Antibiotiká a nervový systém – Ktorá tvár antibiotickej terapie je skutočná, Dr. Jekyll (Neurotoxicita) alebo pán Hyde (Neuroprotekcia)? Časť 1

Abstrakt:

Antibiotiká ako antibakteriálne lieky zachránili mnoho životov, no stali sa aj obeťou ich úspechu. Ich rozšírené zneužívanie znižuje ich protiinfekčnú účinnosť a spôsobuje rozvoj bakteriálnej rezistencie.

V posledných rokoch sa čoraz viac pozornosti venuje výskumu vzťahu medzi infekciou a pamäťou. Štúdie ukázali, že infekcia má určitý vplyv na pamäť, ale nemusí to byť nevyhnutne negatívne.

Po prvé, infekcia môže spôsobiť určitý stupeň kognitívneho poškodenia. Je to preto, že infekcia spôsobuje, že imunitný systém tela aktivuje a uvoľňuje niektoré cytokíny, ktoré poškodzujú nervový systém. Tieto cytokíny vstupujú do mozgu a ovplyvňujú pamäť a kognitívne funkcie. V počiatočných štádiách infekcie sa môžu vyskytnúť príznaky ako nepozornosť, nespavosť a závraty, ale tieto príznaky vo všeobecnosti vymiznú počas obdobia zotavenia.

Štúdie však ukázali, že pamäť pacientov sa po infekcii zlepšuje. Infekcia totiž stimuluje imunitný systém k tvorbe protilátok proti patogénom, ktoré dokážu odolávať aj iným patogénom. Zároveň počas infekčného procesu prejde ľudský organizmus „tréningom“, vďaka ktorému bude imunitný systém citlivejší na rýchlejší a účinnejší boj s patogénmi. Tento „tréningový efekt“ existuje aj v mozgu, vďaka čomu sa neuróny lepšie spájajú a vytvárajú spomienky.

Okrem toho môže mať sebadôvera a optimizmus pozitívny vplyv aj na pamäť. Keď sme plní dôvery a optimizmu, náš mozog bude vylučovať niektoré prospešné chemikálie, ktoré môžu zlepšiť funkciu mozgu a zlepšiť pružnosť mozgu a pamäť. Preto počas infekcie môže k zlepšeniu pamäte prispieť aj udržiavanie optimizmu, sebadôvery a pozitívneho prístupu.

Vo všeobecnosti je vzťah medzi infekciou a pamäťou zložitý a rôznorodý, čo môže mať určitý stupeň negatívneho vplyvu, ale môže priniesť aj určité pozitívne účinky. Udržiavanie fyzického a duševného zdravia a udržiavanie optimistického postoja sú kedykoľvek dôležitými faktormi pri zlepšovaní pamäte a mozgových funkcií. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche je tradičná čínska medicína s mnohými unikátnymi účinkami, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche pochádza z rôznych aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu mnohými spôsobmi.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Iracionálna antibiotická terapia navyše prispieva k gastrointestinálnej dysbióze, ktorá zvyšuje riziko rozvoja mnohých chorôb, vrátane neurologických a psychiatrických.

Jednou z potenciálnych možností na obnovenie homeostázy je použitie perorálnych antibiotík, ktoré sa slabo absorbujú z gastrointestinálneho traktu (napr. rifaximín alfa). Antibiotická terapia teda môže vyvolať neurologické alebo psychiatrické nežiaduce liekové reakcie, ktoré sa často považujú za prehliadané a podceňované problémy. Neurotoxicita vyvolaná liekmi sa väčšinou pozoruje po beta-laktámoch a chinolónoch.

Penicilín môže spôsobiť širokú škálu neurologických dysfunkcií, vrátane encefalopatie, zmien správania, myoklónie alebo záchvatov. Ich patomechanizmus je výsledkom porúch prenosu kyseliny gama-aminomaslovej-GABA (v dôsledku molekulárnej podobnosti medzi štruktúrou -laktámového kruhu a molekuly GABA) a narušením funkcie benzodiazepínových receptorov (BZD).

Avšak na druhej strane boli antibiotiká skúmané aj pre svoje neuroprotektívne vlastnosti pri liečbe neurodegeneratívnych a neurozápalových procesov (napr. Alzheimerovej alebo Parkinsonovej choroby).

