Emergentný kód neurálnej koaktivity pre dynamickú pamäť

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstraktné

Neurónové koreláty vonkajších premenných poskytujú potenciálne vnútorné kódy, ktoré riadia správanie zvieraťa. Na kódovaní informácií sa podieľajú najmä znaky neurálnej aktivity prvého poriadku, ako sú rýchlosti spúšťania jedného neurónu. Avšak rozsah, v akom funkcie vyššieho rádu, ako je multi-neurónová koaktivita, hrajú primárne úlohy pri kódovaní informácií alebo sekundárne úlohy pri podpore jednoneurónových kódov, zostáva nejasný. Tu ukazujeme, že milisekundová koaktivita medzi hipokampálnymi neurónmi CA1 rozlišuje odlišné behaviorálne udalosti trvajúce milisekundy. Táto náhodná diskriminácia nesúvisela s ladením jednotlivých neurónov, ale namiesto toho bola vznikajúcou vlastnosťou ich koaktivity. Vzory rozlišujúce nepredvídané udalosti boli po naučení znova aktivované offline a ich obnovenie sa predpovedalo pokus po pokusePamäťvýkon. Okrem toho, optogenetické potlačenie vstupov z protiprúdovej oblasti CA3 selektívne počas učenia sa narušilo kontingenčné informácie založené na koaktivite v CA1 a následné dynamickéPamäťzískavanie. Tieto zistenia identifikujú koaktivitu ako primárnu vlastnosť neurálnej paľby, ktorá rozlišuje rôzne behaviorálne relevantné premenné a podporujePamäťzískavanie.

zlepšiť pamäťCistanchedoplnok

Aké vlastnosti nervovej aktivity používa mozog na kódovanie informácií o vonkajšom svete? Dostatok dôkazov naznačuje, že rýchlosť streľby1,2 a vlastnosti dočasného ladenia3,4 jednotlivých neurónov vykazujú silné korelácie s vonkajšími premennými. Tieto znaky neurálnej aktivity prvého rádu by mohli slúžiť ako neurálne kódy, ktoré čítajú následné štruktúry, aby následne usmerňovali správanie5. Okrem toho pokroky in vivo viacjednotkových záznamov umožnili ďalšie ocenenie úlohy dynamiky neurónovej populácie pri podpore vnútorných reprezentácií - Časový rozsah, v ktorom je organizovaná populačná aktivita, môže byť kritický. Najmä náhodný nárast v časovom meradle časovej konštanty membrány neurónu (~10-30 ms pre kortikálne neuróny') účinne poháňa downstream prijímacie neuróny5,10, možno ich analyzovať v rámci sieťových oscilácií, ktoré urýchľujú vypaľovanie populácií neurónov a môžu byť rýchlo stabilizované prostredníctvom plasticity závislej od časovania hrotov (STDP) 11,2. Koaktivita v milisekundovom časovom rozmedzí je skutočne charakteristickým znakom niektorých nervových kódov5-15. Takáto krátkodobá koaktivita organizuje vypaľovanie neurónov so súvisiacim vyladením vonkajších premenných, čo vedie k robustným reprezentáciám založeným na populácii, ktoré sú zhodné s reprezentáciami ich zúčastnených neurónov 4,16,17. Okrem toho, milisekundová časová koaktivita by tiež mohla hrať primárnu úlohu pri kódovaní informácií. To znamená, že skupiny neurónov môžu kódovať premennú ako funkciu ich spoločnej aktivity bez ohľadu na to, či je každý neurón individuálne naladený na túto premennú. Zatiaľ čo tento typ vznikajúceho kódovania založeného na koaktivite bol opísaný pre fyzicky dobre definované premenné, ako sú špecifické zmyslové vstupy a akcie-20, jeho možná kognitívna funkcia nebola preskúmaná.

Cistanchemôže liečiť Alzheimerovu chorobuvýhody púštnej cistanche

Vzhľadom na potenciál rýchlej stabilizácie a získavania nervových kódov na základe koaktivity v milisekundovom časovom horizonte môžu takéto kódy podporovať behaviorálny výkon, keď sa zvieratá musia rýchlo učiť a flexibilne získavať dôležité informácie – proces, ktorý tu označujeme ako „dynamický“.Pamäť". Zbližujúce sa dôkazy naznačujú významnú úlohu hipokampu pre takéto rýchle a flexibilné učenie21-23, podporujúce modely, ktoré tvoria hipokampus ako systém rýchleho učenia24. Okrem toho je nervová aktivita v hipokampe organizovaná do časovo presných vzorcov koaktivity15, 225. Preto sme predpokladali, že vzory koaktivity v milisekundovom časovom meradle v hipokampe zohrávajú primárnu úlohu pri kódovaní

informácie relevantné pre správanie podporujúce dynamikuPamäť, Na testovanie tejto hypotézy. vyvinuli sme jednodňovú, dvojkontingenčnú diskriminačnú úlohu, ktorú sme skombinovali s viacjednotkovým záznamom hipokampálnych neurónov CAl a kauzálnou optogenetickou manipuláciou intrahipokampálnych synapsií. Naše zistenia demonštrujú úlohu vznikajúcich reprezentácií založených na koaktivite pri kódovaní informácií o nepredvídaných udalostiach a podpore dynamického získavania pamäte.

