Inhibítor ASK1 NQDI-1 znižuje oxidačný stres a neuroapoptózu prostredníctvom signálnej dráhy ASK1/p38 a JNK pri včasnom poranení mozgu po subarachnoidálnom krvácaní u potkanov, časť 2
Aug 03, 2023
Diskusia
Glykozid cistanche môže tiež zvýšiť aktivitu SOD v tkanivách srdca a pečene a výrazne znížiť obsah lipofuscínu a MDA v každom tkanive, účinne zachytáva rôzne reaktívne kyslíkové radikály (OH-, H₂O₂ atď.) a chráni pred poškodením DNA. OH-radikálmi. Cystanche fenyletanoidové glykozidy majú silnú schopnosť zachytávať voľné radikály, vyššiu redukčnú schopnosť ako vitamín C, zlepšujú aktivitu SOD v suspenzii spermií, znižujú obsah MDA a majú určitý ochranný účinok na funkciu membrány spermií. Polysacharidy Cistanche môžu zvýšiť aktivitu SOD a GSH-Px v erytrocytoch a pľúcnych tkanivách experimentálne starnúcich myší spôsobenú D-galaktózou, ako aj znížiť obsah MDA a kolagénu v pľúcach a plazme a zvýšiť obsah elastínu. dobrý čistiaci účinok na DPPH, predĺženie doby hypoxie u starnúcich myší, zlepšenie aktivity SOD v sére a oddialenie fyziologickej degenerácie pľúc u experimentálne starnúcich myší Experimenty ukázali, že pri bunkovej morfologickej degenerácii má Cistanche dobrú antioxidačnú schopnosť a má potenciál byť liekom na prevenciu a liečbu chorôb starnutia kože. Zároveň má echinakozid v Cistanche významnú schopnosť vychytávať voľné radikály DPPH a dokáže vychytávať reaktívne formy kyslíka, predchádzať voľným radikálom vyvolanej degradácii kolagénu a má tiež dobrý reparačný účinok na poškodenie aniónom voľných radikálov tymínu.
Kliknite na Cistanche v Urdu o ANTI AGING
【Ďalšie informácie: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】
V tejto štúdii boli hladiny proteínovej expresie ASK1 a p-ASK1 zvýšené po SAH. Inhibítor ASK1 NQDI-1 zlepšil krátkodobú a dlhodobú neurologickú funkciu po SAH a znížil oxidačný stres a apoptózu neurónov prostredníctvom inhibície fosforylácie ASK1 a signálnej dráhy ASK1/p38 a JNK v EBI po SAH.
ASK1 je členom rodiny MAP3K a jeho aktivácia v reakcii na mnohé typy bunkového stresu sprostredkúva rôzne typy bunkového poškodenia (31). Pri určitých ochoreniach zahŕňajúcich oxidačný stres a apoptózu môže mať znížená proteínová expresia ASK1 alebo inhibícia jeho fosforylácie prospešnú úlohu pri znižovaní oxidačného stresu a apoptózy (32). Podľa našich najlepších vedomostí však úloha a základný mechanizmus účinku ASK1 a jeho inhibítora NQDI-1 neboli predtým v SAH hlásené. Táto štúdia preukázala, že hladiny proteínovej expresie ASK1 a p-ASK1 boli významne zvýšené po modelovaní SAH, čo naznačuje, že ASK1 môže hrať úlohu v EBI po SAH. Okrem toho bol ASK1 koexprimovaný v neurónoch, mikrogliách a astrocytoch, čo naznačuje širokú úlohu ASK1 v rôznych neurónových bunkách po SAH.
