Skúmanie rozdielov súvisiacich s pohlavím v mikroglii môže zmeniť hru v presnej medicíne, časť 4

Stres ovplyvňuje mikroglie, ale zmeny súvisiace s pohlavím sú ovplyvnené niekoľkými faktormi

Niekoľko štúdií si stanovilo za cieľ určiť vplyv rôznych stresorov na mikroglie u mužských a ženských zvieracích modelov, čiastočne poháňaných potrebou pochopiť väčšiu náchylnosť žien na psychologické poruchy spojené so stresom.

Vzťah medzi stresom a pamäťou je veľmi úzky. Treba poznamenať, že mierny stres môže stimulovať našu pamäťovú schopnosť, ale nadmerný stres môže výrazne ovplyvniť našu pamäť.

Po prvé, mierny stres môže udržať ľudí bdelých a sústredených. Keď sme pod určitou úrovňou stresu, náš mozog automaticky uvoľňuje niektoré chemikálie, ako je adrenalín a norepinefrín, ktoré môžu podporovať mozgovú neurotransmisiu a regulovať pozornosť, čím zlepšujú našu pamäťovú schopnosť. Napríklad, keď sa pripravujeme na dôležitú skúšku alebo pohovor, mierne napätie a tlak nás podnietia pripraviť sa sústredenejšie a svedomitejšie, čím dosiahneme lepšie výsledky.

Nadmerný stres však môže spôsobiť, že mozog človeka bude v zlom stave a bude mať negatívne účinky. Akonáhle je stres príliš veľký, ľudské telo bude mať núdzovú reakciu, ktorá zabráni nášmu mozgu sústrediť sa a uvoľní niektoré škodlivé chemikálie, ktoré ovplyvnia náš nervový systém a pamäť. Napríklad, keď sme dlhodobo v strese, náš mozog bude pracovať v stave nedostatku kyslíka, čo spôsobí poškodenie našich mozgových buniek, a tým ovplyvní našu pamäť a schopnosti myslenia.

Preto by sme sa mali naučiť tlaku primerane čeliť a nenechať sa ním prevalcovať. Keď sa stretnete so stresom, existuje niekoľko spôsobov, ako zmierniť stres, napríklad fyzickým cvičením, dýchacími metódami, meditáciou a inými metódami relaxácie. Prostredníctvom týchto úprav môžeme vyvážiť naše emócie a stres, a tým zlepšiť pamäť. Musíme mať dôveru v seba, svoje schopnosti a našu schopnosť odolávať určitým tlakom a výzvam a potom vytvárať lepšie výsledky a hodnotu pod miernym tlakom.

Stručne povedané, medzi stresom a pamäťou môže mierny stres stimulovať našu pamäťovú schopnosť, zatiaľ čo nadmerný stres môže ovplyvniť našu pamäť. Musíme si osvojiť niektoré metódy zvládania stresu, aby sme mohli podávať lepšie výkony, keď čelíme tlaku. Aktívne čelme výzvam a ťažkostiam života, verme v seba a prekonávajme samých seba. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičný čínsky liečivý materiál, ktorý má mnoho jedinečných účinkov, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche deserticola pochádza z mnohých aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na položku Poznať krátkodobú pamäť, ako sa zlepšiť

Jedna štúdia porovnávala účinok obmedzovacieho stresu u 10–{1}}týždňových samcov a samíc potkanov a akútny stres zvýšil podiel aktivovaných mikroglií u samcov potkanov a mal opačný účinok u samíc, zatiaľ čo chronický stres znížil podiel aktivovaných mikroglií v ženy a nevykazovali žiadny účinok u mužov (Bollinger et al., 2016).

Zdá sa, že tento účinok závisí od premenných vrátane veku, oblasti mozgu a typu stresu, pretože iní uviedli, že oddelenie matiek znížilo počet glií vo ventrálnej tegmentálnej oblasti u samcov P0–P14 v porovnaní so samicami, potkanmi, ale nepozorovala sa žiadna zmena in substantia nigra (Chocyk et al., 2011).

Prenatálny stres ovplyvnil aj potomstvo mikroglií a konkrétne senzibilizoval bunky na zápalové stimuly tak, že LPS zvýšil imunoreaktivitu Iba1 u 2- až 2-mesačných samcov myší (Diz-Chaves et al., 2013).