1Medical Research Council Jednotka dynamiky mozgovej siete, Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford, Oxford, OX1 3TH, Spojené kráľovstvo

2Fyziologické laboratórium, Katedra rozvoja fyziológie a neurovedy, University of Cambridge, Cambridge, CB2 3EG, Spojené kráľovstvo

3Department of Pharmacology, University of Oxford, Oxford, OX1 3TH, Spojené kráľovstvo

Výsledky

Myši sa každý deň učia a dynamicky získavajú dve nové udalosti v správaní

Najprv sme vytvorili jednodňovú behaviorálnu paradigmu, ktorá využíva dynamickú pamäť (obr. 1). Myši boli na začiatku predtrénované na odber dočasne dostupnej (5-sekundovej) kvapky sacharózy z dávkovača kvapaliny po predložení sluchového podnetu (fáza predtréningu l; Rozšírené údaje Obr. 1). Následne zvieratá zažívali každý deň nový priestor na učenie, ktorý bol definovaný novou priestorovou topológiou, dvoma novými sadami nástenných LED displejov a dvoma novo umiestnenými dávkovačmi (predtréningová fáza 2; rozšírené údaje obr. 1). V tejto učebnej ohrade sa zvieratá stretli s nasledujúcim pravidlom: ihneď po prezentácii tónu jeden dávkovač dodáva kvapku roztoku sacharózy, zatiaľ čo druhý súčasne dodáva horký (chinínový) roztok; obe kvapky sú prechodne dostupné. Dôležité je, že párovanie dávkovača a roztoku bolo závislé od toho, ktorá z dvoch sád signálov LED svieti súčasne s tónom (obr. la,b). Keď zvieratá dosiahli v tejto predtréningovej fáze priemerne 80 percent výkonu, začali sme s tréningovou fázou, ktorá zahŕňala tri fázy každý deň (obr. Ic). V prvej fáze zvieratá preskúmali nový učebný priestor v dvoch sedeniach, každá s jednou z dvoch LED sád nepretržite svieti, ale bez prezentácie tónu alebo dodania kvapiek, ako aj s ďalšou prieskumnou reláciou v kontrolnom priestore (bez úlohy) (štádium "Prieskum"; obr. lc a rozšírené údaje obr. 2a). V druhej fáze sa zvieratá naučili spájať každú súpravu LED s tónom spúšťaným dodaním selektívneho výsledku kvapky v každom dávkovači počas štyroch relácií striedajúcich sa medzi aktívnymi LED diódami ("Štádium učenia; Obr. lc).

výhody púštnej cistanche

Tieto asociácie označujeme ako behaviorálne „kontingencie“ definované pomocou LED (X a Y, obr. la), pričom zvieratá sa každý deň učia dve nové nepredvídané udalosti (rozšírené údaje obr. 2b). Počas učenia sa u myší rýchlo vyvinula odozva úspešného prístupu na správny dávkovač (sacharózy) v porovnaní s nesprávnym dávkovačom (chinínu) v každej situácii (obr. ld,e a rozšírené údaje obr. 2b). V záverečnej fáze vykonanej na konci každý deň (jednu hodinu po skončení učenia) sa testovala pamäť pre novonaučené nepredvídané udalosti v relácii sondy, kde bol tón prezentovaný bez dodania kvapiek pri pseudonáhodnom prepínaní medzi dvoma sadami LED („Štádium sondy“; Obr. .1c). V týchto pokusoch so sondou myši pokračovali v identifikácii správneho dávkovača (obr. 1f a rozšírené údaje obr. 2c). Pamäťový výkon v daný deň nesúvisel s predchádzajúcim dňom (rozšírené údaje obr. 3a) a zachoval sa pri spriemerovaní všetkých výkonov sondy pre každú jednotlivú myš (rozšírené údaje obr. 3b).

Okrem toho, zatiaľ čo zvieratá urobili viac chýb pri prvom pokuse so sondou po prepnutí LED v porovnaní s inými pokusmi (rozšírené údaje, obr. 3c), nedošlo k žiadnemu zhoršeniu výkonu, ako relácia so sondou postupovala (rozšírené údaje obr. 3d). Myši sa teda úspešne naučili každý deň rozlišovať dve nové behaviorálne udalosti a flexibilne získali pamäť tejto diskriminácie, čím poskytli paradigmu na štúdium nervových substrátov dynamickej pamäte.