NQDI‑1 je špecifický inhibítor ASK1 a jeho funkčná úloha bola predtým preukázaná pomocou in vitro kinázových testov (11, 33). Na myšacom modeli akútnej pankreatitídy NQDI-1 znižuje nekrózu folikulárnych buniek pankreasu prostredníctvom zníženia produkcie ROS a hladín expresie proteínu pseudokinázy interagujúcej s receptorom serín/treonínkinázy 3 a p-zmiešanej línovej kinázovej domény (34) . Pri ischemickom poškodení mozgu NQDI‑1 inhibícia ASK1 znižuje aktivitu matricovej metaloproteinázy 9 a následnú apoptózu neurónov v mozgových endotelových bunkách (35). V tejto štúdii boli intracerebroventrikulárne injikované rôzne koncentrácie NQDI-1, čo výrazne zlepšilo modifikované skóre testu Garcia a balančného lúča, čo naznačuje, že NQDI-1 viedol k zlepšeniu krátkodobej neurologickej funkcie po SAH.
Pre dlhodobú neurologickú funkciu sa použili dve metódy na hodnotenie funkcie počas rôznych období (36). Rotarod test sa použil na posúdenie koordinovanej rovnováhy lokomócie v dňoch 7, 14 a 21. Pri počiatočných rýchlostiach 5 alebo 10 otáčok za minútu bola latencia pádu u potkanov v skupine SAH plus vehikulum výrazne kratšia v porovnaní s latenciou v simulácii. a liečba NQDI‑1 viedla k významnému zvýšeniu. Morrisov test vo vodnom bludisku sa použil na hodnotenie priestorovej pamäte a schopnosti učenia sa potkanov počas štvrtého týždňa. Počas tréningovej fázy v dňoch 1-5 plávali potkany skupiny SAH výrazne dlhšie časy a ďalšie vzdialenosti v porovnaní s falošnou skupinou a liečba NQDI-1 tento jav znížila. Počas testovacej fázy sa nepreukázali žiadne významné rozdiely v rýchlosti plávania medzi skupinami potkanov. Po odstránení plošiny sa pozoroval čas strávený skúmaním cieľového kvadrantu a spočítal sa pre každú skupinu potkanov. Po SAH potkany hľadali cieľový kvadrant kratší čas, čo naznačovalo, že modelovanie SAH viedlo k nejednoznačnejšej priestorovej lokalizácii a pamäti u potkanov a zhoršenej kapacite dlhodobej pamäte, zatiaľ čo liečba NQDI-1 preukázala zlepšenie týchto výsledkov. Experiment Rotarod a výsledky Morrisovho testu vo vodnom bludisku naznačujú, že NQDI-1 zlepšil dlhodobú neurologickú funkciu po SAH.
Oxidačný stres a neuroapoptóza sú kľúčové patologické zmeny EBI po SAH (37). V bunkách v rovnovážnom stave sú ROS primárne vedľajšími produktmi dýchania produkovaného mitochondriálnym elektrónovým respiračným reťazcom a stredné hladiny ROS opravujú poškodenú DNA a slúžia fyziologickej úlohe pri podpore prežitia buniek (38). Pri SAH v dôsledku autooxidácie krvi v subarachnoidálnom priestore, katalýze ROS hemom a intracelulárnej mitochondriálnej dysfunkcii unikajú elektróny do cytoplazmy a antioxidačný systém je nedostatočný na kompenzáciu, čo vedie k akumulácii veľkého množstva ROS v neurónoch. buniek (39), čo vedie k poškodeniu oxidatívnym stresom. Preto terapeutické stratégie, ktoré sa zameriavajú na oxidačný stres a apoptózu, možno považovať za účinné terapeutické smery po SAH. V tejto štúdii boli ROS a oxidačný stres mozgových tkanív hodnotené pomocou DHE, ktoré sa oxiduje na etídium a produkuje červený fluorescenčný signál (40). Percento DHE-pozitívnych buniek sa významne zvýšilo v skupine SAH plus vehikulum, zatiaľ čo pokles bol preukázaný v percente DHE-pozitívnych buniek v skupine SAH plus NQDI-1, čo naznačuje, že NQDI-1 znížil oxidačný stres. Apoptóza sa hodnotila pomocou TUNEL a percento TUNEL-pozitívnych neuronálnych buniek po modelovaní SAH sa významne zvýšilo, zatiaľ čo NQDI-1 významne znížilo percento TUNEL-pozitívnych neuronálnych buniek. Možno predpokladať, že liečba NQDI-1 znížila oxidačný stres a apoptózu v EBI po SAH.
