Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Akiko Mizunoa,*, Helmet T. Karima, Maria J. Lya,b, Ann D. Cohena, Brian J. Lopresti,

Chester A. Mathisc, William E. Klunka, Howard J. Aizensteina,d, Beth E. Snitze Katedra psychiatrie, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA bDepartment of Neuroscience, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA cDepartment of Radiology , University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA dDepartment of Bioengineering, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA eDepartment of Neurology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

Cistanche herba môže zlepšiť pamäť

Abstraktné

Východiská: Subjektívny kognitívny pokles (SCD) môže byť skorým prejavom predklinickej Alzheimerovej choroby. Zvýšený amyloid- (A) je korelátom symptómov SCD u niektorých jedincov. Základné nervové koreláty symptómov SCD a ich spojenie s A nie je známe. SCD je heterogénny stav a kognitívna rezerva môže vysvetliť individuálne rozdiely v jeho nervových korelátoch.

Cieľ: Skúmali sme súvislosť medzi aktiváciou mozgu počasPamäťkódovanie a symptómy SCD, ako aj s A u starších jedincov. Na asociáciách sme testovali aj moderujúcu úlohu vzdelávania (index kognitívnej rezervy).

Metódy: Merali sme aktiváciu mozgu počas „face-name“Pamäť-kódovanie úlohy fMRI a depozícia A s Pittsburghskou zlúčeninou-B (PiB)-PET medzi kognitívne normálnymi staršími jedincami (n= 63, priemerný vek 73,1 ± 7,4 rokov). Testovali sme asociácie medzi aktiváciou a symptómami SCD pomocou self-reportových opatrení, A a interakcií so vzdelávaním.

Výsledky: Aktivácia nebola priamo spojená so symptómami SCD alebo A . Vzdelanie však zmiernilo súvislosť medzi aktiváciou a symptómami SCD vo výkonnej riadiacej sieti, význačnej sieti a subkortikálnych oblastiach. Väčšie symptómy SCD boli spojené s väčšou aktiváciou u osôb s vyšším vzdelaním, ale s nižšou aktiváciou u osôb s nižším vzdelaním.

Záver: Symptómy SCD boli spojené s rôznymi vzormi aktivácie mozgu v rozšírenej oblastiPamäťsystém v závislosti od úrovne kognitívnej rezervy. Môžu sa vyskytnúť väčšie príznaky SCD

predstavuje saturáciu nervovej kompenzácie u jedincov s väčšou kognitívnou rezervou, zatiaľ čo môže odrážať zmenšujúce sa nervové zdroje u jedincov s nižšou kognitívnou rezervou.

Kľúčové slová: Amyloid; kognitívna rezerva; funkčné MRI; PiB-PET; predklinická demencia; subjektívny kognitívny pokles

ÚVOD

Subjektívny kognitívny pokles (SCD) sa týka sebaskúseného poklesu kognitívnych funkcií, napriek normálnemu objektívne meranému kognitívnemu fungovaniu. Predpokladá sa, že SCD môže predstavovať skorý prechodný stav z normálneho starnutia k miernemu zhoršeniu kognitívnych funkcií (MCI) a prípadne k Alzheimerovej chorobe (AD) [1,2]. Symptómy SCD sú spojené s ukladaním amyloidu (A ) [3-5]. Neurálne koreláty SCD a ich asociácie s rizikom budúcej progresie však nie sú dobre pochopené.

SCD je bežne charakterizované subjektívnymPamäťsťažnosti alebo zhoršenie [6]. Predchádzajúce štúdie funkčnej magnetickej rezonancie (fMRI) SCD sa vo veľkej miere zameriavali naPamäťkódujúce [7-9] a preukázali hypoaktiváciu hipokampu spojenú so SCD [7] a hyperaktiváciu dorzolaterálneho prefrontálneho kortexu (DLPFC) [7, 9]. V kontexte úspešnéhoPamäťSCD boli subjektívne symptómy spojené s aktiváciou v predvolenom režime siete (DMN) [8]. Tieto výsledky sú trochu zmiešané, pokiaľ ide o oblasti mozgu, ako aj hypo- versus hyperaktiváciu, ale všetky štúdie naznačujú zmenenú nervovú aktiváciu na udržanie funkcie pamäte v SCD. Všetci navrhli, že zmenená nervová aktivácia môže odrážať nervovú kompenzáciu [10], ktorá sa vyskytuje ako odpoveď na včasnú neuropatológiu AD (napr. A) [11]. Vzťah medzi nervovou aktiváciou vyvolanou úlohou a neuropatológiou AD sa však v SCD priamo neskúmal.

Ďalším aspektom, ktorý nie je dobre pochopený v SCD, je to, ako sa heterogenita alebo individuálne rozdiely môžu prejaviť z hľadiska funkčnej nervovej aktivácie. Etiológia a progresia ochorenia pri SCD sú medzi jednotlivcami heterogénne [12]. Na vysvetlenie individuálnych rozdielov v odolnosti voči riziku demencie Stern [10, 13] postuloval teóriu kognitívnej rezervy: jednotlivci sa líšia v miere efektívneho udržiavania kognitívnych schopností tvárou v tvár neurálnej patológii. Kognitívna rezerva je aproximovaná zástupnými mierami, ako je vzdelanie, IQ, gramotnosť a zložitosť povolania. Úloha vzdelávania o riziku progresie ochorenia pri SCD má v literatúre rozporuplné zistenia. Menej rokov vzdelávania v SCD bolo spojené s rizikom progresie do MCI alebo AD na výskumnom pracovisku [14]. Avšak vo veľkej populačnej štúdii [15] bolo vyššie vzdelanie v SCD spojené s väčším rizikom progresie do AD, na rozdiel od ochranného efektu vzdelania, ktorý bol široko pozorovaný v iných štúdiách (prehľad pozri [16]). . Frontálny kortex [17] a zadné oblasti kognitívnej kontroly [18] boli navrhnuté ako funkčné centrá kognitívnej rezervy. Spolu s prefrontálnymi oblasťami systematický prehľad naznačil, že sieť dorzálnej pozornosti (tj predné očné pole, intraparietálny sulcus) môže byť základom kognitívnej rezervy prostredníctvom kompenzačnej aktivity u starších dospelých a môže byť spojená s patológiou AD [19].