Antibiotiká sa preto môžu stať sľubnými prvkami viaccieľovej terapie pre tieto subjekty.

Kľúčové slová: antibiotiká; neurotoxicita; nežiaduca reakcia na liek; neurotransmisie.

1. Úvod. Antibiotiká a antibiotikami vyvolané nežiaduce reakcie liekov

Antibiotiká sú jednou z najpoužívanejších tried liekov, ktoré spôsobili revolúciu v liečbe infekčných chorôb a umožnili kauzálnu liečbu týchto stavov.

Objavenie antibiotík a ich zavedenie do klinickej praxe sa považuje za jeden z najväčších medicínskych objavov 20. storočia [1]. Ľudstvo používa antibakteriálne látky prírodného pôvodu od úsvitu svojej histórie na základe empirických poznatkov a stáročnej tradície v rôznych liečebných systémoch (napr. tradičná čínska medicína a iné).

Stopy tetracyklínov začlenených do hydroxyapatitovej minerálnej časti kostí sa našli v kostrových pozostatkoch starovekých ľudí (napr. z rímskeho obdobia alebo dokonca v sudánskych núbijských ľudských pozostatkoch z rokov 350 – 550 nl) [2].

Začiatok modernej „éry antibiotík“ a antibiotickej terapie používanej na liečbu ľudských infekcií sa zvyčajne spája s menami Paul Ehrlich, Gerhard Domagk a AlexanderFleming.

Títo výskumníci sa preslávili v dejinách medicíny zavedením prvého moderného antimikrobiálneho činidla na báze arzénu s názvom Salvarsan, účinného pri liečbe syfilisu (Ehrlich; 1909), objavom liečiva sulfa, sulfónamidochrysoidínu (Protonsil), endogénne uvoľňujúceho aktívny sulfanilamid (Domagk; 1935; laureát Nobelovej ceny za medicínu alebo fyziológiu v roku 1939 za vývoj antibakteriálneho účinku protonsilu) a objav penicilínu (Fleming; 1929; laureát Nobelovej ceny za medicínu alebo fyziológiu v roku 1945 za jeho objav a objav penicilínu liečebný účinok pri rôznych infekčných ochoreniach) [2,3].

Tieto „míľniky“ antibiotickej terapie by neboli možné bez predchádzajúcej práce iných výskumníkov, ako Antonievan Leeuwenhoek, Robert Hooke, Robert Koch a Louis Pasteur, ktorí položili základy modernej mikrobiológie [3].

Potom sa začal „zlatý vek objavovania antibiotík“, ktorý trval približne 20 rokov a vyústil do zavedenia väčšiny v súčasnosti používaných antibiotík do klinickej praxe.

Súmrak tohto obdobia, do ktorého spadá aj súčasnosť, je dôsledkom a jedným zo základných problémov antibiotickej terapie, teda rozvoja bakteriálnych kmeňov rezistentných na rôzne antibiotiká, čo má za následok stratu protiinfekčnej účinnosti mnohých liekov. doteraz používaných prípravkov. Nekontrolované infekčné choroby sa opäť stávajú novým problémom modernej medicíny.

Odhady naznačujú, že miera úmrtnosti v dôsledku multirezistentných bakteriálnych infekcií je stále vyššia – každý rok približne 25000 pacientov liečených v EÚ zomiera na multirezistentné bakteriálne infekcie a v USA približne 63,{{ 7}} úmrtí je spôsobených infekciami získanými v nemocnici [2]. V súčasnosti sa bakteriálna rezistencia neobmedzuje len na primárnych hospitalizovaných pacientov, ale platí najmä pre ambulantných pacientov.

Prebiehajúca kríza rezistencie na antibiotiká je determinovaná rôznymi faktormi, z ktorých medzi najvýznamnejšie patrí nadmerná a nerozumná konzumácia antibiotík (pretože v mnohých krajinách je užívanie antibiotík neregulované a voľne predajné bez racionálneho lekárskeho odporúčania), nevhodné predpisovanie a extenzívne používanie v poľnohospodárstve (predovšetkým na podporovať rast ustajnených zvierat a predchádzať infekciám) [4]. Komplexné genetické mechanizmy, vrátane plazmidov, bakteriofágov, nahej DNA alebo transpozónov, sú základom pre rozvoj rezistencie baktérií na antibiotiká.