V samostatnej štúdii chronický nepredvídateľný mierny stres nemal žiadny vplyv na mikrogliálnu morfológiu u 3-mesačných samcov alebo samíc potkanov, hoci podávanie dexametazónu gravidným samiciam zvýšilo počet a dĺžku mikrogliálnych procesov v hipokampe samíc a nucleusaccumbens samcov (Gaspar a kol., 2021).

Zameranie na zápal spôsobom špecifickým pre pohlavie pri mozgovej príhode je dôležité

Ischemické alebo mechanické poškodenie mozgu spúšťa mnohé zmeny vrátane akútnej zápalovej reakcie, ktorá je typická mikrogliálnou aktiváciou. Nedávna populačná štúdia, ktorá sledovala viac ako 9 miliónov dospelých počas približne 15 rokov, uviedla, že u žien bolo celoživotné riziko mozgovej príhody nižšie ako u mužov, ale tento pomer s vekom kolísal, pričom ženy pred menopauzou boli menej zraniteľné a ženy vo vyššom veku zraniteľnejšie; celkovo je výsledok u žien horší (Roy-O'REILLY a Mccullough, 2014; Vyas et al., 2021).

Kľúčovým prispievateľom k zvýšenej zraniteľnosti starších žien je strata antioxidačných, protizápalových a neuroprotektívnych účinkov estrogénov, ktoré navyše modulujú mitochondriálnu funkciu (Torrens-Mas et al., 2020) a zosilňujú signálne dráhy vrátane aktivácie fosfatidylinozitolu-3- kináza (PI3K) a jadrový faktor erytroidný 2 súvisiaci faktor 2 (Nrf2) (Ishii a Warabi, 2019).

Rovnako ako estrogény, progesterón potláča mikrogliálnu aktiváciu (Yilmaz et al., 2019) a oklúziu cerebrálnej artérie (MCAO), zmierňuje mikrogliálnu aktiváciu a poškodenie neurónov a zlepšuje funkčné výsledky (Zhu et al., 2019). Napriek zjavným priaznivým účinkom estrogénu a progesterónu v experimentálnych modeloch však prevod do klinického použitia neposkytol presvedčivý dôkaz ani pre nedostatočnú účinnosť a/alebo pre významné vedľajšie účinky (Liu a Yang, 2013; Gibson a Bath, 2016).

Štúdie na modeloch mŕtvice zdôraznili rozdiely medzi pohlaviami v kontexte neurozápalových zmien. Napríklad MCAO indukoval väčšiu mikrogliálnu aktiváciu, ako bolo hodnotené imunoreaktivitou Iba1, a oblasťou infarktu, ako sa ukázalo pomocou difúzne váženého zobrazovania, u samcov myší v porovnaní so samicami.

To sa pripisuje skutočnosti, že mikrogliálna génová expresia u žien odráža neuroprotektívny/neuroreparatívny fenotyp v porovnaní so zápalovejším fenotypom u mužov (Villaet al., 2018). Je zaujímavé, že objem infarktu sa znížil u samcov, ktorí podstúpili MCAO po transplantácii mikrogliou od samíc myší v porovnaní s transplantáciou mikrogliou od samcov myší (Villa et al., 2018). Iné faktory môžu čiastočne vysvetliť rozdiely súvisiace s pohlavím v reakcii na ischemické poškodenie, vrátane rozdielov v aktivácii dráh, ktoré spúšťajú poly ADP ribózovú polymerázu (PARP) –/kaspázu 3-závislú smrť neurónových buniek, ako bolo nedávno preskúmané (Spychala et al. , 2017).

Je príznačné, že smrť neurónových buniek zrejme po dátume aktivácie mikroglií bola odhalená v štúdii zmien súvisiacich s časom po prechodnej ischémii predného mozgu u potkanov (Hamby et al., 2007).

V tejto štúdii inhibítor PARP, PJ34, úplne blokoval ischémiou indukovanú mikrogliálnu aktiváciu a výrazne znížil smrť neurónov. Nedávno sa ukázalo, že postischemické dodanie PJ34 zoslabilo MCAO-indukované zvýšenie (ipsilaterálnej) kortikálnej indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého (iNOS ), matrix metalopeptidáza 9 (MMP9) a TNF mRNA u samcov, ale nie u samíc myší, hoci znížili markery mikrogliálnej aktivácie u samcov aj samíc (Chen et al., 2020). U myší P9 PJ34 konzistentne znižoval objem infarktu u samcov myší, ale nie u samíc, čo súviselo s poklesom buniek Iba1+ COX2+ u samcov myší, čo autori interpretovali ako zápalové mikroglie (Charriaut -Marlangue a kol., 2018).

