Mitochondrie astrocytov pri poranení bielej hmoty, časť 2

Rôznorodé fyziologické funkcie astrocytov a ich rozsiahle spojenia s inými astrocytmi a inými typmi buniek, keď sa astrocyty stanú reaktívnymi po urážke, a ako sa ich interakcie s inými mozgovými bunkami menia, uvádzajú dôležitosť týchto buniek pre zdravie a chorobu.

Astrocyty sú neneurónové bunky v mozgu, ktorých hlavné funkcie zahŕňajú poskytovanie podpory, udržiavanie zdravia a funkcie neurónov, zúčastňujú sa na výmene látok a regulujú nervové signály. V nedávnych štúdiách vedci zistili, že astrocyty tiež úzko súvisia s pamäťou.

Výskum ukazuje, že astrocyty môžu vylučovať látku nazývanú neurotrofický faktor, ktorá môže podporovať rast a spojenie neurónov, čím zlepšuje pamäť a schopnosti učenia. Okrem toho môžu astrocyty tiež odstraňovať odpadové produkty z mozgu, vrátane prebytočných neurotransmiterov, čím zabezpečujú normálnu činnosť neurónov a zlepšujú pamäť.

Okrem toho sa astrocyty podieľajú aj na regulácii imunitnej odpovede mozgu a neurozápalu, chránia neuróny pred poškodením, udržiavajú zdravie a vitalitu mozgu a ďalej zlepšujú pamäť a schopnosti učenia.

Aby som to zhrnul, astrocyty úzko súvisia s pamäťou. Chránia zdravie mozgu a zlepšujú pamäť ľudí tým, že podporujú rast a spojenie neurónov, odstraňujú odpad a regulujú imunitnú odpoveď a zápal. Preto by sme mali venovať väčšiu pozornosť úlohe astrocytov, udržiavať zdravý životný štýl, udržiavať pozitívny prístup a vykonávať mozgové cvičenia rýchlo, aby sme podporili normálnu činnosť astrocytov, zlepšili pamäť a umožnili nám mať lepší zdravý a aktívny život, a šťastný život. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, čo môže pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervového systému. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, schopnosť učenia a rýchlosť myslenia a môžu tiež zabrániť rozvoju kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na Know, aby ste zlepšili krátkodobú pamäť

Ich génová expresia a transkripčné zmeny skutočne ukazujú priestorové umiestnenie, typ poranenia, chorobu, pohlavie a vek [73], súhrnne známe ako „reaktivita astrocytov“ (obr. 2). Reaktivita astrocytov je súhrnom spektra zmien molekulárnej expresie, funkcie, hypertrofie a proliferácie v reakcii na poškodenie CNS. Reaktívne astrocyty sú morfologicky odlišné od restingastrocytov a vyznačujú sa väčšími dlhšími a rozvetvenými vetvami [74–77].

Zmenami funkcie inastrocytov môže byť strata funkcie alebo zisk funkcie, čo môže byť prospešné alebo škodlivé pre mozgové tkanivo, hoci tieto zmeny nie sú odpoveďou typu všetko alebo žiadna [78, 79]. Zvýšené reaktívne formy kyslíka ( ROS) a produkcia chemokínov [80–83] spolu s narušeným Ca{10}} [84], glutamátom [85–87] a synaptickou homeostázou [88–90] vedú k rôznym klinickým následkom, od neurodegeneratívnych ochorení epilepsia, mŕtvica a kognitívny pokles [91].

Užitočné astrocyty uvoľňujú množstvo faktorov, ktoré upravujú vývoj synapsií, opravujú a prepájajú ich po poranení, pomáhajú mikrogliám pri odstraňovaní bunkových zvyškov, regulujú zásoby glykogénu na udržanie tvorby pamäte a pomáhajú pri prežití neurónov počas glykémie [92–95].

Kontroverznejšia úloha astrocytov vyplýva z ich úlohy pri tvorbe jaziev, kde obmedzujú hranice poranenia a chránia oblasť penumbry [96–98] ako ochranné bunky, pričom sa môžu stať škodlivými vytvorením bariéry a zabránením opätovného rastu axónov cez oblasť poranenia. dobre [99–102].