Dôležitou príčinou sú aj spontánne mutácie, ktoré umožňujú získanie bakteriálnej rezistencie na antibiotiká bez výmeny genetického materiálu medzi rôznymi kmeňmi [5]. Problém rozšírenej bakteriálnej rezistencie voči mnohým, ak nie väčšine antibiotík, ktoré sa stále používajú v súčasnej terapii, je veľkou hrozbou a nevýhodou.

Očakávajú sa nové riešenia (vrátane objavu nových štruktúr s antimikrobiálnou aktivitou), ktoré by nám umožnili byť „o krok“ pred baktériami v boji proti infekcii.

Aby sme to zhrnuli, napriek nesporným výhodám antibiotík, ktoré zachránili milióny životov pred následkami infekčných chorôb, je súčasná liečba týchto chorôb čoraz náročnejšia. Okrem toho je významným problémom antibiotickej liečby výskyt mnohých možných antibiotík. -súvisiace nežiaduce liekové reakcie (ADR).

Nežiaduca lieková reakcia sa považuje za očakávaný, nežiaduci, škodlivý alebo nepríjemný účinok pripisovaný užívaniu lieku, ku ktorému dochádza pri jeho zvyčajnom klinickom použití.

Podľa všeobecne uznávanej definície Edwarda a Aronsona je „nežiaduca lieková reakcia značne škodlivá alebo nepríjemná reakcia, ktorá je výsledkom zásahu súvisiaceho s užívaním lieku, ktorý predpovedá nebezpečenstvo z budúceho podávania a zaručuje prevenciu alebo špecifickú liečbu alebo zmenu. dávkovacieho režimu alebo vysadenia lieku“.

Nežiaduce reakcie sa objavujú u ambulantných aj hospitalizovaných pacientov a prejavujú sa v širokom spektre klinických jednotiek, od miernych symptómov až po život ohrozujúce poruchy. Odhady naznačujú, že nežiaduce reakcie sa vyskytujú v 5–10 % prípadov hospitalizácie a v mnohých prípadoch ako 0,1–0,3 % nežiaducich účinkov, môžu byť závažné a spôsobiť smrť [6–8].

Antibiotiká spolu s antiagreganciami, antikoagulanciami, cytotoxickými látkami, imunosupresívami, diuretikami alebo antidiabetikami sa podieľajú najmä na indukcii ADR.

Azda najcharakteristickejšie pre ADR súvisiace s antibiotikami sú symptómy spôsobené precitlivenosťou a alergickými reakciami, ktoré majú najčastejšie formu kožných reakcií (vyrážka, žihľavka, svrbenie), ale môžu to byť aj závažné poruchy, ako je angioedém alebo anafylaktický šok.

Ďalšie charakteristické ADR vyvolané antibiotikami sú komplexné symptómy pochádzajúce z gastrointestinálneho traktu (napr. nauzea, vracanie, nadúvanie, hnačka/zápcha) určené zmenenou sekréciou, absorpciou a motilitou v dôsledku dysbiózy.

Sú tiež hlásené ADR súvisiace s antibiotikami špecifické pre triedu (alebo dokonca špecifické pre zlúčeniny), napríklad možnosť vzniku pseudomembranóznej kolitídy vyvolanej kolonizáciou Clostridium difficile po aplikácii antibiotík so širokou antibakteriálnou aktivitou, renálna toxicita spojená s aminoglykozidmi, zápal šliach súvisiaci s fluorochinolónom a ruptúra ​​Achillovej šľachy, myelosupresia po linezolide, srdcové arytmie vyvolané makrolidmi alebo difúzna intersticiálna pneumonitída a pľúcna fibróza, ktorá môže byť dôsledkom podávania nitrofurantoínu [9,10].

Mnohé antibiotiká sa však považujú za antibiotiká spôsobujúce hepato- a nefrotoxicitu, poruchy periférnej krvi (anémia, leukopénia, trombocytopénia) a abnormality elektrolytov. Medzi ďalšie potenciálne nežiaduce reakcie vyvolané počas antibiotickej liečby by sa mala spomenúť aj menej častá, ale možná neurotoxicita, väčšinou spojená s použitím beta-laktámov alebo chinolónov.