Cieľom tejto štúdie bolo 1) charakterizovať neurálne koreláty symptómov SCD pomocou fMRI počas aPamäťúloha kódovania; 2) preskúmať úlohu A pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) na lepšie pochopenie aktivácie mozgu v súvislosti s patológiou AD; a 3) preskúmať, ako môže vzdelanie, ktoré je zástupcom kognitívnej rezervy, zmierniť vzťah medzi aktiváciou mozgu a indexmi rizika AD (symptómy SCD a A). Vybrali sme úlohu kódovania asociatívnej pamäte (názov tváre), pretože táto dobre overená úloha sa vo veľkej miere používa na charakterizáciu neurálnych zmien v spektre AD (napr. [20-22]). Aby sme pomohli pri interpretácii akýchkoľvek identifikovaných neurónových zmien v SCD, považovali sme siete (napr. sieť význačných bodov, výkonnú riadiacu sieť) za užitočný kontext na vyvodzovanie záverov o neurónových bázach v celom systéme [23].

METÓDY

Podrobný popis metód použitých v tejto štúdii možno nájsť v doplnkových materiáloch.

Dizajn štúdie a účastníci

Analyzovali sme údaje od 63 kognitívne normálnych starších jedincov (priemerný vek=73,1 ± 7,4) s rôznymi symptómami SCD (tabuľka 1). Účastníci boli analyzovaní z dvoch vzoriek štúdie: dobrovoľníci pacientov na akademickej pôdePamäťklinika (n= 22) a dobrovoľníci z komunity na neurozobrazovaciu štúdiu (n= 41).

Účastníci zPamäťkliniky boli oslovené a prijaté po tom, čo sa sami odkázali na hodnotenie na University of Pittsburgh Alzheimer Disease Research Center (ADRC). Kritériá zaradenia prePamäťúčastníci kliniky boli: 1) vek 50 rokov a starší; 2) klinicky významný subjektívny záujem o kognitívne zmeny; 3) normálne objektívne kognitívne funkcie a 4) plynule anglicky. Normálna kognitívna funkcia bola definovaná ako nie viac ako dve skóre spadajúce o jednu štandardnú odchýlku pod normy prispôsobené veku na neuropsychologickej batérii a posúdenie normálnej kognitívnej funkcie na diagnostickej konferencii o konsenze.

Dobrovoľníci z komunity boli získavaní prostredníctvom inzerátov a ich kritériá zaradenia boli: 1) vek 65 a viac rokov; 2) normálne objektívne kognitívne funkcie; a 3) plynule anglicky. Všetci účastníci dokončili neuropsychologické hodnotenie s viacerými doménami a boli preskúmaní na diagnostickej konsenzuálnej konferencii, ktorá zahŕňala najmenej dvoch rovnakých výskumníkov (autorov BES a WEK) v prostredí ADRC. Stanovenie normálnej kognitívnej funkcie bolo porovnateľné s nastavením ADRC. Kritériá vylúčenia pre všetkých účastníkov boli: 1) diagnóza MCI alebo demencie; 2) anamnéza významných neurologických alebo závažných psychiatrických stavov; 3) aktuálny zdravotný stav alebo lieky, ktoré môžu ovplyvniť kognitívne funkcie; 4) súčasná klinická depresia (skóre nad bežnou klinickou hranicou 15 na stupnici geriatrickej depresie) a 5) kontraindikácie pre MRI alebo PET vyšetrenia.

Podrobnejšie popisy kritérií zaradenia/vylúčenia boli publikované skôr [24]. Jedného účastníka sme vylúčili z dôvodu slabého pokrytia fMRI v nižšej časovej oblasti a troch účastníkov z dôvodu nadmerného pohybu (tj viac ako 20 percent údajov o pokojovom stave identifikovaných ako trhanie hlavou [25]) s konečnou vzorkou n{{ 5}}. Všetci účastníci poskytli písomný informovaný súhlas podľa protokolov schválených Inštitucionálnou revíznou radou University of Pittsburgh.

Self-report, neuropsychologické a demografické hodnotenia

Použili sa tri miery samohlásených symptómov SCD:PamäťFunkčný dotazník (MFQ) [26]; dotazník kognitívnych porúch (CFQ) [27]; a Subjective Cognitive Complaint Scale (SCCS) [28]. Každá škála bola transformovaná na Z skóre s použitím priemerov upravených podľa veku z publikovaných štúdií [5, 29, 30] a štandardných odchýlok (SD) od aktuálnych odpovedí účastníkov. Po invertovaní MFQ (tak, že vyššie hodnoty naznačujú horšie symptómy SCD), sme vypočítali priemer Z-skóre. Toto zložené skóre sme definovali ako „symptómy SCD“ a zahrnuli sme ho do analýz ako kontinuálnu premennú označujúcu závažnosť symptómov SCD. Tento prístup kontinuálneho merania bol použitý v predchádzajúcej štúdii fMRI v SCD [8] a rovnaký prístup sme použili aj tu.