Vznikajúca milisekundová koaktivitná diskriminácia behaviorálnych nepredvídaných udalostí

Aby sme zistili, či sa pri našej úlohe vyvinie vznikajúci kód koaktivity, počas tréningových dní sme monitorovali hipokampálne neurónové súbory CAL. Najprv sme trénovali Bayesovský klasifikátor na dekódovanie prevládajúcej nepredvídateľnosti na základe pokusu po pokuse z priemerných rýchlostí spúšťania hlavných neurónov a krátkodobých (25- ms) párových časových korelácií medzi vlakmi neurónových hrotov. Miešanie časových korelácií naprieč pokusmi pri zachovaní priemerných rýchlostí streľby medzi jednotlivými pokusmi výrazne zhoršilo dekódovanie prebiehajúcej nepredvídateľnosti (obr. 2a; rozšírené údaje obr. 4a). Okrem toho, informácie o nepredvídaných udalostiach v samotných časových koreláciách boli drasticky narušené, keď sa posúvali hroty, aby sa zničila krátkodobá koaktivita pri zachovaní korelácií v dôsledku pomalých fluktuácií rýchlosti vypaľovania populácie v každom pokuse (obr. 2b). Krátkodobé korelácie tiež významne vysvetlili rozptyl pre nepredvídané udalosti (obr. 2c). Tieto výsledky naznačili prítomnosť informácií súvisiacich s nepredvídateľnými udalosťami v krátkodobej koaktivite nad rámec informácií o rýchlostiach spúšťania jedného neurónu.

Aby sme preskúmali relevantnosť úlohy koaktivity súvisiacej s nepredvídateľnými udalosťami, izolovali sme vzory koaktivity vnorené v rámci 25- ms časových okien26 samostatne v každej nepredvídateľnej udalosti v rámci učebného priestoru. Každý vzor sme reprezentovali hmotnostným vektorom obsahujúcim príspevok každého neurónu ku koaktivite, ktorá je základom tohto vzoru (obr. 2d). Tieto vzorce koaktivity sa líšili od vzorcov extrahovaných v kontrolnom obale (obr. 2e, f), čo ukazuje na ich priestorové kontextovo selektívne vyjadrenie. Okrem toho niektoré vzory učebných priestorov rozlišovali tieto dve nepredvídané udalosti, pričom boli selektívne buď pre X alebo Y (obr. 2e, f; rozšírené údaje, obr. 4b; oranžová). Aby sme preskúmali funkčný význam takýchto vzorov, porovnali sme ich so zodpovedajúcou skupinou vzorov učebných krytov s vysokou medzikontingenčnou podobnosťou (obr. 2e,f rozšírené údaje obr. 4b; modrá). Hovoríme o nich ako o kontingenčne diskriminujúcich a kontingenčne invariantných vzorcoch koaktivity. Neuróny, ktoré najviac prispeli k danému vzoru, sa odteraz označujú ako „členy“ tohto vzoru (pozri Metódy).

Potvrdili sme, že pre členov tej istej kontingenčnej diskriminácie, ale nie invariantnej, vzor viac koreloval v jednej kontingencii ako v druhej (obr. 3a). Dôležité však je, že členovia vzorov diskriminujúcich nepredvídané udalosti neboli individuálne selektívni pre nepredvídané udalosti (obr. 3b; rozšírené údaje obr. 4c), bez ohľadu na použitý prah členstva (rozšírené údaje obr. 4d, e); a sú teda oddeliteľné od predtým uvádzaných kontextovo modulovaných neurónov2-29. Navyše, takéto rozlišovanie nepredvídaných udalostí založené na koaktivite nebolo vysvetlené rozdielmi v časových vlastnostiach jednotlivých členov neurónov medzi nepredvídanými udalosťami (obr. 3c-e). Okrem toho členovia vzoru rozlišujúcich nepredvídané udalosti neboli naladení na cieľ (obr. 3fg), a preto neuvádzali trajektórie k cieľu 30. Nezaznamenali sme tiež žiadne rozdiely v účasti neurónov pozdĺž priečnej osi CAl na rozlišovanie nepredvídaných udalostí a invariantné vzory (52,1 percent a 48,2 percent neurónov s členmi vzoru nájdených v proximálnom a distálnom CAL; Fisherov presný test: pomer pravdepodobnosti=1.17; P=0.55), žiadna segregácia podľa hemisfér ( Rozšírené údaje Obr. 4f) a žiadne rozdiely v účasti neurónov z hlbokej alebo povrchovej pyramídovej podvrstvy CAL na kontingenčné diskriminačné v porovnaní s kontingenčne invariantnými vzormi (39,9 percenta a 28,4 percenta neurónov s členmi vzoru; Fisherov presný test: pravdepodobnosť pomer=1.44; P-0.20). Pozorovali sme však trend smerujúci k tomu, že členovia vzoru koaktivity, ktorý rozlišuje podľa nepredvídaných okolností, vystreľujú v skorších fázach theta v porovnaní s členmi vzorov kontingenčných invariantných (rozšírené údaje obr. 4g). Celkovo tieto zistenia identifikujú vznikajúcu, krátkodobú neurálnu koaktivitu založenú na diskriminácii behaviorálnych nepredvídaných udalostí v hipokampálnom CA1.