Hodnotil sa účinok NQDI‑1 na ASK1 a potenciálny základný molekulárny mechanizmus. Najprv sa hodnotili účinky NQDI-1 na hladiny proteínovej expresie ASK1 a p-ASK1. Pomer p-ASK1/ASK1 sa po SAH nezmenil, čo naznačuje, že zmeny vo fosforylácii ASK1 boli podobné zmenám hladín expresie proteínu ASK1. Liečba NQDI-1 preukázala významný pokles hladín expresie proteínu p-ASK1, ale nepreukázala žiadny účinok na ASK1 v porovnaní so skupinou SAH plus vehikulum, čo naznačuje, že NQDI-1 má svoje neuroprotektívne účinky predovšetkým prostredníctvom inhibície fosforylácie ASK1. Následne boli hladiny proteínovej expresie p-ASK1 aj ASK1 znížené pomocou ASK1 siRNA, po čom boli hladiny proteínovej expresie p-p38 a p-JNK významne znížené, čo naznačuje, že ASK1 bol aktivovaný primárne fosforyláciou.
Signálne dráhy p38, MAPK a JNK sú široko exprimované v mozgovom tkanive (41). Aktivované p38, MAPK a JNK zosilňujú apoptózu indukovanú faktorom nekrózy nádorov, podieľajú sa na systéme Fas/FasL, fosforylujú P53 a indukujú mitochondriálnu translokáciu BAX a ďalšie dráhy na podporu apoptózy (42). Inhibícia aktivácie fosforylácie p38 MAPK a JNK znižuje oxidačný stres a apoptózu neurónov, zmierňuje EBI a zlepšuje prognózu modelu potkanov SAH (43). Po injekcii inhibítora p38 BMS-582949 výsledky WB preukázali, že významne inhiboval fosforyláciu p38 a významne znížil hladiny expresie proteínov spojených s oxidačným stresom a apoptózou. BMS‑582949 však nespôsobil významný rozdiel v hladinách expresie proteínov p‑ASK1, ASK1 alebo p‑JNK. Podobne JNK inhibítor SP600125 významne inhiboval fosforyláciu JNK, ale nepreukázal žiadny významný účinok na hladiny expresie proteínu p-ASK1, ASK1 alebo p-p38. Tieto výsledky naznačujú, že p38 a JNK boli downstream od p-ASK1 a že ASK1 spôsobila oxidačný stres a apoptózu po SAH prostredníctvom fosforyláciou aktivovaných p38 a JNK.
S touto štúdiou boli spojené určité obmedzenia. Po prvé, NQDI-1 bol podaný iba raz intracerebroventrikulárnou injekciou 1 hodinu po SAH; preto súčasná štúdia nebola vhodná na určenie optimálneho terapeutického okna pre liečbu NQDI‑1 a na riešenie tohto problému sú potrebné budúce štúdie. Po druhé, táto štúdia bola pilotnou štúdiou na vyhodnotenie účinku inhibície ASK1 na neurologickú funkciu a na preskúmanie, či NQDI-1 mal terapeutický účinok po SAH. Úloha ASK1 v astrocytoch alebo mikrogliách a farmakokinetika NQDI-1 si vyžadujú ďalšie objasnenie v budúcich štúdiách. Morrisov test vo vodnom bludisku sa uskutočnil iba počas štvrtého týždňa po SAH; preto potenciálne zmeny v skorej schopnosti priestorovej pamäte a schopnosti učenia sa nemuseli posúdiť. Nakoniec sa IF použil na hodnotenie spoločnej lokalizácie ASK1; avšak boli hodnotené iba 2 zvieratá/experimentálna skupina. Malá veľkosť vzorky je obmedzením tejto štúdie, ktorá môže viesť k nevhodným záverom a mala by sa použiť iba na kvalitatívne, a nie kvantitatívne hodnotenie.