Použili sme modifikovaný komplex Rey-Osterrieth skóre okamžitého a oneskoreného vybavovania [31] ako index objektívnehoPamäťvýkon, ktorý dopĺňa náš vizuálPamäť-úloha kódovania fMRI. Obe skóre sme transformovali na Z-skóre pomocou priemerov upravených podľa veku z predtým publikovaných štúdií [32] a SD z odpovedí súčasných účastníkov. Potom sme si definovali cieľPamäťskóre ako priemer Z-skóre. Piatim účastníkom chýbali výsledky testov pamäti v dôsledku zmeny v batérii neuropsychologických testov; títo účastníci boli vylúčení z príslušných analýz, ale zahrnutí do hlavnej analýzy fMRI.

Neurotizmus sme merali aj pomocou NEO Five-Factor Inventory (FFI-3) [33] a zahrnuli sme ho ako kovariát na vysvetlenie vplyvu predtým uvádzaného vysokého neurotizmu v SCD [34] (podrobnosti nižšie).

Participants self-reported years of education. We summarized participant characteristics for each education group [high school (≤ 12 years, n= 15), some college (> 12 and ≤ 16 years, n= 24), and post-college (>16 rokov, n= 24)] a vykonali post-hoc procedúru ANOVA a Tukeyho HSD na posúdenie rozdielu v skupine pre každú premennú (tabuľka 1).

Úloha fMRI asociácie mena tváre

Použili sme asociačnú úlohu „face-name“, ktorá vyvoláva párovú asociatívnosťPamäťkódovanie [20-22] (doplnkový obrázok 1). Táto úloha pozostáva z troch fáz: relácia pred skenovaním, relácia fMRI v skeneri a test skenovania po skenovaní fMRI. Počas predskenovacej relácie boli účastníkom ukázané dva páry mien (žena menom Linda a muž menom Richard, pozri doplnkový obrázok 1A), aby túto úlohu naučili a vytvorili dve známe asociácie.

Potom účastníci na MRI skeneri videli pár tváre a mena na 5 sekúnd a rozhodli sa, či meno subjektívne „zodpovedá“ tvári – ktorá nemá správnu odpoveď. Účastníci odpovedali pravým/ľavým ukazovákom, či meno sedí alebo nie. Účastníci dostali nasledujúce pokyny: „Pokúste sa zapamätať si tieto kombinácie mien a mien, po skenovaní budete opýtaní.“ Počas kódovania (tj experimentálnych) blokov bolo účastníkom prezentovaných osem nových párov tvár-meno. Rozpoznávacie (tj kontrolné) bloky boli identické s experimentálnymi blokmi s výnimkou známych párov tváre a mena, ktoré sa naučili počas relácie pred skenovaním (doplnkový obrázok 1A). Tváre boli prezentované na 5 s a po každej tvári bolo zobrazené biele znamienko plus na 1 s. Bloky trvali každý 48 s a striedali sa s dobou fixácie 25 s. Každý blok sa opakuje dvakrát (5 minút na 1 chod). Účastníci zopakovali úlohu trikrát (tj tri série) a videli 50 párov mien: dva známe a 48 nových párov.

Počas testu skenovania po fMRI účastníci videli tvár s dvoma menami (doplnkový obrázok 1B), jedno videné v skeneri a jedno nové, a boli požiadaní, aby si vybrali meno zobrazené v skeneri. Pomocou tohto testu po skenovaní sme zhodnotili presnosť rozpoznávaniaPamäť(tj výkon úlohy – ako presne účastníci rozpoznali meno, ktoré zakódovali v skeneri) ako skóre rozpoznávania po skenovaní. Dvom účastníkom toto skóre chýbalo a pre účastníkov, ktorí nedokončili všetky sedenia, sme zabezpečili, že ich test po skenovaní používal iba tváre, ktoré videli v skeneri.

cistanche skúsenosť

Zber údajov PET

Údaje o emisiách PET boli získané na skeneroch Siemens ECAT HR plus PET, ako už bolo opísané [35]. Stručne povedané, účastníci boli umiestnení do skenera približne 35 minút po injekcii [11C]PiB (15 mCi). 10-minútový transmisný sken sa získal pomocou rotačných 68Ge/68Ga tyčových zdrojov na korekciu útlmu fotónov, po ktorom nasledoval 20-minútový emisný sken (4 x 5 minút snímky) začínajúci 50 minút po injekcii [11C]PiB. Údaje o emisiách PET boli rekonštruované pomocou filtrovanej spätnej projekcie (priama inverzná Fourierova transformácia) do matrice 128 × 128 × 63 s veľkosťou voxelov 2,06 × 2,06 × 2,43 mm3. Obrázky boli filtrované 3 mm Hannovým oknom.

Zber údajov MRI

Údaje MRI boli zhromaždené pomocou 3T skenera Siemens Trio TIM s 12-kanálovou hlavovou cievkou. Zozbierali sa štrukturálne sekvencie celého mozgu: sagitálna 3D MPRAGE, axiálna 2D FLAIR, axiálna 3D T2- vážená sekvencia (parametre pozri v doplnkových metódach). Axiálna sekvencia EPI BOLD (závislá od úrovne krvi a kyslíka) počas úlohy asociácie mena tváre bola zhromaždená s časom odozvy =32 ms, časom opakovania=2000 ms, uhlom preklopenia=90 stupňa , zorné pole=128 × 128, rozlíšenie 2 × 2 × 4 mm bez medzery a GRAPPA (GeneRalized Autocalibrating Partial Parallel Acquisition) faktor dva. Kvôli slabému pokrytiu a umiestneniu, skeny pokrývali cerebellum až po motorickú kôru. Najvrchnejšia časť motorickej kôry (približne 12 mm) a orbitofrontálna kôra (približne 18 mm od najspodnejšej časti) boli mimo pokrytia.