výhody púštnej cistanche

Ďalej sme sa pýtali, či vzorce koaktivity rozlišujúce nepredvídané udalosti súvisia s učením pre nepredvídané udalosti. Keď sme sledovali silu každého vzoru (obr. 2d) v priebehu času, zistili sme, že vzory nemenné pre nepredvídané udalosti začali naberať na sile počas počiatočného prieskumu nového učiaceho sa krytu. každý deň predtým, ako zvieratá zažili nepredvídané úlohy, ich sila sa ďalej zvyšovala a následne sa počas učenia ustálila (obr. 4a; rozšírené údaje obr. 5a, b). Naopak, koaktivita rozlišujúca nepredvídané udalosti bola stabilnejšia počas prieskumu, ale výrazne sa zvýšila počas učenia sa pre nepredvídané udalosti (obr. 4a; rozšírené údaje obr. 5a, b). Posilňovanie vzoru počas učenia odrážalo skôr zvýšené časové korelácie medzi aktivitou členov ako zmeny v ich priemerných rýchlostiach streľby (rozšírené údaje obr. 5c, d). Okrem toho sa spoluspúšťanie členov kontingenčne invariantného vzoru zvýšilo počas ostrých vĺn/vln po porovnaní so spánkom pred prieskumom a opäť sa zvýšilo v spánkovej relácii po učení, zatiaľ čo členovia vzorcov rozlišujúcich nepredvídané udalosti zvýšili iba svoje ostré vlny/vlnenie. kofiring po kontingenčnom učení (obr.4b,c). Rozdiel medzi kontingenčne invariantnými a kontingenčne rozlišujúcimi členmi vzoru teda nebol ekvivalentný rozdielu medzi skôr opísanými „tuhými“ a „plastovými“ bunkami31. Okrem toho naše zistenia neodrážali jednoducho reprezentácie odmeňovaných/averzívnych miest2/pretože sila vzoru bola vypočítaná mimo umiestnení dávkovača, ani neboli jednoduchým odrazom rozdielneho správania zvieraťa v rámci dvoch nepredvídaných udalostí (tj smerovanie k danému dávkovači, rozšírené údaje Obr. 5e). Dôležité je, že obnovenie vzorcov rozlišujúcich nepredvídané udalosti počas získavania pamäte predpovedalo výkon pokus po pokuse; tieto vzorce boli silnejšie pred správnymi v porovnaní s nesprávnymi behaviorálnymi reakciami na prezentáciu tónu (obr. 4d; rozšírené údaje obr. 5f). Toto obnovenie koaktivity CAl selektívne pre nepredvídané udalosti a súvisiace s výkonom nebolo spojené so skreslením rýchlosti spúšťania neurónov členov ani s rýchlosťou behu zvieraťa (rozšírené údaje, obr. 5gh) a chýbalo najmä vtedy, keď zvieratá vykonávali náhodný výkon (tj keď boli správne a nesprávne pokusy boli ekvivalentné, rozšírené údaje obr. 5i). Navyše, zatiaľ čo v dlhšej (1-sekundovej) koaktivite časovej škály existovali informácie súvisiace s nepredvídateľnými udalosťami (rozšírené údaje, obr. 5j), obnovenie koaktivity druhej časovej škály rozlišujúcej nepredvídané udalosti počas relácie sondy nepredpovedalo výkonnosť pamäte (rozšírené Údaje Obr, 5k). Tieto zistenia ukazujú, že nárast neurónov CAl sa počas učenia postupne organizuje, aby sa vytvorili vzorce koaktivity v milisekundovom časovom rozsahu predstavujúce novo naučené nepredvídané udalosti, ktoré sa následne obnovia na základe pokusu po pokuse počas dynamického získavania pamäte.