Záverom možno povedať, že inhibítor ASK1 NQDI-1 znížil oxidačný stres a apoptózu a zlepšil krátkodobú a dlhodobú neurologickú funkciu po SAH prostredníctvom inhibície fosforylácie ASK1 a signálnych dráh p38 a JNK. NQDI-1 môže byť potenciálnym terapeutickým činidlom na liečbu SAH.
Poďakovanie
Nepoužiteľné.
Financovanie
Súčasnú štúdiu podporila Čínska národná nadácia pre prírodné vedy (č. grantu 81870944), Pekinský plán pre vedu a technológiu Predmet: projekt na podporu spolupráce medzi Pekingom a Tianjin-Hebei (č. grantu Z181100009618035), Národná nadácia pre prírodné vedy Čína (č. grantu 81771233), plán vzostupu pekinskej mestskej správy nemocníc (č. grantu DFL20190501) a program výskumu a propagácie vhodných techník na intervenciu čínskych ľudí s vysokorizikovou cievnou mozgovou príhodou (č. grantu GN‑2020R0007).
Dostupnosť údajov a materiálov
Súbory údajov použité a/alebo analyzované počas súčasnej štúdie sú dostupné od príslušného autora na základe primeranej žiadosti.
Príspevky autorov
Na experimentálnom dizajne sa podieľali JD, WY, JJ, FL a AL. JD, JJ, JW a XY vykonali experimenty a zozbierali a analyzovali údaje. XY, FL a AL interpretovali údaje. JD a WY navrhli rukopis. XY, FL a AL zrevidovali rukopis a jazyk upravili. Všetci autori si prečítali a schválili konečný rukopis. JD, JW a FL potvrdzujú pravosť všetkých nespracovaných údajov.
Etický súhlas a súhlas s účasťou
Všetky experimentálne postupy boli schválené Inštitucionálnym výborom pre starostlivosť a používanie zvierat Central South University (číslo schválenia 2019sydw0104).
Súhlas pacienta so zverejnením
Nepoužiteľné.
Konkurenčné záujmy
Autori vyhlasujú, že nemajú žiadne konkurenčné záujmy.
Referencie
1. Lawton MT a Vates GE: Subarachnoidálne krvácanie. N Engl J Med 377: 257-266, 2017.
2. GBD 2019 Stroke Collaborators: Globálna, regionálna a národná záťaž cievnou mozgovou príhodou a jej rizikové faktory, 1990-2019: Systematická analýza pre štúdiu Global Burden of Disease 2019. Lancet Neurol 20: 795-820, 2021.
3. Osgood ML: Aneuryzmálne subarachnoidálne krvácanie: Prehľad patofyziológie a stratégií manažmentu. Curr Neurol Neurosci Rep 21: 50, 2021.
4. Topkoru B, Egemen E, Solaroglu I a Zhang JH: Skoré poranenie mozgu alebo vazospazmus? Prehľad bežných mechanizmov. Curr Drug Targets 18: 1424-1429, 2017.
5. Merlini E, Coleman MP a Loreto A: Mitochondriálna dysfunkcia ako spúšťač programovanej smrti axónov. Trendy Neurosci 45: 53‑63, 2022.
6. Kowalczyk P, Sulejczak D, Kleczkowska P, Bukowska‑Osko I, Kucia M, Popiel M, Wietrak E, Kramkowski K, Wrzosek K a Kaczyńska K: Mitochondriálny oxidačný stres – príčinný faktor a terapeutický cieľ pri mnohých ochoreniach. Int J Mol Sci 22: 13384, 2021.
7. Matsushita M, Nakamura T, Moriizumi H, Miki H a Takekawa M: MTK1 SAPKKK reagujúci na stres slúži ako redoxný senzor, ktorý sprostredkováva oneskorenú a trvalú aktiváciu SAPK oxidačným stresom. Sci Adv 6: eaay9778, 2020.
8. Gao Y, Yan Y, Fang Q, Zhang N, Kumar G, Zhang J, Song LJ, Yu J, Zhao L, Zhang HT a Ma CG: Inhibítor Rho kinázy fasudil zoslabuje apoptózu indukovanú 1-42 prostredníctvom signálna dráha ASK1/JNK v primárnych kultúrach hipokampálnych neurónov. Metab Brain Dis 34: 1787-1801, 2019.