Pretože reakcia astrocytov na poranenie úzko reguluje funkciu mozgu, formuje rozsah poranenia a podporuje alebo bráni oprave, energia na udržanie astrocytov je rozhodujúca pre ich výkon. Astrocyty sa pri získavaní energie vo veľkej miere spoliehajú na glykolýzu; avšak spotrebúvajú ~20 % mozgového kyslíka počas oxidačnej fosforylácie na produkciu adenozíntrifosfátu (ATP) [103] v astrocytických mitochondriách.

Hoci mitochondriálne neuróny boli rozsiahle študované, špecifické úlohy mitochondrií astrocytov v astrogliálnej funkcii a reakcii na poškodenie sa práve začínajú skúmať. Časť tohto oneskorenia pri oceňovaní úlohy mitochondrií astrocytov sa pripisuje nesprávnemu vnímaniu, že procesy v astrocytoch sú príliš malé na to, aby ukrývali mitochondrie.

Astrocyty majú takmer toľko mitochondrií ako neuróny [104] a nedávne štúdie poskytli hromadiace sa in vivo a invitro dôkazy, že mitochondrie sa dokonca nachádzajú v distálnych astrocytových procesoch, čo podnietilo ďalší záujem o mitochondriálnu funkciu astrocytov [105–111]. Ďalší dôvod pre tento zvýšený záujem je založený na predbežných štúdiách, ktoré ukázali, že mitochondrie astrocytov môžu hrať jedinečné úlohy v reakcii na ischémiu.

Dôsledne sa ukázalo, že astrocyty sú odolné voči ischémii a distribúcia a špecifické úlohy mitochondrií astrocytov môžu byť základom tejto adaptability na prostredie bez kyslíka alebo glukózy. Tento prehľad najprv predstaví rôznorodú štruktúru a funkciu astrocytov, aby opísal bioenergetickú všestrannosť požadovanú od astrocytov, ktoré sa nachádzajú na rôznych miestach.

Po druhé, opíšeme medzibunkovú doménu astrocytových mitochondrií, aby sme definovali ich úlohy pri podpore a regulácii interakcií astrocyt-neurón a astrocyt-cerebrálna vaskulatúra a prežitie proti ischémii.

Nakoniec preskúmame literatúru dokumentujúcu heterogenitu mitochondrií astrocytov a ako sa subpopulácie mitochondrií astrocytov môžu prispôsobiť interakcii s inými gliami a regulovať funkciu axónov v bielej hmote. Celkovo tento prehľad posúdi hodnotu astrocytových mitochondrií ako terapeutického cieľa na zmiernenie akútneho a chronického poškodenia CNS.

Mitochondriálna dynamika astrocytov

Očakáva sa, že rozsah rôznych štrukturálnych a funkčných aspektov astrocytov ovplyvní umiestnenie, veľkosť a počet mitochondrií v astrocytoch. Preto sú mitochondrie strategicky rozptýlené v astrocytoch na snímanie spotreby energie a signalizácie Ca2+.

Napríklad zvýšená synaptická aktivita vedie mitochondrie do koncových jemnejších vetvových oblastí [112] a znehybňuje ich, aby tvarovali Ca2+ vlny a regulovali Ca2+ fluktuácie [105,113] na reguláciu glio-transmisie [72, 110] . Dôkazy naznačujú, že astrocytické mitochondrie sa imobilizujú v blízkosti glutamátových transportérov a synapsií v reakcii na vychytávanie glutamátu [108] a predovšetkým v dôsledku zvýšeného intracelulárneho Ca2+ prostredníctvom reverzácie výmenníka Na+/Ca{11}}[114–116].

Navrhuje sa dokovanie mitochondrií v blízkosti glutamátových transportérov, aby sa uľahčil metabolizmus glutamátu a tvorba ATP, aby sa splnila zvýšená energia a zároveň sa tlmili iónové zmeny sprostredkované vychytávaním glutamátu [117].