Postantibiotické neurologické poruchy sa prejavujú stratou sluchu alebo dysfunkciou labyrintu (charakteristické pre erytromycín a azitromycín) a ototoxicitou a vestibulárnou dysfunkciou (patognomické foraminoglykozidy) alebo inými formami neurotoxicity, ktoré postihujú buď periférny alebo centrálny nervový systém [11].

Vo všeobecnosti sa neurologické poruchy vyvolané liekmi (DIND) prejavujú veľmi širokým spektrom porúch, napr. cerebrovaskulárne ochorenie, delírium, bolesti hlavy, nervové a svalové poruchy, pohybové poruchy, záchvaty, poruchy spánku a iné [12,13]. Sú uvedené v tabuľke 1 nižšie. Medzi potenciálne lieky zodpovedné za rozvoj DIND treba spomenúť aj antibiotiká.

Najčastejšie sa vyššie uvedené aminoglykozidy a makrolidy vyznačujú škodlivým potenciálom pre nervový systém, ale to platí aj pre chinolóny, sulfónamidy, penicilín, karbapenémy, tetracyklíny, oxazolidinóny, polymyxíny a metronidazol. Tieto sú uvedené v nasledujúcej kapitole.

Toxické účinky antibiotík na centrálny nervový systém nie sú tak dobre známe ako ich iné vedľajšie účinky a môžu sa zamieňať s príznakmi rôznych neurologických alebo psychiatrických ochorení.

Patogenéza, ktorá je základom DIND, je komplexná. Aby sa poškodili štruktúry nervového systému, liek alebo jeho metabolity musia buď prejsť hematoencefalickou bariérou (BBB) ​​alebo sa začleniť do neurónu periférnym axonálnym vychytávaním a retrográdnym axonálnym transportom.

Prvý mechanizmus využívajú najmä lipofilné liečivá a ich potenciálna neurotoxicita je umocnená už existujúcim poškodením BBB. Priame mechanizmy, ktorými môžu lieky vyvolávať neurotoxické účinky, zahŕňajú poškodenie produkcie energie neurónov s následnými poruchami fungovania iónových kanálov, poruchy syntézy a uvoľňovania neurotransmiterov z neurónových zakončení alebo škodlivé účinky bunkových štruktúr neurónov vyvolaných metabolitmi liekov.

Neurónová syntéza ATP môže byť ovplyvnená nielen hypoxiou, ischémiou alebo hypoglykémiou, ale aj liekmi, ktoré narúšajú metabolizmus tým, že bránia tvorbe energie alebo zvyšujú spotrebu energie, prispievajú k odpojeniu toku elektrónov a oxidatívnej fosforylácii, oxidačnému stresu alebo inhibícii enzymatického rozkladu adenozínu.

Tieto poruchy vedú k následnému intracelulárnemu vstupu iónov (Ca2+, Na+) a uvoľneniu excitačného glutamátu, ktorý v mechanizme „bludného kruhu“ zintenzívňuje už existujúce poškodenie a aktivitu bunkových javov závislých od Ca2+-.

Nakoniec je narušené uvoľňovanie neurotransmiterov (serotonín, noradrenalín, dopamín, acetylcholín) a dochádza k apoptotickým procesom nervových buniek závislých od vápnika.

Spúšťacie faktory uľahčujúce DIND zahŕňajú faktory súvisiace s liekmi (napr. zneužívanie viacerých liekov, tvorba neurotoxických metabolitov počas endogénneho metabolizmu liekov) a faktory súvisiace s jedincom (vek, pohlavie, gestačná expozícia liekom, antioxidačný stav, strava) alebo vplyv podmienok prostredia (chronické stres, teplota, vystavenie environmentálnym toxínom a znečisteniu) [14,15].

2. Neurotoxicita súvisiaca s antibiotikami – všeobecný prehľad a patogenéza

Antibiotiká môžu byť pôvodcami dysfunkcie periférneho alebo centrálneho nervového systému. Neurogénne ADR antibiotík sú bežnejšie u starších pacientov s obličkovou a/alebo pečeňovou nedostatočnosťou a u pacientov s už existujúcimi neurologickými abnormalitami.