9. Volynets GP, Chekanov MO, Synyugin AR, Golub AG, Kukharenko OP, Bdzhola VG a Yarmoluk SM: Identifikácia 3H-nafto[1,2,3-de]chinolín-2,7-diónov ako inhibítorov signálu apoptózy -regulujúca kinázu 1 (ASK1). J Med Chem 54:
10. Zhang 2680‑2686, 2011. QS, Kurpad DS, Mahoney MG, Steinbeck MJ a Freeman TA: Inhibícia kinázy 1 regulujúcej signál apoptózy mení epidermis rany a zvyšuje regeneráciu ušnej chrupavky. PLoS One 12: e0185803, 2017.
11. Hao H, Li S, Tang H, Liu B, Cai Y, Shi C a Xiao X: NQDI-1, inhibítor ASK1 tlmí akútne perinatálne hypoxicko-ischemické cerebrálne poškodenie moduláciou bunkovej smrti. Mol Med Rep 13:4585-4592, 2016.
12. Chen S, Zuo Y, Huang L, Sherchan P, Zhang J, Yu Z, Peng J, Zhang J, Zhao L, Doycheva D a kol.: Agonista MC receptora RO27‑3225 inhibuje neuronálnu pyroptózu závislú od NLRP1 prostredníctvom Dráha ASK1/JNK/p38 MAPK v myšom modeli intracerebrálneho krvácania. Br J Pharmacol 176: 1341-1356, 2019.
13. Du X, Liu H, Liu X, Chen X, Yuan L, Ma Y, Huang H, Wang Y, Wang R, Zhang S a kol.: Microcystín-LR indukuje poškodenie vaječníkov a apoptózu u myší prostredníctvom aktivácie signálu apoptózy‑ regulujúcu dráhu P38/JNK sprostredkovanú kinázou 1. Ecotoxicol Environ Saf 213: 112066, 2021.
14. Chang CY, Li JR, Wu CC, Wang JD, Liao SL, Chen WY, Wang WY a Chen CJ: Stres endoplazmatického retikula prispieva k apoptóze gliómu vyvolanej indometacínom. Int J Mol Sci 21: 557, 2020.
15. Win S, ThanTA, Zhang J, OoC, MinRWM a Kaplowitz N: Nové poznatky o úlohe a mechanizme signalizácie c-Jun-N-terminálnej kinázy v patobiológii ochorení pečene. Hepatológia 67: 2013-2024, 2018.
16. Percie du Sert N, Ahluwalia A, Alam S, Avey MT, Baker M, Browne WJ, Clark A, Cuthill IC, Dirnagl U, Emerson M a kol.: Reporting animal research: Explanation and elaboration for the ARRIVE guidelines 2. 0. PLoS Biol 18: e3000411, 2020.
17. McPherson C: Regulácia starostlivosti o zvieratá a výskumu? Názor NIH. J Anim Sci 51: 492-496, 1980.
18. Boivin GP, Hick m an n DL, Creamer-Hente MA, Pritchett-Corning KR a Bratcher NA: Prehľad CO2 ako prostriedku na eutanáziu pre laboratórne potkany a myši. J Am Assoc Lab Anim Sci 56: 491-499, 2017.
19. Luo K, Wang Z, Zhuang K, Yuan S, Liu F a Liu A: Suberoylanilid hydroxámová kyselina potláča poškodenie axónov a neurologickú dysfunkciu po subarachnoidálnom krvácaní prostredníctvom osi HDAC1/HSP70/TDP‑43. Exp Mol Med 54: 1423-1433, 2022.
20. Xie Z, Enkhjargal B, Nathanael M, Wu L, Zhu Q, Zhang T, Tang J a Zhang JH: viaExendin-4 zachováva integritu hematoencefalickej bariéry receptor glukagónu podobného peptidu 1/aktivovaný jadrový faktor závislý od proteínkinázy -Kappa B/Matrixová inhibícia metaloproteinázy-9 po subarachnoidálnom krvácaní u potkanov. Front Mol Neurosci 14: 750726, 2021.