Odlišné priestorové ladenie kontingenčných a invariantných vzorcov koaktivity

Počas skúmania nového prostredia môžu neuróny CAl s prekrývajúcimi sa miestami vytvárať priestorovo vyladené vzorce koaktivity, 17, 32. Aby sme preskúmali priestorové ladenie vzorcov koaktivity počas kontingenčného učenia, vypočítali sme pre každý zistený vzor priestorovú mapu zodpovedajúcu časovému priebehu jeho aktivačnej sily, ako aj jednotlivé mapy rýchlosti streľby každého z jeho členských neurónov. Koaktivita rozlišujúca nepredvídané udalosti bola výrazne menej priestorovo koherentná ako koaktivita nemenná pre nepredvídané udalosti (obr. 5a-d a rozšírené údaje, obr. 6). To bolo súbežné s menej priestorovo koherentným odpaľovaním členov vzoru rozlišujúcich nepredvídané udalosti v porovnaní s ich náprotivkami invariantnými pre nepredvídané udalosti (rozšírené údaje obr. Ta, b), pričom členovia diskriminujúci nepredvídané udalosti tiež vykazovali trend smerom k väčšiemu počtu polí miest v rámci danej relácie v porovnaní na kontingenčne invariantné členy (rozšírené údaje obr. 7c). Navyše, zatiaľ čo členovia daného kontingenčne-invariantného vzoru mali prekrývajúce sa palebné polia, členovia daného kontingenčne-diskriminačného vzoru boli výrazne menej priestorovo korelované (obr. 5a, b, e; rozšírené údaje obr. 6). Toto slabšie priestorové prekrytie bolo pozorované bez ohľadu na použitý prah členstva (rozšírené údaje, obr. 7d, e) a bolo odolné voči rozdielom v časovej korelácii medzi členmi spike vlakov (rozšírené údaje obr. 7f. zaujatý smerom k poliam miest ich členských neurónov, toto skreslenie bolo výrazne slabšie pre vzory rozlišujúce nepredvídané udalosti (rozšírené údaje, obr. 7g, h), toto zistenie bolo potvrdené samostatnou analýzou, ktorá ukazuje podobnosť polí s nižším miestom u párov neurónov s vysokým vysvetleným rozptylom pre nepredvídané udalosti v porovnaní s neurónovými pármi s nízkym vysvetleným rozptylom (rozšírené údaje, obr. 7i). Nakoniec sme nenašli žiadny dôkaz, že diskriminácia nepredvídaných udalostí daným vzorom koaktivity odráža priestorové premapovanie svojich členských neurónov riadené kontingenčnou bránou. V skutočnosti priestorová mapa jednotlivý člen ktoréhokoľvek typu vzoru bol v priemere viac podobný medzi reláciami s rôznymi nepredvídateľnými udalosťami ako reláciami toho istého nepredvídaná situácia (obr. 5f,g; Rozšírené dáta, obr. 7j), aj keď sa priestorová koherencia členov vzoru rozlišujúcich nepredvídané udalosti zhoduje s priestorovou koherenciou náprotivkov invariantných pre nepredvídané udalosti (rozšírené dáta, obr. 7k). Okrem toho členovia rovnakého vzoru rozlišujúceho nepredvídané udalosti medzi sebou priestorovo korelovali v rámci relácií ich preferovanej nepredvídateľnosti, ako tomu bolo v reláciách s opačnou nepredvídanou udalosťou (rozšírené údaje obr. 7). Celkovo tieto zistenia ukazujú, že kontingenčne-invariantná koaktivita poskytuje robustné reprezentácie miesta väzbou priestorovo kongruentných neurónov. Na rozdiel od toho, vzory rozlišujúce nepredvídané udalosti spájajú neuróny bez ohľadu na ich priestorovo korelovanú aktivitu, čo vedie k priestorovo nesúvislej koaktivite v súlade so špecializáciou na reprezentáciu prebiehajúcej nepredvídateľnosti správania.

Vstupy CA3-→CA1 sú potrebné pre koaktivitu rozlišujúcu nepredvídané udalosti a dynamické získavanie pamäte