Zistilo sa, že minocyklín, ktorý tiež inhibuje PARP, je neuroprotektívny pri experimentálnej mŕtvici a tiež u samcov myší, ale nie u samíc myší (Li a Mccullough, 2009). To je významné, pretože niektoré sľubné klinické údaje naznačujú, že minocyklín môže byť prospešný ako liečba akútnej cievnej mozgovej príhody (Malhotra et al., 2018), ale rozdiely súvisiace s pohlavím, ak nejaké existujú, je potrebné preskúmať. Agonisty receptora aktivovaného proliferátorom alfa (PPAR ) , ktoré znižujú produkciu zápalových cytokínov, pretože znižujú aktiváciu nukleárneho faktora κB (NFκB), tiež ponúkajú potenciálne výhody a ukázalo sa, že jeden takýto agonista, fenofibrát, znižuje objem infarktu vyvolaného MCAO, aj keď len u samcov myší (Dotson et al., 2016). 

Ďalšie faktory, ktoré môžu poskytnúť relatívnu ochranu po experimentálnej mozgovej príhode u samíc myší, sú zvýšenie IL -10vylučujúcich CD8+ T buniek (Banerjee et al., 2013) a upregulácia signalizácie IL-4 (Rahimian et al., 2019), ktoré nie sú pozorované u samcov myší.

Je významné, že IL-10 aj IL{1}} tlmia modulovanú mikrogliálnu aktiváciu (Lyons a kol., 2007a,b; Laffer a kol., 2019). Ochranný účinok IL-4 je konsolidovaný zistenie, že znížené objemy infarktov a neurologické deficity, ktoré sa pozorujú u samíc počas fáz cyklu estru, keď je vysoký estrogén, chýbajú u samíc myší s deficitom IL{5}} (Xionget al., 2015).

Na druhej strane sa zdá, že agonisty PPAR, ktoré zvyšujú IL-4 v hipokampe (Loane et al., 2009), znižujú riziko mŕtvice (Liu a Wang, 2019). Stručne povedané, tieto zistenia ukazujú, že pri kontrole zápalu môžu poskytnúť prospešnú terapeutickú možnosť, musia sa zvážiť rozdiely v liečbe súvisiace s pohlavím (a) aby sa zlepšila účinnosť a (b) aby sa zabránilo nesprávnej interpretácii klinických nálezov.

Zameranie na zápal súvisiaci so sexom pri traumatickom poranení mozgu

U mužov je pravdepodobnejšie, že utrpia traumatické poranenie mozgu (TBI), najmä u zranení súvisiacich s prácou a v dôsledku dopravných nehôd, ale či je zotavenie podobné u mužov a žien, nie je jasné so zmiešanými dôkazmi z klinických štúdií, v závislosti od faktorov, ktoré zahŕňajú vek. a závažnosť zranenia.

Nedávna metaanalýza 156 štúdií uvádzala horšie výsledky u žien ako u mužov, keď bolo zranenie klasifikované ako mierne stredné, a lepšie, keď bolo zranenie klasifikované ako stredne ťažké, hoci tento záver ovplyvnila štatistická sila (Gupte et al., 2019).

Pri zvieracích modeloch sú dôkazy tiež zmiešané a medzi mätúce problémy patrí použitý model, hodnotené výsledky, vek zvierat a relatívny nedostatok zamerania na hodnotenie zmien u samíc. Napriek tomu sa zdá, že dôkazy sa prikláňajú v prospech ochrannej úlohy estrogénov v TBI, zdôraznenej v nedávnych prehľadoch (Spani a kol., 2018; Gupte a kol., 2019); 17 -estradiol zmierňuje poškodenie krvných ciev a hematoencefalickej bariéry spôsobené TBI, zvýšenie intracelulárneho vápnika a mitochondriálnu dysfunkciu (Kovesdi et al., 2020).

Nedávny prehľad rozdielov súvisiacich s pohlavím v reakcii na zranenia naznačuje väčšie škodlivé účinky u samcov myší (Rahimian et al., 2019). To potvrdzujú údaje, ktoré preukázali zvýšenú expresiu COX2 spojenú so zvýšenou apoptózou (Gunther et al., 2015) a rozsiahlejšiu mikrogliálnu aktiváciu a/alebo zvýšený počet mikroglií u samcov myší v porovnaní so samicami myší buď po penetrujúcom kortikálnom poranení (Acaz-Fonseca et al. ,2015) alebo kontrolovaný kortikálny dopad (Doran et al., 2019). V druhom modeli bol pozorovaný agresívnejší neurozápalový profil v kôre, talame a gyrus dentatus samcov myší počas akútnej a subakútnej fázy po poranení (Villapol et al., 2017).