Analýza údajov PET

Snímky PET boli korigované na pohyb medzi snímkami pomocou algoritmu automatickej registrácie obrazu (AIR) (parametre optimalizované pre registráciu PET-to-PET) a sčítané počas 50–70 minút po injekcii. Snímky MRI boli ručne zbavené lebky a preorientované s axiálnymi obrazovými rovinami rovnobežnými s predo-zadnou komisurou. [11C] Snímky PiB boli zaregistrované na MRI zbavené lebky pomocou registrácie tuhého tela v AIR v3.0 [36]. Údaje MR obrázkov boli rozdelené pomocou inverznej priestorovej transformácie tak, aby zodpovedali priestoru PET obrazu (128 × 128 × 63, veľkosť voxelu=2 0,06 × 2,06 × 2,43 mm). Šesť oblastí záujmu bolo manuálne vykreslených na spoločne registrovanom obrázku MR na odber vzoriek PET obrázku, ako už bolo opísané [37, 38]. Regionálne koncentrácie rádioaktivity z oblastí záujmu boli transformované do jednotiek štandardizovanej hodnoty vychytávania (SUV) pomocou injikovanej dávky PIB a telesnej hmotnosti účastníka. SUV sa normalizovalo na nešpecifické vychytávanie (cerebellum ako referencia), čím sa získal pomer SUV (SUVR), ktorý sa priaznivo porovnáva s plne kvantitatívnymi meraniami špecifickej retencie rádioaktívneho indikátora [39]. SUVR boli čiastočne objemovo korigované pomocou predtým overenej metódy, ktorá koriguje riediace účinky PET signálov v dôsledku obmedzeného priestorového rozlíšenia [40-43]. Definovali sme „depozíciu“ ako globálne SUVR vypočítané ako priemer šiestich regionálnych SUV (predné cingulát, frontálny kortex, laterálny temporálny kortex, parietálny

cortex, precuneus a anteroventrálne striatum), čo vedie k kontinuálnej premennej. Štyrom účastníkom chýbali údaje PiB-PET a títo účastníci boli vylúčení iba zo zodpovedajúcich analýz (tj korelácia medzi symptómami SCD a ukladaním A, voxelovou regresnou analýzou pre asociáciu medzi aktiváciou a ukladaním A).

Analýza údajov MRI

Predspracovanie – údaje MR prešli štandardným predspracovaním pomocou sady nástrojov štatistického parametrického mapovania (SPM12) v MATLAB2016b (MathWorks). Štrukturálne sekvencie boli zaregistrované do MPRAGE, s korekciou skreslenia, segmentované do viacerých tried tkanív, ktoré generovali deformačné pole na normalizáciu obrázkov do priestoru MNI (Montreal Neurological Institute). Vytvorila sa automatická intrakraniálna objemová maska ​​s použitím prahu 0,1 na šedej/bielej/CSF (mozgomiešny mok), po čom nasledovalo vyplnenie obrazu a uzavretie v MATLAB a aplikované na MPRAGE na odstránenie lebky.

Funkčné údaje boli korigované pohybom, spoluregistrované do MPRAGE zbavenej lebky, normalizované (2 mm izotropné rozlíšenie) a vyhladené pomocou Gaussovho jadra s FWHM 8 mm. Vypočítali sme päť súhrnných meraní pohybu pomocou sady nástrojov ArtRepair (http://cibsr.stanford.edu/tools/human-brain-project/artrepair-software.html).

Vypočítali sme priemerný objem ľavého a pravého hipokampu pomocou FIRST v FSL (FMRIB Software Library) na MPRAGE zbavenom lebky. FIRST využíva modelový prístup k segmentovaniu subkortikálnych štruktúr pomocou Bayesovských modelov tvaru a vzhľadu.

Účinok modelovacej úlohy (voxelový jednovzorkový t-test) – modelovali sme úlohy kódovania (tj experimentálny stav: nové páry mena a mena) a rozpoznávania (t. j. kontrolný stav: známe páry mena a mena) (spojené s kanonickým funkcia hemodynamickej odozvy; všetky vstupy do jedného modelu), ako aj priemer signálu a šesť parametrov pohybu zo zarovnania (nezávisle modelované pre každú reláciu). Model zahŕňal hornopriepustný filter (1/128 Hz na zohľadnenie driftu pomocou série kosínusov), ako aj autoregresný filter na zohľadnenie sériových korelácií v dôsledku aliasových biorytmov / nemodelovanej aktivity. Vypočítali sme kontrastné kódovanie mínus rozpoznávanie. Potom sme vykonali voxelový jednovzorkový t-test (n= 63) na odhadoch parametrov v súbore nástrojov štatistického neparametrického mapovania (SnPM13), ktorý počíta neparametrické p-hodnoty pomocou permutačného testovania (5 ,000 permutácií) a korigované pre viacnásobné porovnania riadením miery falošných objavov (FDR)<0.05. we="" generated="" a="" mask="" based="" on="" this="" contrast,="" which="" was="" used="" in="" subsequent="" statistical="" analyses="" to="" limit="" the="" number="" of="" statistical="" tests="" computed="" to="" only="" regions="" that="" were="" activated="" by="" the="">

Voxelové regresné analýzy – Použili sme aj SnPM13 na vykonanie všetkých voxelových regresných analýz, ktoré počítajú neparametrické p-hodnoty pomocou permutačného testovania (5,000 permutácií) a kontrolujú FDR pri<0.05. for="" all="" these="" (voxel-wise="" regression)="" analyses,="" we="" controlled="" for="" age="" (mean-centered)="" and="" recruitment="" methods="" (i.e.,="" community="" volunteers="" and="">Pamäťklinickí pacienti).