Nakoniec, aby sme sa zaoberali funkčnou úlohou koaktivity rozlišujúcej nepredvídané udalosti, snažili sme sa identifikovať a manipulovať nervovú dráhu potrebnú na ich vytvorenie. Koaktivita CAL by sa mohla spoliehať na synaptické vstupy z opakovane pripojenej oblasti hipokampu CA3 proti prúdu33, 34 a nedávna práca naznačuje kritickú mnemotechnickú úlohu ľavých vstupov CA3 (CA3L) do CA135, 36. V súlade s tým sme transdukovali CA3-pyramídové neuróny myší Grik{{10}}}Cre pomocou protónovej pumpy archaerhodopsínu poháňanej žltým svetlom-3.0(obr.6a,b); bilaterálna implantácia tetrod a optických vlákien ďalej umožnila simultánne monitorovanie a dodávanie svetla do CAL súborov. Podávanie svetla zacielené na CA3-axóny v CAl počas učenia výrazne znížilo silu oscilácií pomalých gama vnorených v theta, ale nie oscilácií strednej gama (obr. 6c; rozšírené údaje, obr. 8a-c), konzistentné s návrhom, že pomalé gama oscilácie CAl hlásia prichádzajúce vstupy CA337,38. Zatiaľ čo potlačenie vstupov CA3L→CAl zachovalo tak organizáciu neurónov CAL do vzorcov koaktivity počas učenia, ako aj silu obnovenia takýchto vzorcov počas získavania pamäte (rozšírené údaje, obr. 8d, e), tento zásah zmenil informačný obsah koaktivity CAL. Po prvé, distribúcia medzi podobnosťou kontingenčného vzoru a pomerom sily vzoru bola posunutá smerom k kontingenčnej invariancii (obr. 6d, e; rozšírené dáta obr. 8f, rozšírené dáta obr. 9). Po druhé, táto manipulácia znížila vysvetlený rozptyl pre nepredvídané udalosti v párových koreláciách v krátkom časovom rozsahu (rozšírené údaje, obr. 8g). Po tretie, Bayesovské dekódovanie kontingencie pomocou takejto krátkodobej koaktivity bolo výrazne narušené potlačením vstupu CA3L → CAl (rozšírené údaje, obr. 8h). Na úrovni správania nemalo selektívne potlačenie vstupov CA3-→CAl počas učenia žiadny vplyv na prebiehajúci výkon (rozšírené údaje, obr. 8i), ale znížilo výkon pamäte na úroveň náhody v následnom teste sondy o hodinu neskôr, počas ktorého došlo nebolo žiadne potlačenie vstupu (obr. 6f). Toto latentné poškodenie pamäte bolo pozorované, keď myši museli flexibilne získať dve nepredvídané udalosti (obr. 6f; rozšírené údaje, obr. 8j-1), ale nie pri získavaní iba jednej nepredvídané udalosti (rozšírené údaje, obr. 8m). Okrem toho sa zachovalo flexibilné získavanie pamäte dvoch nepredvídaných udalostí po potlačení správnych vstupov CA3 do CAL (rozšírené údaje obr. 8n-u). Tieto zistenia spolu ukazujú, že informácie o nepredvídaných udalostiach založené na krátkodobej koaktivite CA3 si vyžadujú vstupy CA3L a sú potrebné na dynamické vyhľadávanie pamäte s dvoma nepredvídanými udalosťami.

Diskusia

V tejto štúdii uvádzame hipokampálny kód založený na koaktivite na dynamické získavanie pamäte krátkodobých behaviorálnych udalostí. Kódovanie informácií je vznikajúcou vlastnosťou koaktivity medzi viacerými neurónmi (rozšírené údaje obrázok 10a) umožňuje efektívne rozlišovanie novo objavených nepredvídaných udalostí každý deň bez toho, aby jednotlivé neuróny reprezentovali takéto kognitívne premenné s krátkou životnosťou. Vznikajúca povaha tohto kódu poukazuje na krátkodobú koaktivitu ako primárnu črtu nervovej aktivity, ktorá sa používa na kódovanie informácií a vedenie poznania, a nie len na hranie sekundárnych úloh, ako je napríklad organizovanie alebo stabilizácia kódov založených na rýchlosti neurónov. Najmä naše zistenia ukazujú, že koaktivita v milisekundovom časovom rozsahu je veľmi vhodná na mnemotechnické spracovanie informácií s krátkou životnosťou: rýchlo sa vytvára a ľahko obnovuje, aby podporovala flexibilné vyhľadávanie pamäte. Neurónová koaktivita v milisekundovej časovej škále môže prednostne vykazovať plasticitu závislú od časovania hrotov (STDP)11, 12, 39, aby sa kód rýchlo stabilizoval v pamäti. Na rozdiel od toho, zatiaľ čo koaktivita v druhom časovom rozmedzí obsahovala v našej úlohe informácie o nepredvídaných udalostiach, jeho obnovenie počas dynamického získavania pamäte nebolo prediktívne pre výkon pokus po pokuse, koaktivita v druhom časovom rozmedzí môže vykazovať pomalšiu plasticitu, a preto je vhodnejšia pre stabilnú reprezentáciu. dlhotrvajúcich nepredvídaných udalostí.

Naše zistenia tiež poskytujú nové poznatky o úlohe korelovanej nervovej aktivity pri usmerňovaní kontextového správania. Priestorové premapovanie, kde vzory priestorových korelácií medzi hlavnými bunkami hipokampu disambiguujú odlišné priestorové kontexty, bolo navrhnuté ako nervový základ pre kontextové učenie23. V tejto štúdii pozorujeme, že koaktivita rozlišujúca nepredvídané udalosti nie je odrazom priestorového premapovania. Namiesto toho sú naše zistenia v súlade s názorom, že priestorové premapovanie môže byť špecifickým prípadom všeobecnejšieho fenoménu „časového premapovania“, v ktorom sa krátkodobá časová korelačná štruktúra neurónov líši v rôznych kontextoch23. V úlohách, v ktorých zvieratá musia rozlíšiť rôzne priestorové referenčné rámce, je milisekundová časová koaktivita silným korelátom chvíľkovej behaviorálnej diskriminácie rôznych kontextov, a to v sieťach, ktoré vykazujú priestorové premapovanie2, ako aj v sieťach, ktoré nerobia25. To je tiež v súlade s pohľadom na neurónové kódy, ktorý je zameraný na čitateľa², pretože následné neuróny čitateľa/aktuátora môžu medzi svojimi vstupnými neurónmi detekovať časové, ale nie priestorové korelácie. Predpoveďou z tejto kódovacej schémy je najmä to, že neuróny prijímača v smere prúdenia „čítajú“ prichádzajúce informácie, reprezentované ako vznikajúca vlastnosť kolektívnej aktivity viacerých neurónov, odlíšením relevantných vzorcov zhody milisekundových vstupov od nespočetného množstva iných vstupov, ktoré dostávajú5. . Takéto dekódovanie môže byť implementované „čítacou“ sieťou40 alebo dokonca jediným „čítacím“ neurónom41 (pozri tiež rozšírené dáta obr. 10b).