21. Craft TK a DeVries AC: Úloha IL-1 pri depresívnom správaní po mozgovej príhode u myší. Biol Psychiatry 60: 812-818, 2006.
22. Xie Z, Enkhjargal B, Wu L, Zhou K, Sun C, Hu X, Gospodarev V, Tang J, You C a Zhang JH: Exendin-4 zmierňuje smrť neurónov prostredníctvom dráhy GLP-1R/PI3K/Akt na začiatku poranenie mozgu po subarachnoidálnom krvácaní u potkanov. Neuropharmacology 128: 142-151, 2018.
23. Liu C, Lin J, Wrobleski ST, Lin S, Hynes J, Wu H, Dyckman AJ, Li T, Wityak J, Gillooly KM a kol.: Objav 4-(5-(cyklopro-pylkarbamoyl)-2‑ metylfenylamino)-5-metyl-N-propylpyrolo[1,2-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid (BMS-582949), klinický inhibítor p38 MAP kinázy na liečbu zápalových ochorení. J Med Chem 53: 6629-6639, 2010.
24. Bennett BL, Sasaki DT, Murray BW, O'Leary EC, Sakata ST, Xu W, Leisten JC, Motiwala A, Pierce S, Satoh Y a kol.: SP600125, antrapyrazolónový inhibítor Jun N-terminálnej kinázy. Proc Natl Acad Sci USA 98: 13681-13686, 2001.
25. Dai J, Xu S, Okada T, Liu Y, Zuo G, Tang J, Zhang JH a Shi H: T0901317, agonista pečeňových receptorov X, zmierňuje apoptózu neurónov pri ranom poranení mozgu po subarachnoidálnom krvácaní u potkanov cez pečeň X receptory / interferónový regulačný faktor / P53 upregulovaný modulátor apoptózy / proteínovej dráhy podobnej dynamín-1. Oxid Med Cell Longev 2021: 8849131, 2021.
26. Xiao ZP, Lv T, Hou PP, Manaenko A, Liu Y, Jin Y, Gao L, Jia F, Tian Y, Li P a kol.: Sirtuínom 5-sprostredkovaná lyzínová desukcinylácia chráni mitochondriálny metabolizmus po subarachnoidálnom krvácaní u myší. Zdvih 52: 4043-4053, 2021.
27. Xu W, Yan J, Ocak U, Lenahan C, Shao A, Tang J, Zhang J a Zhang JH: prostredníctvom receptora melanokortínu 1 zmierňuje skoré poškodenie mozgu po subarachnoidálnom krvácaní riadením mitochondriálneho metabolizmu AMPK/SIRT1/PGC‑1 dráha u potkanov. Teranostika 11: 522-539, 2021.
28. Mo J, Enkhjargal B, Travis ZD, Zhou K, Wu P, Zhang G, Zhu Q, Zhang T, Peng J, Xu W a kol.: AVE 0991 zmierňuje oxidačný stres a neuronálnu apoptózu prostredníctvom Mas/PKA/CREB/ Dráha UCP-2 po subarachnoidálnom krvácaní u potkanov. Redox Biol 20: 75‑86, 2019.
29. He Y, Zheng Z, Liu C, Li W, Zhao L, Nie G a Li H: prostredníctvom inhibície metylácie DNA zmierňuje stratu sluchu spôsobenú cisplatinou znížením apoptózy závislej od mitochondrií oxidačným stresom LRP1‑PI3K/ AKT dráha. Acta Pharm Sin B 12:1305-1321, 2022.
30. van Lieshout JH, Marbacher S, Muhammad S, Boogaarts HD, Bartels RHMA, Dibué M, Steiger HJ, Hänggi D a Kamp MA: Navrhovaná definícia experimentálnej sekundárnej ischémie pre myšie subarachnoidálne krvácanie. Transl Stroke Res 11: 1165-1170, 2020.
31. Ogier JM, Nayagam BA a Lockhart PJ: Inhibícia ASK1: Terapeutická stratégia s multisystémovými výhodami. J Mol Med (Berl) 98: 335-348, 2020.
