je výsledkom austrálskej štúdie starnutia, biomarkerov a životného štýlu (AIBL). Neurobiol. Starnutie 31, 1275–1283.
3. Mormino, EC Význam beta-amyloidu na markery Alzheimerovej choroby u klinicky normálnych jedincov a faktory, ktoré ovplyvňujú tieto asociácie. Neuropsychol. Rev. 24, 300–312, https://doi.org/10.1007/s11065-014-9267-4 (2014).
4. Jansen, WJ a kol. Prevalencia cerebrálnej amyloidnej patológie u osôb bez demencie: metaanalýza. JAMA 313, 1924–1938.
5. Zwan, MD a kol. Subjektívne sťažnosti na pamäť u nosičov APOEvarepsilon4 sú spojené s vysokou záťažou amyloid-beta. J. Alzheimer's Dis. 49, 1115-1122.
6. Jack, CR Jr. a kol. Výskumný rámec NIA-AA: Smerom k biologickej definícii Alzheimerovej choroby. Alzheimerova dement 14, 535-562.
7. Sperling, RA a kol. Smerom k definovaniu predklinických štádií Alzheimerovej choroby: odporúčania pracovných skupín Národného inštitútu pre starnutie-Alzheimer's Association o diagnostických usmerneniach pre Alzheimerovu chorobu. Alzheimerova demencia 7, 280–292.
8. Pike, KE a kol. Zobrazovanie beta-amyloidu a pamäť u jedincov bez demencie: dôkaz predklinickej Alzheimerovej choroby. Mozog 130, 2837–2844.
9. Mormino, EC a kol. Epizodická strata pamäti súvisí s ukladaním beta-amyloidu sprostredkovaným hipokampom u starších jedincov. Mozog 132, 1310–1323.
10. Wang, L. a kol. Priestorovo odlišná atrofia je spojená s beta-amyloidom a tau pri predklinickej Alzheimerovej chorobe. Neurológia 84, 1254–1260.
11. Petersen, RC a kol. Asociácia zvýšených hladín amyloidu s kogníciou a biomarkermi u kognitívne normálnych ľudí z komunity. JAMA Neurol 73, 85–92.
12. Araque Caballero, MA, Kloppel, S., Dichgans, M. & Ewers, M., Alzheimerova choroba Neuroimaging, I. Priestorové vzorce zmien pozdĺžnej šedej hmoty ako prediktorov súbežného kognitívneho poklesu u zdravých jedincov s pozitívnym amyloidom. J. Alzheimer's Dis. 55, 343–358, https://doi.org/10.3233/JAD-160327 (2017).
13. Aizenstein, HJ a kol. Časté ukladanie amyloidu bez významného kognitívneho poškodenia u starších ľudí. Arch. Neurol. 65.
14. Storandt, M., Mintun, MA, Head, D. & Morris, JC Pokles kognitívnych funkcií a strata objemu mozgu ako signatúry cerebrálneho ukladania amyloid-beta peptidu identifikovaného s Pittsburghskou zlúčeninou B: kognitívny pokles spojený s ukladaním Abeta. Arch. Neurol. 66.
15. Dore, V. a kol. Prierezová a pozdĺžna analýza vzťahu medzi ukladaním Abeta, hrúbkou kôry a pamäťou u kognitívne nepoškodených jedincov a pri Alzheimerovej chorobe. JAMA Neurol 70, 903–911, https://doi.org/10.1001/ jamaneurol.2013.1062 (2013).
16. Mattsson, N. a kol. Štruktúra a funkcia mozgu ako mediátory účinkov amyloidu na pamäť. Neurológia 84, 1136–1144).
17. Pettigrew, C. a kol. Vzťah medzi biomarkermi cerebrospinálnej tekutiny Alzheimerovej choroby a kognitívnymi schopnosťami u kognitívne normálnych starších dospelých. Neuropsychologia 78, 63–72.
18. Mielke, MM a kol. Vplyv amyloidu a APOE na kognitívny výkon v kohorte v neskorom strednom veku. Alzheimerova dement 12, 281-291.
19. Baker, JE a kol. Kognitívne poškodenie a pokles u kognitívne normálnych starších dospelých s vysokým amyloidom-beta: metaanalýza. Alzheimerova dementa (Amst) 6, 108–121.
20. Donohue, MC a kol. Asociácia medzi zvýšeným mozgovým amyloidom a následným kognitívnym poklesom medzi kognitívne normálnymi osobami. JAMA 317, 2305–2316.
21. Insel, PS a kol. Kognitívne a funkčné zmeny spojené s patológiou Abeta a progresia k miernemu kognitívnemu poškodeniu. Neurobiol. Vek 48, 172–181.
22. Nelson, PT a kol. Korelácia neuropatologických zmien Alzheimerovej choroby s kognitívnym stavom: prehľad literatúry. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 71, 362-381.