Očakáva sa, že nesúlad mitochondriálnej distribúcie v astrocytoch preruší synchronizáciu a metabolizmus neurónov a astrocytov, čo ohrozuje vitalitu neurónov [118]. V súčasnosti je dobre známe, že počet astrocytov zostáva po ischémii stabilný; preto sa zdá, že nesúlad v distribúcii a dynamike astrocytových mitochondrií na astrocyt-neuronjunkcii spôsobuje nezvratné poškodenie.

Prevládala myšlienka, že kolaps mitochondriálneho membránového potenciálu vedie k smrti astrocytov [119]; avšak astrocyty vykazujú odolnosť voči ischémii napriek hlbokej depolarizácii mitochondriálnej membrány.

Napríklad astrocyty si zachovali svoj mitochondriálny membránový potenciál 2 hodiny po aplikácii fluorocitrátu (FC), čiastočne kompetitívneho mitochondriálneho inhibítora [120, 121]. Dokonca aj po dlhších aplikáciách FC, ktoré nakoniec vyčerpali mitochondriálny potenciál, došlo k minimálnemu poškodeniu alebo smrti astrocytov [120]. Podobne in vitro experimenty využívajúce kyslíkovo-glukózovú depriváciu (OGD) depolarizovali astrocytmitochondriálny membránový potenciál bez následnej bunkovej smrti [122].

Modely in vivo využívajúce oklúziu strednej cerebrálnej artérie (MCAO) ďalej potvrdili, že energetický metabolizmus astrocytov je narušený po ischémii, ale neviedol k smrti astrocytov ani nekoreloval s oblasťou infarktu [123] (nepublikované údaje z Baltanu, obr. 2).

Na druhej strane, neuróny vykazujú masívnu bunkovú smrť, keď sú vystavené OGD (60 minút) [124, 125] a keď sú neuróny kokultivované s astrocytmi ošetrenými FC, spustí sa zvýšené obojsmerné poškodenie v dôsledku mitochondriálnej dysfunkcie astrocytov, následného zvratu glutamátu transportéry a výsledná excitotoxicita [126, 127].

Podobná rozšírená smrť neurónov sa pozoruje, keď je špecificky zameraný transportný reťazec elektrónov astrocytov [128]. To kontrastuje s konvenčnými pozorovaniami, že keď sú astrocyty (neliečené, kontrolné podmienky) kokultivované s neurónmi, neuróny sa stávajú odolnými, pretože mitochondrie astrocytov sa presúvajú z aeróbneho metabolizmu na glykolýzu, aby sa inicioval presun laktátu astrocyt-neurón a doručil laktát do neurónov, aby sa zmiernila strata neurónov [49, 93, 122, 129].

Tento podporný systém je obmedzený zásobou glykogénu v astrocytoch a môže sa vyčerpať, ak glukóza nie je dodávaná včas [9, 10, 93, 129]. Tieto pozorovania spolu naznačujú, že po prvé, metabolické spojenie tripartitnej synapsie je silne závislé od výkonu mitochondrií astrocytov. Po druhé, naznačujú, že odolnosť astrocytov voči ischémii je čiastočne podporovaná dodávkou energie odvodenou od mitochondrií.

Všimnite si, že niektoré nálezy in vitro je ťažké extrapolovať na podmienky in vivo, pretože astrocyty a ich mitochondriálna inkultúra môžu vykazovať rozdielne funkcie v dôsledku nedostatku viacvrstvovej siete bez tripartitných synapsií a / alebo génových zmien a expresie receptora.

Nedávne štúdie ukázali, že mitochondrie nie sú obmedzené na telá buniek astrocytov, ale sú prítomné aj v najjemnejších vetvách a koncových nôžkach, ktoré sa tradične považovali za príliš malý kaliber na umiestnenie týchto organel (obr. 3). Mitochondrie môžu tvoriť komplexnú prepojenú sieť agregovaných zostáv, ktoré sa rozptýlia do jedinej individuálnej štruktúry [105, 109, 130, 131].