32. Zhang XS, Lu Y, Li W, Tao T, Peng L, Wang WH, Gao S, Liu C, Zhuang Z, Xia DY a kol.: Astaxantín zlepšuje oxidačný stres a neuronálnu apoptózu prostredníctvom SIRT1/NRF2/Prx2/ASK1 /p38 po traumatickom poranení mozgu u myší. Br J Pharmacol 178: 1114-1132, 2021.
33. Chen S, Yu Q, Song Y, Cui Z, Li M, Mei C, Cui H, Cao S a Zhu C: Inhibícia inhibičného faktora migrácie makrofágov (MIF) potláča kinázu 1 regulujúcu signál apoptózy na ochranu pred pečeňou ischemické/reperfúzne poškodenie. Front Pharmacol 13: 951906, 2022.
34. Xie X, Yuan C, Yin L, Zhu Q, Ma N, Chen W, Ding Y, Xiao W, Gong W, Lu G a kol.: NQDI‑1 chráni pred nekrózou acinárnych buniek v troch experimentálnych myších modeloch akútnej zápal pankreasu. Biochem Biophys Res Commun 520: 211-217, 2019.
35. Cheon SY, Cho KJ, Kim SY, Kam EH, Lee JE a Koo BN: Blokáda kinázy 1 regulujúcej signál apoptózy zoslabuje aktivitu matrix metaloproteinázy 9 v endotelových bunkách mozgu a následnú apoptózu v neurónoch po ischemickom poškodení. Front Cell Neurosci 10: 213, 2016.
36. Zhu Q, Enkhjargal B, Huang L, Zhang T, Sun C, Xie Z, Wu P, Mo J, Tang J, Xie Z a Zhang JH: Aggf1 tlmí neurozápal a narušenie BBB prostredníctvom PI3K/Akt/NF‑κB dráha po subarachnoidálnom krvácaní u potkanov. J Neuroinflammation 15: 178, 2018.
37. Wu Y, Liu Y, Zhou C, Wu Y, Sun J, Gao X a Huang Y: Biologické účinky a mechanizmy kaspáz pri ranom poranení mozgu po subarachnoidálnom krvácaní. Oxid Med Cell Longev 2022: 3345637, 2022.
38. Checa J a Aran JM: Reaktívne formy kyslíka: hnacie sily fyziologických a patologických procesov. J Inflamm Res 13: 1057-1073, 2020.
39. Zhang Z, Zhang A, Liu Y, Hu X, Fang Y, Wang X, Luo Y, Lenahan C a Chen S: Nové mechanizmy a ciele subarachnoidálneho krvácania: Zameranie na mitochondrie. Curr Neuropharmacol 20: 1278-1296, 2022.
40. Liu B, Tian Y, Li Y, Wu P, Zhang Y, Zheng J a Shi H: ACEA zmierňuje oxidačný stres podporou mitofágie prostredníctvom dráhy CB1R/Nrf1/PINK1 po subarachnoidálnom krvácaní u potkanov. Oxid Med Cell Longev 2022: 1024279, 2022.
41. Iroegbu JD, Ijomone OK, Femi-Akinlosotu OM a Ijomone OM: ERK/MAPK signalizácia vo vyvíjajúcom sa mozgu: Perturbácie a dôsledky. Neurosci Biobehav Rev 131: 792-805, 2021.
42. Anjum J, Mitra S, Das R, Alam R, Mojumder A, Emran TB, Islam F, Rauf A, Hossain MJ, Aljohani ASM, et al: Obnovený koncept signálnej dráhy MAPK pri rakovine: Polyfenoly ako voľba terapeutík. Pharmacol Res 184: 106398, 2022.
43. Wei YX, Zhang DD, Gao YY, Hang CH a Shi JX: Inhibícia proteínu primárnej odpovede myeloidnej diferenciácie 88 znižuje poškodenie neurónov v skorých štádiách subarachnoidálneho krvácania v experimentálnom modeli in vitro. J Physiol Pharmacol 73, 2022.
【Ďalšie informácie: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】