Testovali sme voxelové asociácie medzi aktiváciou mozgu počasPamäťkódovanie (výsledková premenná) a obidva symptómy SCD (n= 63) a depozícia A (n= 59) (prediktorové premenné) samostatne. Ako dodatočnú analýzu na posúdenie účinku výkonu úlohy sme testovali voxelovú asociáciu medzi aktiváciou mozgu počasPamäťkódovanie (premenná výsledku) a skóre rozpoznávania po skenovaní (prediktorové premenné) (n= 61).

Tiež sme skúmali, či vzdelanie zmierňuje vzťah medzi aktiváciou mozgu počasPamäťkódovanie a buď symptómy SCD alebo depozícia A, v danom poradí. Testovali sme (voxelovo) interakcie medzi symptómami SCD a vzdelaním (stredné skóre) (n= 63) a medzi ukladaním A a vzdelaním (n= 59). Všimnite si, že sme skúmali každú hypotézu individuálne; keďže o hypotézach ako skupine netvrdíme (napr. že „aspoň jednu“ nulu možno zamietnuť), nepoužili sme opravu viacerých hypotéz.

Post-hoc úprava nepríjemných premenných – aktiváciu sme extrahovali z ľubovoľnej

významné oblasti spojené s faktormi opísanými vyššie (v časti "voxelové regresné analýzy") a vykonali úpravy post-hoc pre premenné obťažovania. Na testovanie odolnosti každej extrahovanej aktivácie na premenné obťažovania (vek, cieľPamäťskóre, neurotizmus, pohlavie, skóre rozpoznávania po skenovaní, objem hipokampu, metódy náboru a päť meraní pohybu v skeneri), vykonali sme regresné analýzy s extrahovanou strednou aktiváciou (kontrast kódovania a rozpoznávania) z významných oblastí s interakciou (výsledková premenná ). Najprv sme vyhodnotili faktor rozptylu inflácie (VIF) na kontrolu multikolinearity a zabezpečili sme, že VIF < 5="" [44].="" jeden="" z="" parametrov="" pohybu="" (tj="" maximálny="" rozsah)="" bol="" tiež="" vysoko="" kolineárny="" s="" iným="" parametrom="" pohybu="" a="" bol="" z="" tejto="" úpravy="" vylúčený.="" metódy="" náboru="" vykazovali="" hodnotu="" vif="" ~="" 5,="" ktorá="" bola="" mierne="" vyššia="" ako="" prahová="" hodnota.="" keďže="" ide="" o="" kritickú="" nepríjemnú="" premennú="" na="" kontrolu,="" zahrnuli="" sme="" túto="" premennú="" do="" analýzy="" citlivosti="" (pozri="" nižšie).="" aby="" sme="" otestovali="" omnibusový="" efekt,="" najskôr="" sme="" vykonali="" regresnú="" analýzu="" bez="" všetkých="" obťažujúcich="" premenných="" okrem="" pohybových="" opatrení="" a="" metód="" náboru,="" potom="" sme="" vykonali="" analýzu="" citlivosti="" opakovaním="" regresie="" vrátane="" všetkých="" obťažujúcich="" premenných.="" v="" týchto="" analýzach="" (n="56)" boli="" účastníci,="" ktorým="" chýbali="" údaje="" v="" niektorej="" z="" týchto="" premenných,="" z="" testovania="" robustnosti="" vylúčení.="" aby="" sme="" skontrolovali="" predpoklad="" normality="" vyžadovaný="" pre="" lineárnu="" regresiu,="" spustili="" sme="" shapiro-wilkov="" test="" (n="56)" na="" rezíduách="" regresie,="" pričom="" sme="" zistili,="" že="" sú="" kompatibilné="" s="" normalitou="" (w="0.98," p{="" {12}}.52).="" hodnotili="" sme="" aj="" potenciálne="" odľahlé="" hodnoty="" pre="" každú="" analýzu="" vyhodnotením="" cookovej="" vzdialenosti="" regresných="">

cistanche kulturistikaprePamäť

Analýza údajov o správaní

Asociácia medzi ukladaním A a symptómami SCD - Pochopiť úlohu A v symptómoch SCD aPamäťkódovania, vypočítali sme Pearsonove korelácie, aby sme posúdili asociáciu depozície A so symptómami SCD (n= 59), ako aj s objektívnymPamäť(n= 57) (a v rámci dvoch skupín metód náboru, Doplnkový materiál).

Skóre rozpoznania po skenovaní (výkon úlohy) – Skúmali sme faktory, ktoré zodpovedajú za rozptyl skóre rozpoznania po skenovaní, prispôsobili sme lineárnu regresiu symptómov SCD, ukladanie, vzdelanie, vek, cieľPamäťskóre, neurotizmus, pohlavie, objem hipokampu a metódy náboru (n= 55). Zopakovali sme rovnakú analýzu a nahradili sme mieru výsledku naším cieľomPamäťskóre (na základe Rey-Osterriethovho testu komplexnej postavy), aby sa zistilo, ako tieto faktory zodpovedajú za rozptyl inej objektívnej mieryPamäťfunkcia (n= 55).