Naše zistenia ďalej potvrdzujú, že na „zapísanie“ kódu milisekundovej koaktivity pre naučené nepredvídané udalosti v pamäti sú potrebné vstupy CA3-→Cal. Či to súvisí s lateralizáciou v informačnom obsahu, spracovaní a/alebo plasticite35,4 vstupov CA3→CAl je potrebné preskúmať. Napriek tomu ukazujeme, že odlišné typy vzorov koaktivity vykazujú kvalitatívne odlišnú funkčnú plasticitu. Zatiaľ čo kontingenčne-invariantné vzorce sa vyvíjajú počas skúmania a sú reaktivované ostrými vlnami/vlnami počas offline (spánok) po priestorovom prieskume, kontingenčné diskriminačné vzorce vykazujú výrazné zvýšenie sily počas učenia a sú reaktivované offline v ostrých vlnách/vlnách po kontingenčné učenie. Invariantné aj diskriminačné vzory teda vykazujú podpis predtým opísaných „plastových“ buniek, aj keď v rôznych stavoch správania. To je v súlade s deľbou práce medzi vzormi hipokampálnej koaktivity, s kontingenčnými invariantnými vzormi odrážajúcimi nekontrolované učenie sa o priestorovej štruktúre prostredia a kontingenčnými diskriminačnými vzormi, ktoré podporujú flexibilné správanie riadené pamäťou. Celkovo naše zistenia otvárajú nové perspektívy pre budúce empirické a modelovacie štúdie na objasnenie mechanizmov na písanie a čítanie informácií založených na koaktivite a na prepojenie schém kódovania vo viacerých časových mierkach populačnej aktivity.

Ako je možné písať a čítať kód?

Hipokampus je vložený do širšej siete kortikálnych a subkortikálnych štruktúr, ktoré môžu sprostredkovať alebo modulovať tvorbu kódu vznikajúcej koaktivity, ktorý tu popisujeme (zápis) a jeho následné použitie downstreamovými neurónmi (čítanie) na výber správania špecifického pre nepredvídané udalosti. Nižšie uvádzame hypotézy o možných mechanizmoch procesov písania aj čítania.

Ukazujeme potrebu CA3--CAl vstupov počas učenia na vyjadrenie kódu vznikajúcej koaktivity pre krátkodobé behaviorálne nepredvídané udalosti, čo otvára okno do aktívnych generatívnych mechanizmov. Vstupy CA3 pochádzajúce z ľavej hemisféry u myší vykazujú robustnejšiu dlhodobú plasticitu35, 42 vrátane STDp2 a sú prednostne zapojené do dlhodobej pamäte v porovnaní s pravými vstupmi CA335,6. Takýto rozdiel v plasticite môže byť súčasťou mechanizmu, ktorým sa počas učenia posilňujú vzorce rozlišujúce nepredvídané udalosti. Úloha dynamickej pamäte, ktorú tu hodnotíme, si vyžaduje rýchle získanie a stabilizáciu informácií o nepredvídaných udalostiach (v rámci 30 pokusov v každej udalosti v priebehu ~ 3 hodín), ako aj ich rýchle a flexibilné vyhľadávanie v teste pamäťovej sondy (1 hodinu po učení, s častým, pseudonáhodné prepínače v prípade nepredvídaných udalostí). Takéto rýchle mnemotechnické spracovanie môže byť prednostne kódované krátkodobou koaktivitou, pretože mechanizmy STDP s väčšou pravdepodobnosťou rýchlo stabilizujú neuronálne spoločné vypaľovanie v rámci krátkych (10 s ms) v porovnaní s dlhšími (ls) oknami1,239. V skutočnosti sme ukázali, že krátka (25 ms), ale nie dlhšia (ls) časová koaktivita je obnovená na predpovedanie výkonu (obr. 4d; rozšírené údaje obr. 5k). Je však tiež možné, že v hre sú aj iné mechanizmy plasticity (vrátane nesynaptických). Zatiaľ čo STDP môže stabilizovať milisekundové časové modely koaktivity, aké procesy v prvom rade vytvárajú takúto koaktivitu rozlišujúcu nepredvídané udalosti? Neuróny v gyrus dentatus, dve synapsie proti prúdu od CAL, sa podieľajú na procesoch separácie vzorov, ktoré môžu byť potrebné pre kontextové správanie43 a môžu tak urobiť prostredníctvom rozdielov v koaktivite v milisekundovom časovom rozmedzí25. Okrem toho existujú dôkazy o ľavostrannej dominancii v expresii markera aktivity cFos v gyrus dentatus počas skúmania nových objektov. Dôležité je, že zatiaľ čo neuróny CA3 v jednej hemisfére vysielajú komisurálne projekcie do kontralaterálnej hemisféry33, zdá sa, že tieto dve hemisféry si zachovávajú funkčné rozdiely vo svojich projekciách na CA35,2, na ktoré sa priamo zameriavame.