Títo autori tiež hlásili zvýšenie počtu Iba{0}} buniek v mozgu samcov myší 1 až 7 dní po TBI, zatiaľ čo počet rozvetvených mikroglií sa u myších samíc zvýšil. Zmeny v zápalových cytokínoch súvisiace s pohlavím boli tiež pozorované so skoršími a krátkodobejšími zmenami v IL-1 a TNF mRNA v kôre samíc myší, čo je v kontraste s konzistentnejšou zvýšenou expresiou oboch v kôre samcov (Villapol et al. , 2017).

Väčšia infiltrácia makrofágov bola pozorovaná u samcov myší po poranení (Villapol a kol., 2017; Doran a kol., 2019), čo pravdepodobne vyvolalo zmeny v mikrogliálnej aktivácii, ktoré boli opísané u starých potkanov a myší APP/PS1 (Barrett a kol., 2015a,b).

Faktory, ktoré môžu prispieť k rozdielom súvisiacim s pohlavím v mikroglii

Sexuálne hormóny

Príčina (príčiny) rozdielov v mikrogliách súvisiacich s pohlavím nie je ani zďaleka jasná, pričom jedným zo zjavných faktorov je úloha pohlavných hormónov a tento vplyv bol dostatočne preukázaný.

Estrogén má výrazné účinky na všetky imunitné bunky, vrátane mikroglií; intracelulárne signalizačné kaskády vyvolané receptormi, ako aj priamu aktiváciu prvkov estrogénovej odozvy, ktoré sa nachádzajú na promótoroch génov imunitných funkcií, oba vykonávajú kontrolu nad produkciou imunitných mediátorov (Acosta-Martinez, 2020 Estradiol teda eliminoval rozdiel vo fagocytárnej kapacite mikroglií u novorodených myší súvisiaci s pohlavím (Nelson et al., 2017) a zmiernil LPS-indukované zmeny v mikrogliách u dospelých samcov, ale nie u samíc potkanov (Loram et al., 2012). Boli hlásené špecifické účinky závislé od veku.

Napríklad mikrogliálny transkriptóm, aspoň pokiaľ ide o gény regulované NFκB, nebol výrazne zmenený ovariektómiou alebo 17 -liečbou estradiolom u mladých myší (Villa et al., 2018), ale u starých myší ovariektómiou upregulované zápalové molekuly vrátane TNF a IL1 a zvýšená schopnosť reagovať na LPS (Benedusi et al., 2012), ako bolo nedávno preskúmané (Villa et al., 2016; Lenz a Nelson, 2018; Acosta-Martinez, 2020).

Nedávna štúdia zaznamenala sexuálne dimorfné účinky 17 -estradiolu a konkrétne ukázala, že vekom podmienená imunoreaktivita Iba1 v hipokampe a hypotalame bola znížená liečbou 25-mesačných samcov, ale nie samičiek myší a že účinok na hippocampus bol inhibovaný kastráciou, zatiaľ čo ovariektómia nemala žiadny účinok (Debarba a kol., 2021), čo je v rozpore s predchádzajúcou prácou, ktorá ukázala, že estrogény znížili počet mikroglií v hipokampe u starých samíc myší C57BL/6NIA (Lei a kol., 2003) Niektoré správy naznačujú, že liečba estrogénom zlepšuje zmeny vyvolané TBI na zvieracích modeloch.

Prítomnosť membránovo viazaných estrogénových receptorov na neurónoch môže priamo prispieť k zvýšenému prežitiu neurónov pozorovanému u zvierat liečených estrogénom po poranení (Brotfain et al., 2016) (pozri obrázok 3). Úlohu však zohráva aj účinok estrogénov na mikroglie. šetriace neuróny možno inhibíciou aktivácie NFκB prostredníctvom aktivácie PI3K (Crespo-Castrillo a Arevalo, 2020).