VÝSLEDKY

Účastníci

Podrobnosti o charakteristikách účastníkov podľa vzdelávacích skupín sú uvedené v tabuľke 1. Účastníci s postgraduálnym vzdelaním boli mladší ako tí, ktorí mali nejakú vysokú školu a strednú školu. Neexistovali žiadne významné rozdiely medzi skupinami vo vzdelávaní v symptómoch SCD, výkone úlohy (skóre rozpoznávania po skenovaní) a parametroch pohybu hlavy v skeneri. Pokiaľ ide o biomarkery AD, depozícia A sa nelíšila medzi vzdelávacími skupinami, ale účastníci s postgraduálnym vzdelaním vykazovali väčší objem hipokampu a vyšší cieľPamäťskóre ako tí s nejakou vysokou školou a strednou školou. Priemerný výkon objektívnej pamäťovej úlohy bol porovnateľný s publikovanými externými normami modifikovaného Rey-Osterriethovho testu [32].

Charakteristiky účastníkov podľa metód náboru sme zhrnuli aj v doplnkovej tabuľke 1. Obe skupiny náboru sa nelíšili v biomarkeroch AD, vrátane globálneho ukladania A a objemu hipokampu.Pamäťúčastníci kliniky vykazovali vyššie symptómy SCD, boli mladší, mali vyššie vzdelanie a vyšší neurotizmus [15, 45]. Objektívne merané skóre pamäte bolo tiež vyššie u účastníkov pamäťovej kliniky. Väčší pohyb hlavy skenera bol pozorovaný u dobrovoľníkov z komunity.

Neurálna aktivácia počasPamäťkódovanie (efekt úlohy)

Pozorovali sme väčšiu aktiváciu počas kódovania v porovnaní s rozpoznávaním (s< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" in="" the="" expected="" bilateral="" hippocampus,="" visual="" processing="" areas,="" bilateral="" parietal="" cortex,="" and="" several="" frontal="" regions="" (table="" 2="" and="" supplementary="" figure="">

Žiadne hlavné účinky indexov rizika AD (príznaky SCD, depozícia A)

Nenašli sme žiadne významné priame súvislosti medzi aktiváciou a symptómami SCD alebo ukladaním A (s< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected).="" there="" was="" no="" association="" between="" activation="" and="" post-scan="" recognition="">

Moderujúca úloha vzdelávania pri aktivácii a symptómoch SCD

Zmierňujúci účinok vzdelania na súvislosť medzi aktiváciou mozgu a symptómami SCD (s< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" was="" found="" in="" the="" executive="" control="" network="" (ecn),="" salience="" network="" (sn),="" and="" subcortical="" regions="" (table="" 2,="" fig.="" 1="" left).="" for="" the="" ecn,="" we="" observed="" activations="" in="" right="" dlpfc="" extending="" to="" the="" inferior="" frontal="" gyrus="" (ifg)="" and="" the="" left="" inferior="" parietal="" lobule="" (ipl)="" extending="" to="" the="" angular="" gyrus.="" for="" the="" sn,="" we="" observed="" activations="" in="" the="" right="" insula="" and="" dorsal="" anterior="" cingulate="" cortex="" (dacc).="" subcortical="" regions="" included="" the="" midbrain,="" caudate/pallidum,="" thalamus,="" and="">

Obrázok 1 (vpravo) zobrazuje súvislosti medzi aktiváciou a symptómami SCD pre každú skupinu vzdelávania. Najvyšší sklon mala skupina s najvyšším vzdelaním (vysoká škola), najnegatívnejší sklon mala skupina s najnižším vzdelaním (len stredná škola). Tento mierny účinok (príznaky SCD podľa vzdelania) zostal významný (= 0.25, p= 0.001) pri kontrole premenných obťažovania [so stredne významným výsledkom omnibusového testu: R2=0 0,35, F(9,46)=1,99, p= 0,06]. Účinok moderovania tiež zostal významný (= 0.23, p= 0.009) v analýze citlivosti (tabuľka 4). Zostal významný aj po odstránení jednej potenciálnej odľahlej hodnoty identifikovanej regresnou diagnostikou (Cook's D=0.066).

Asociácia medzi ukladaním A a symptómami SCD

Depozícia bola pozitívne spojená so symptómami SCD [r(57)=0.26, p= 0.05], ale nebola objektívnaPamäť[r(55)=0.03, p= 0.85] (doplnkový obrázok 3) (podobné výsledky na skupinu metód náboru; výsledky v doplnkovom materiáli).

Vysvetľujúce faktory pre rozpoznanie po skenovaní

Nižšie skóre rozpoznávania po skenovaní bolo spojené s väčšími symptómami SCD, vyšším vekom a nižším objektívomPamäťskóre [R2=0.37, F(9,45)=2.93, p= 0.008, tabuľka 5 (horná časť)]. Nižšie objektívne skóre pamäte bolo spojené s nižším skóre rozpoznávania po skenovaní [tabuľka 5 (dole)]. Žiadna z iných prediktorových premenných (príznaky SCD, ukladanie A, vzdelanie, vek, neurotizmus, pohlavie, objem hipokampu a metódy náboru) však nepreukázala významnú súvislosť [R2=0.26, F(9,45) { {15}}.78, p= 0.09, tabuľka 5 (dole)].