Takáto lateralizácia by mohla byť čiastočne výsledkom vývojovej lateralizácie faktorov zapojených do nečinnosti a plasticity45, ktoré môžu byť odolné voči akýmkoľvek potenciálnym synchronizačným účinkom komisurálnych projekcií. Je preto pravdepodobné, že kombinácia lateralizovaného spracovania kontextových informácií, ktoré sa začína už v obvodoch separácie vzorov gyrus dentatus, a lateralizovaná plasticita na CA3-CAl synapsiách prispieva k vytvoreniu a stabilizácii vznikajúcich náhodných rozlišovacích vzorcov v CAL, resp. Vzhľadom na to, že vzory rozlišujúce nepredvídané udalosti sa objavujú skôr počas učenia ako pri skúmaní priestoru (obr. 4a), ich tvorba nie je len odrazom zmyslových rozdielov medzi dvoma LED displejmi (ktoré sú tiež odlišné počas prieskumných relácií X0 a YO) ale namiesto toho súvisí s rôznymi prípadmi odmeny, ktoré sa zviera musí naučiť rozlišovať, skutočne, nedávne dôkazy naznačujú, že nervová diskriminácia odlišných priestorových kontextov v CAl, ale nie zubatý gyrus, súvisí s behaviorálnou diskrimináciou týchto kontextov46, čo naznačuje ďalšie hradlovanie behaviorálne relevantné environmentálne rozdiely medzi gyrus dentatus a CA1. Ako sa takéto nepredvídané informácie o správaní prenášajú do CAL, je v súčasnosti nejasné a môže zahŕňať vstupy z prefrontálneho kortexu*7. Zistenie opísané v tomto dokumente, že kód vznikajúci koaktivity v hipokampálnom CAL je nevyhnutný na dynamické vyhľadávanie náhodnej diskriminácie, bude motivovať následné empirické a modelovacie štúdie, ktoré objasnia medziokruhové interakcie zapojené do vytvárania takejto funkčnej koaktivity.

Ako je kód hipokampálnej koaktivity pre nepredvídané udalosti dekódovaný downstreamovými neurónmi v exekutívnych a motorických oblastiach, aby sa vyvolalo vhodné správanie v každej nepredvídateľnej situácii? Kortikálne neuróny majú membránové časové konštanty v rozsahu 10-30 ms, čo znamená, že konvergentný vstup z neurónov koaktívnych v časovom rozsahu 25- ms, ktorý tu skúmame, môže vykazovať účinnú časovú sumáciu v downstream ("čítacom") neuróne dendrity a prispievajú k jeho špicatosti. Okrem toho zhodná synaptická aktivácia v tomto časovom okne je v súlade s iniciáciou aktívnych napäťovo riadených vodivosti v dendritoch, čo umožňuje ich supralineárnu sumáciu48. To môže slúžiť aj ako mechanizmus na vyjasnenie rôznych vzorcov koaktivity jedným čitateľským neurónom, kde vstupy, ktoré sú prednostne priestorovo zoskupené na jednotlivých dendritoch, s väčšou pravdepodobnosťou vyvolajú takéto nelinearity ako viac rozptýlené vstupy4, aj keď sú priemerné synaptické váhy z týchto vstupov sú nerozoznateľné (rozšírené údaje obrázok 10b). To by umožnilo selektívne čítanie vznikajúcej koaktivity, keďže čitatelia by nerozlišovali odpálenie jednotlivých členov kontingenčne rozlišujúcich vzorcov koaktivity, iba ich synchrónnu aktivitu. Navrhli sa aj iné jednoneurónové a sieťové mechanizmy čítania koaktivity1041. Vo všetkých týchto prípadoch by mal rýchly (10 s ms) charakter tohto kódu umožniť rýchle spracovanie informácií o nepredvídaných udalostiach, ktoré podporujú rýchle behaviorálne reakcie v dynamicky sa meniacich prostrediach. Tieto načrtnuté kandidátske mechanizmy, pomocou ktorých by bolo možné čítať vznikajúce kódy koaktivity pomocou downstreamových obvodov, môžu byť testované v budúcich ex viva in Vivo a in silico štúdiách.