Iní navrhli, že u myších samcov alebo samíc estrogénu po TBI neexistuje žiadny priaznivý účinok (Bruce-Keller et al., 2007). Receptory progesterónu sú tiež exprimované na neurónoch a gliách a na zvieracích modeloch poranenia mozgu majú progesterón ochrannú úlohu. v TBI bol tiež hlásený (Webster a kol., 2015; Spani a kol., 2018; Gupte a kol., 2019), ale klinické štúdie nedokázali identifikovať celkovo priaznivý účinok progesterónu (Skolnick a kol., 2014; Chase, 2015; Brotfain a kol., 2016) a ametaanalýza siedmich randomizovaných kontrolovaných štúdií preukázala, že liečba progesterónom nemala u pacientov žiadny významný vplyv na výsledky akútneho TBI (Lin a kol., 2015).

Podobne, napriek výhodám na zvieracích modeloch, argument uprednostňujúci použitie estrogénov v klinických podmienkach je nepresvedčivý (Kovesdiet al., 2020). Ak sa má urobiť prípad pre ďalšiu klinickú štúdiu, bolo by opodstatnené zamerať sa na potenciálne pohlavne špecifické výhody hormonálnej liečby (Khaksari et al., 2018). Existuje len málo argumentov, že strata estrogénu v menopauze je spojená so zvýšenou adipozitou, inzulínom rezistencia a pridružený zápal, z ktorých všetky predstavujú riziká ochorenia a poskytujú vyššie riziko AD.

Napriek zjavnej možnosti, že hormonálna substitučná liečba môže znížiť riziko, klinické štúdie poskytli len málo povzbudenia pre takýto terapeutický prístup. Nedávna metaanalýza však uviedla, že v 16 štúdiách, ktoré boli hodnotené, bol celkovo priaznivý účinok (Song a kol., 2020), aj keď existujú mätúce problémy, ktoré je potrebné vyriešiť, jedným z nich je zistiť, či existuje kritické okno pre hormonálnu terapiu pri AD. , ako bolo navrhnuté (Song a kol., 2020; Wu a kol., 2020).

Zameranie sa na analýzu zmien v mikrogliách počas cyklu estru by prehĺbilo naše chápanie vplyvu hormonálnej kontroly, ale existuje nedostatok informácií, ktoré spájajú cyklus estru s mikrogliálnym stavom. Bolo však hlásené, že stresom indukovaná expresia IL-1 v paraventrikulárnom jadre, ktorá môže odrážať stav mikroglie, je počas metestru oslabená (Arakawa et al., 2014).

Okrem toho transkriptomická analýza zmien v mediálnom prefrontálnom kortexe počas cyklu estru identifikovala obrovské množstvo rozdielov počas cyklu, ktoré boli výrazne hlbšie ako rozdiely medzi vzorkami od mužov a žien.

Rozdiely odrážajú zmeny v génoch, ktoré kódujú proteíny, ktoré podporujú viaceré bunkové funkcie od metabolizmu po bunkovú signalizáciu. Hoci autori diskutovali o zmenách v kontexte funkcie neurónov, mnohé vrátane bunkovej signalizácie, bunkovej adhézie a funkcie membrán môžu potenciálne odrážať aj zmeny mikroglií (Duclot a Kabbaj, 2015).

Iné faktory

Chromozomálne zloženie významne prispieva k rozdielom súvisiacim s pohlavím vzhľadom na to, že gény na chromozómoch X a Y kódujú proteíny s rôznymi imunitnými funkciami. Toto je dobre ilustrované zistením, že produkcia zápalových cytokínov indukovaná LPS z monocytov získaných od mužských jedincov je väčšia ako od žien a tiež od jedincov s Klinefelterovým syndrómom, ktorí sú fenotypicky mužskí, ale nesú extra X chromozóm (Klein a Flanagan, 2016; Lefevre et al. ,2019). Vývoj nedávnych modelov vyvolal zvýšenie pochopenia príspevku chromozómov k rozdielom súvisiacim s pohlavím pri niektorých chorobách.

Napríklad. EAE indukovaná proteolipidovým proteínom bola závažnejšia u samcov myší kastrovaných SJL, ktoré boli XX Sry v porovnaní s XY-Sry a tiež u samíc XX po ovariektómii v porovnaní s myšami XY- (Smith-Bouvier et al., 2008). Autori uviedli, že relatívna ochrana bola spojená s vyššou produkciou Th2 cytokínov u XY myší. Okrem toho adoptívny transfer buniek lymfatických uzlín z ovariektomizovaných samíc XX do samíc WT indukoval závažnejšie ochorenie ako bunky z myší XY-, čo bolo spojené s dôkazom zvýšeného zápalu, ako naznačuje nárast CD45+ buniek v hrudnej mieche.