Použitím rôznych mito-fluorescenčných myší (CFP, GFP) s indukovateľným reportérom sa ukázalo, že heterogénna populácia vzájomne prepojených mitochondriálnych sietí zaberá podstatnú časť štruktúr špecializovaných koncových nôh (obr. 1, 3). Zatiaľ čo hustá sieť predĺžených mitochondrií je typická pre telá buniek, tenšie a kratšie mitochondrie s dĺžkou od 0,2 do 0,6 μm osídľujú distálne vetvy a koncové chodidlá [106–108, 110, 132 ].

Pretože mitochondrie sú vysoko dynamické organely so schopnosťou rýchlo meniť svoju dynamiku v reakcii na tometabolické požiadavky, vstupujú a vychádzajú zo svojej siete a menia polohu medzi telom bunky a vetvami v astrocytoch. Relatívne rýchlosti štiepenia a fúzie určujú tvar, veľkosť a distribúciu mitochondrií.

Proteíny tvarujúce mitochondrie, ako je mitofúzia-1, (MFN-1), mitofúzia-2 (MFN-2) a optická atrofia-1 (OPA{{5 }}) spájajú vonkajšiu a vnútornú membránu mitochondrií počas fúzie, zatiaľ čo štiepenie sprostredkúvajú dynamín reaktívny proteín-1(Drp-1) a štiepny proteín-1 (Fis1). Fúzia a štiepenie umožňujú výmenu mitochondriálnych komponentov, ako sú mitochondriálna DNA (mtDNA), lipidy a proteíny.

Štiepenie architektonicky umožňuje vstup do obmedzených miest s vysokou aktivitou, ako sú distálne jemné vetvy astrocytov. Menšie mitochondrie s vyšším pomerom povrchu k objemu sú efektívnejšie a generujú viac ATP ako odpoveď na zvýšenú aktivitu [133]. V súlade s týmto konceptom neurónová aktivita reguluje mitochondriálne štiepenie, aby sa zvýšila tvorba menších mitochondrií, ktoré môžu byť nasmerované do neurónových tŕňov a filopódií.

Následne vyčerpanie Drp-1 redukuje malé mitochondriálne distribučné insynaptické terminály, čím sa zdôrazňuje dôležitosť rovnováhy medzi štiepením a fúziou pre mitochondrie, aby získali správnu štruktúru pre umiestnenie a funkciu.

Prirodzene, keď je táto presná rovnováha narušená, nedostatok mitochondriálnej prítomnosti v miestach potreby môže byť základom patologických výsledkov.

Okrem toho zvýšená aktivita Drp{0}} vedúca k rozsiahlemu štiepeniu vedie k depolarizácii mitochondriálnej membrány, uvoľňovaniu cytochrómu c a zvýšenej produkcii voľných radikálov, čo spôsobuje mitochondriálnu dysfunkciu.

Mitochondriálne obchodovanie je ďalším aspektom mitochondriálnej dynamiky, ktorý je podporovaný hlavne Miro1/2 a TRAK, ktoré reverzibilne pripájajú mitochondrie na kinezín a dyneín na uľahčenie anterográdnej a retrográdnej motility.

Podobne ako to bolo hlásené v neurónoch, asi 15–30 % mitochondrií astrocytov je pohyblivých, zatiaľ čo zvyšok stagnuje. Blokovanie neuronálnej aktivity tetrodotoxínom zvyšuje mitochondriálnu aktivitu, zatiaľ čo elektrická alebo glutamátová aplikácia zastavuje mitochondriálny pohyb inastrocytových procesov obohatených o glutamátové transportéry a vetvy, ktoré sú súčasťou tripartitnej synapsie.

Astrocyty teda vnímajú aktivitu neurónov a reagujú na ňu modifikáciou ich mitochondriálnej dynamiky. Nie je preto prekvapujúce, že mitochondriálna dynamika astrocytov prechádza veľkými modifikáciami a zohráva kľúčovú úlohu v rôznych patologických procesoch (pozri nižšie).

For more information:1950477648nn@gmail.com