Tak ako pri iných ADR, antibiotikami vyvolané neurologické poruchy sú potenciálne reverzibilné, pokiaľ sa rýchlo rozpoznajú a upravia. Riziko postantibiotickej periférnej neuropatie nastáva pri dlhodobom podávaní niektorých antibiotík, napr. metronidazolu. Záchvaty, zášklby a halucinácie sú možné neurologické ADR spôsobené väčšinou penicilínom, imipeném-cilastínom, cefalosporínmi alebo ciprofloxacínom [11].

Toxicita pre centrálny nervový systém sa však preukázala aj pre sulfónamidy, tetracyklíny, chloramfenikol, kolistín, aminoglykozidy, metronidazol, izoniazid, rifampín, etionamid, cyklo-serín a dapson. Toxicita kraniálnych nervov, prejavujúca sa krátkozrakosťou, optickou neuritídou, hluchotou, vertigom a tinnitom, bola spojená s užívaním erytromycínu, sulfónamidov, tetracyklínov, chloramfenikolu, kolistínu, aminoglykozidov, vankomycínu, izoniazidu a etambutolu.

Symptómy parestézie, motorickej slabosti alebo senzorického poškodenia, ktoré sa považujú za klinický prejav periférnej neuropatie, súviseli s použitím penicilínu, sulfónamidov, chloramfenikolu, kolistínu, metronidazolu, izoniazidu, etionamidu a dapsónu.

Neuromuskulárna blokáda a oslabenie nervovosvalovej sily súviseli s užívaním tetracyklínov, polymyxínov, linkomycínu, klindamycínu a aminoglykozidov.

Neurotoxicita súvisiaca s antibiotikami závisí od dávkovacej schémy a funkčného stavu pečene a obličiek. Existujú správy, že intravenózne podanie penicilínu G môže viesť k škodlivým účinkom na centrálny nervový systém, ak sa u dospelých podáva viac ako 50 miliónov jednotiek denne [16]. .Maximálna odporúčaná dávka imipenému-cilastínu u dospelých so zachovanou renálnou funkciou, ktorá nespôsobuje neurologické poruchy, je 4 g denne a odhady naznačujú, že záchvaty vyskytujúce sa u pacientov užívajúcich toto antibiotikum sa vyskytujú v 2 % prípadov [17].

Podobne sa zistilo, že užívanie fluorochinolónov je spojené so záchvatmi a bolesťami hlavy u 1–2 % príjemcov. Ďalšie nezvyčajné účinky pozorované u pacientov liečených fluorochinolónmi (ofloxacín, sparfloxacín) zahŕňali orofaciálnu dyskinézu a Tourettov syndróm [18].

Neuromuskulárna blokáda a možnosť zintenzívnenia účinku intraoperačných myorelaxancií je najznámejším neurologickým ADR aminoglykozidov, symptómy sa však preukázali aj u tetracyklínov, polymyxínov, linkomycínu, klindamycínu, aj keď v oveľa menšej miere. Aminoglykozidom sa preto treba vyhnúť u hospitalizovaných pacientov s dedičnými neuromuskulárnymi poruchami, napr. myasthenia gravis [16].

Ototoxicita alebo vestibulárna dysfunkcia sú tiež dobre známe neurologické ADR aminoglykozidov. Tieto poruchy sú zvyčajne závislé od dávky a frekvencie a korelujú s inými rizikovými faktormi poškodenia hlavového nervu VIII, ako je pokročilý vek, horúčka, anémia, východisková hladina kreatinínu a súbežné užívanie iných ototoxických látok (napr. furosemid, salicylát) [19–21].

Podávanie makrolidov-erytromycínu a azitromycínu môže spôsobiť obojstrannú stratu sluchu alebo labyrintovú dysfunkciu a vertigo, pričom u pacientov s hepatálnou insuficienciou sú tieto poruchy obzvlášť predurčené.

Vo väčšine prípadov boli tieto komplikácie opísané ako závislé od dávky a zvyčajne reverzibilné do 2 týždňov po prerušení liečby, hoci boli hlásené aj nezvratné straty sluchu [22–25].

For more information:1950477648nn@gmail.com