DISKUSIA

Skúmali sme aktiváciu mozgu počasPamäťkódovanie a jeho asociácia so symptómami SCD a A, ako aj úloha vzdelávania, ktorá je zástupcom kognitívnej rezervy. U účastníkov s vyššou rezervou (vzdelanie) boli väčšie symptómy SCD spojené s väčšou aktiváciou vo výkonnej riadiacej sieti (ECN), význačnej sieti (SN) a subkortikálnych oblastiach; avšak u účastníkov s nižšou rezervou (vzdelanie) boli väčšie symptómy SCD spojené s nižšou aktiváciou v rovnakých oblastiach. A nebolo spojené s aktiváciou počasPamäťkódovanie. Podobne ako v predchádzajúcich zisteniach [3,5], väčšia depozícia A bola spojená s väčšími symptómami SCD, ale nie s objektívnymPamäť. Tieto zistenia naznačujú, že jedinci s vyššou kognitívnou rezervou môžu získať rozšírenú neurónovú sieť v kontexte objavujúcich sa príznakov rizika AD (tj symptómy SCD a A) [46]. Pozorované rôzne aktivačné vzorce odrážajúce kognitívnu rezervu tiež načrtli heterogenitu SCD z hľadiska neurálnej funkcie, ako aj odlišné typy rizika AD založené na úrovni kognitívnej rezervy (tj vysoká rezerva - SCD je indexom saturácie neurálnej kompenzácia, nízka rezerva – SCD je index zmenšujúcich sa nervových zdrojov).

Kognitívna rezerva v rozšírených neurónových sieťach

Predchádzajúce štúdie fMRI používajúce totoPamäť-kódovacia úloha pozorovala zapojenie rozšírených sietí spolu s hipokampom [21, 22]. Zatiaľ čo hipokampus hrá ústrednú úlohu pri kódovaní [20], našli sme rozšírenú neurónovú sieť, ktorá môže koordinovať ďalšie aspekty spracovania informácií počas kódovania. ECN sa podieľa na pozornosti, inhibícii a posúvaní [47]. SN selektívne prenáša subjektívne relevantné zmyslové informácie do kognitívnych oblastí vyššieho rádu [48], čím uľahčuje flexibilné výkonné fungovanie. Čo sa týka subkortikálnych oblastí, talamus môže patriť do rozšíreného pamäťového systému tým, že spája frontálny kortex a hipokampus [49], zatiaľ čo bazálne gangliá (napr. caudate) sú základnou štruktúrou pre učenie sa odmeňovania [50]. Kombinácie týchto oblastí môžu tvoriť sieť monitorovania konfliktov integráciou prichádzajúcich zmyslových informácií a poskytovaním kontroly spätnej väzby založenej na výsledkoch s cieľom vytvoriť úspešné adaptívne správanie zamerané na cieľ [51]. Pri SCD môže subjektívna skúsenosť s kognitívnym poklesom v denných kognitívnych aktivitách odrážať vyššiu kognitívnu záťaž kontinuálneho upravovania predpovedí o chyby (tj konflikt) medzi predikciou a výsledkami [52]. Nakoniec, naše zistenia kognitívnej rezervy boli špecificky spojenéPamäťZákladom odolnosti je skôr kódovacia funkcia než označenie všeobecnej neurónovej siete

proti patológiám starnutia. Hoci sa náš prístup zameral na identifikáciu nervového substrátu kognitívnej rezervy spojenej s hlavným symptómom AD (tj.Pamäť), budúce štúdie by mali rozšíriť skúmanie nervových substrátov pre kognitívnu rezervu nielen v signáloch fMRI založených na úlohe s inými kognitívnymi úlohami, ale aj vo vnútorných nervových aktivitách (tj opatrenia MRI všeobecnej úlohy/bezplatné) v SCD.

Moderujúca úloha vzdelávania a možná nervová kompenzácia

Skúmali sme nervové koreláty symptómov SCD so zameraním na teóriu kognitívnej rezervy, aby sme pochopili individuálne rozdiely. Väčšia aktivácia bola pozorovaná u účastníkov s väčšími symptómami SCD a vyšším vzdelaním (obr. 1). Toto zvýšilo nábor nervov počasPamäťkódovanie môže naznačovať kompenzačný proces v reakcii na vznikajúce patologické zmeny mozgu [7, 9], prejavujúce sa ako symptómy SCD, ktoré v tejto štúdii pozitívne korelovali s ukladaním A. Môže sa stať, že nižšie vzdelanie (nižšia kognitívna rezerva) je spojené s nižšou schopnosťou vytvoriť kompenzačnú reakciu. Uvádza sa, že väčšia kognitívna rezerva súvisí s pomalším kognitívnym poklesom medzi A pozitívnymi staršími dospelými s normálnou kognitívnou funkciou a MCI, ale rýchlejším poklesom s AD [46]. Táto štúdia môže poskytnúť dôkaz skorého kompenzačného procesu medzi kognitívne normálnymi jedincami s vysokým rizikom AD (tj zvýšenými symptómami SCD, ktoré môžu čiastočne odrážať hladiny ukladania A).

Predchádzajúce štúdie SCD [7, 9] opísali zvýšenú aktiváciu ako nervovú „kompenzáciu“, pretože výkon bol pozitívne spojený s aktiváciou mozgu, čo naznačuje, že väčšia aktivácia uľahčila výkon pamäťovej úlohy. Naša štúdia nenašla súvislosť medzi výkonom úlohy a aktiváciou. Avšak vzhľadom na prierezovú povahu týchto štúdií (vrátane tejto štúdie) nie je jasné, či by jedinci s väčšími symptómami SCD mali lepší výkon alebo vyššiu základnú aktiváciu pred nástupom symptómov SCD. Nemôžeme teda rozlíšiť, či väčšia aktivácia predstavuje nervovú kompenzáciu, narušenú nadmernú aktiváciu známu ako dediferenciácia [53] alebo excitotoxické poškodenie neurónov [54]. Napriek tomu je naša štúdia prvou, o ktorej vieme, že o tom informujeme

nepriamy vzťah medzi aktiváciou mozgu a SCD.

Ako je uvedené vyššie, výkon úlohy (tj index úspešného kódovania) nesúvisel s aktiváciou mozgu. V našej vzorke kognitívne normálnych účastníkov mali starší účastníci horšie výsledky. Je zaujímavé, že účastníci s väčšími symptómami SCD mali tiež horšie výsledky, čo je v súlade s asociáciou mena tvárePamäťdeficity v SCD zaznamenané predtým [55]. Tieto výsledky naznačujú, že táto úloha môže slúžiť ako užitočné citlivé objektívne meradlo jemného poklesu pamäti.

Nakoniec, ukladanie A nebolo spojené s aktiváciou mozgu počasPamäťkódovanie. Predtým uvádzaná zmenená nervová aktivácia počas pamäťových úloh v SCD bola navrhnutá ako odpoveď na akumulujúcu sa patológiu AD, hoci v týchto štúdiách neboli merané žiadne patologické faktory AD vrátane A [8, 9]. U kognitívne normálnych starších dospelých bola mediálna časová hyperaktivácia počas úlohy kódovania pamäte tváre spojená s väčším ukladaním A [21, 56, 57]. To zahŕňa našu predchádzajúcu správu s niektorými prekrývajúcimi sa účastníkmi [21]. Výrazný rozdiel medzi týmito

predchádzajúce štúdie a súčasná je prístupom analýzy celého mozgu voxelom na testovanie účinku depozície A. Nekonzistentné zistenia môžu naznačovať, že depozícia A nemusí hrať silnú úlohu ako biomarker s priamym funkčným vplyvom; alternatívne, iné dôležité a nemerané faktory môžu zmierniť vzťah medzi ukladaním A a nervovou funkciou počasPamäťkódovanie. Je tiež dôležité poznamenať, že žiadna súvislosť medzi ukladaním A a aktiváciou mozgu v tejto štúdii nemohla byť spôsobená nízkou variabilitou globálneho A medzi našimi účastníkmi. Budúce a väčšie štúdie by mali preskúmať 3-spôsoby interakcie medzi ukladaním A, symptómami SCD a markermi kognitívnej rezervy (napr. vzdelanie), aby sa lepšie porozumeli kognitívnej rezerve ako moderátorovi asociácií správania biomarkerov. Ako už bolo uvedené, pozorovali sme pozitívnu súvislosť medzi ukladaním A a symptómami SCD [3, 5]. Depozícia predpovedá klinickú progresiu u kognitívne normálnych jedincov [58], rovnako ako zvýšenie symptómov SCD [59]. Symptómy SCD pravdepodobne predstavujú rôzne stupne a vzorce rizika AD, pokiaľ ide o základné nervové procesy u jednotlivcov, v závislosti od kognitívnej rezervy a iných moderujúcich faktorov [60].

Obmedzenia

V tejto štúdii bolo vzdelanie jediným indexom kognitívnej rezervy, čo môže obmedziť zovšeobecnenie našich výsledkov. Vzdelanie sa bežne používa ako náhrada za kognitívnu rezervu [61, 62]; mali by sa však preskúmať iné odhady kognitívnej rezervy (napr. gramotnosť [63], kognitívne pútavé voľnočasové aktivity [10]). Okrem toho väčšina účastníkov našej skupiny „nižšieho“ vzdelania boli absolventi stredných škôl. Naše výsledky by preto mali byť potvrdené väčšími vzorkami so širším rozsahom úrovní vzdelania a inými mierami kognitívnej rezervy.

Spojenie účastníkov z dvoch metód náboru (Pamäťprostredie klinických a komunitných štúdií) ignoruje akékoľvek kvalitatívne rozdiely vo význame a význame symptómov SCD medzi týmito dvoma vzorkami [6, 64]. Vzhľadom na našu aktuálnu veľkosť vzorky bol výkon obmedzený na

testovať interakciu medzi vzdelaním a symptómami SCD oddelene pre každú metódu náboru. Budúce štúdie by sa mali zamerať na faktory, ktoré sú základom správania pri vyhľadávaní lekárskej pomoci ako indexu rizika AD [24, 65].

cistanche amazonka

ZÁVER

Súčasná štúdia skúmala nervové koreláty symptómov SCD a účinkov ukladania A naPamäťkódovanie, pričom sa zistilo, že aktivácia mozgu nezávisela ani od symptómov SCD, ani priamo od A. Úroveň vzdelania skôr zmierňovala súvislosť medzi aktiváciou mozgu a symptómami SCD. Jednotlivci s vyšším vzdelaním a väčšími symptómami SCD vykazovali väčšiu aktiváciu, zatiaľ čo tí s nižším vzdelaním a väčšími symptómami SCD vykazovali nižšiu aktiváciu. Väčšie symptómy SCD môžu odrážať saturáciu nervovej kompenzácie u jedincov s väčšou kognitívnou rezervou, zatiaľ čo môžu odrážať zmenšujúce sa nervové zdroje u jedincov s nižšou kognitívnou rezervou.

Doplnkový materiál

Doplnkový materiál nájdete vo webovej verzii na PubMed Central.

POĎAKOVANIE

Táto štúdia bola podporená grantmi T32 MH019986, T32 AG021885, P50 AG005133, P01 AG025204 a R37 AG025516 od Národného inštitútu zdravia.

GE Healthcare má licenčnú zmluvu s University of Pittsburgh a môže potenciálne ťažiť z výsledkov tejto štúdie. Vzhľadom na to, že Dr. Klunk a Mathis sú spoluvynálezcami PiB, majú finančný záujem na tejto licenčnej zmluve. Spoločnosť GE Healthcare neposkytla grantovú podporu pre túto štúdiu ani neúčtovala poplatky za používanie PiB.