Podobný prístup sa použil na vyhodnotenie príspevku chromozómov k úmrtnosti v modeli AD, vzhľadom na to, že dĺžka života žien s AD je dlhšia ako u mužov. Bolo hlásené, že pridanie chromozómu X poskytlo odolnosť. Konkrétne myši XY-APP zomreli skôr ako myši XXAPP buď na fenotyp gonád a kognitívne testovanie odhalilo, že výkonnosť myší XY-APP bola horšia (Daviset al., 2020).

Obe štúdie demonštrujú vplyv chromozomálneho zloženia v týchto 2 modeloch chorôb, ktorých patológia zahŕňa zápal, ale ani jedna neprehodnocuje detaily zápalových zmien alebo zmien v mikrogliách. V literatúre je málo literatúry skúmajúcej vplyv sexchromozómov na mikroglie.

Niet pochýb o tom, že mikroglie podliehajú epigenetickej kontrole (Cheray a Joseph, 2018) a skutočne epigenetické zmeny podporujú imunitnú pamäť indukovanú LPS v mikrogliách v modeli APP23 AD a spúšťajú neuropatológiu (Wendelnet al., 2018), hoci rozdiely súvisiace s pohlavím neboli V mozgu boli opísané viaceré rozdiely súvisiace s pohlavím, ktoré naznačujú epigenetické zmeny; napríklad metylácia DNA a metylované miesta CpG sú výraznejšie v ženských mozgoch v porovnaní s mužmi, expresia ERa je modulovaná moduláciou promótora a účinok materského správania indukuje rozdielne epigenetické zmeny u mužov a žien, ktoré môžu mať vplyv na správanie/patológie v neskoršom živote (Ratnu et al. ., 2017).

Zostáva však identifikovať epigenetické zmeny, ktoré sa špecificky zameriavajú na mikroglie spôsobom, ktorý môže vysvetľovať rozdiely medzi pohlaviami. Medzi ďalšie faktory, ktoré ovplyvňujú fenotyp a funkciu mikroglie, patria mikroRNA (miRNA), ktoré majú viacero funkcií vrátane regulácie imunitných sietí a analýza miRNAseq v mikrogliách odhalila pohlavie. -súvisiace rozdiely (Kodama et al., 2020).

Deplécia Dicer v mikrogliách, ktorá výrazne redukovala miRNA, rozdielne ovplyvnila transkriptóm v mikrogliách u samcov a samíc myší a viedla k upregulácii génov odrážajúcich imunitnú aktiváciu a zápal u samcov. Ďalším faktorom, ktorý môže ovplyvniť aktiváciu mikroglie, je infiltrácia imunitných buniek. V tejto súvislosti sa ukázalo, že infiltrácia makrofágov do mozgu starých potkanov a myší APP/PS1 je spojená so zvýšeným zápalom (Barrett et al., 2015a,b), zatiaľ čo makrofágy z oboch modelov sú senzibilizované na zápalové stimuly, čo naznačuje, že prispievajú k zápal.

Dôležité je, že prietoková cytometrická analýza odhalila, že počet CD11b+/CD45highmakrofágov bol vyšší v mozgu 12-mesačnej samice v porovnaní so samcami myší APP/PS1 (Unger et al., 2018), čo naznačuje, že čím viac zápalové mikroglie pozorované u starších samíc myší môžu byť, aspoň čiastočne, výsledkom makrofágovej infiltrácie. Na rozdiel od toho u dospelých myší bola infiltrácia makrofágov po traumatickom poranení mozgu väčšia u samcov ako u samíc (Doran et al., 2019), čo je paralelné s väčšou mikrogliálnou aktiváciou a dôkazom poškodenia neurónov, aspoň v skorých štádiách po poranení.

ZÁVER

Tento prehľad sa zameral na stavy, ktoré sú zjednotené pohlavnými rozdielmi v mikrogliálnej aktivácii a neurozápale, ktoré charakterizujú a prispievajú k ich patogenéze. Vzniká preto otázka, či pohlavne špecifické terapie, možno najmä tie, ktoré sa zameriavajú na neurozápal a mikrogliálnu aktiváciu, poskytnú krok smerom k presnej medicíne.

Výzvou je riešiť nedostatočné zastúpenie žien v klinických štúdiách, ktoré aj keď sa zlepšujú, pretrvávajú (Labots a kol., 2018; Steinberg a kol., 2021). Správa o 38 štúdiách o liekoch schválených FDA v rokoch 2000 až 2009 zdôraznila, že rodová nerovnováha sa vyskytla vo fáze I, ale nie vo fáze II a III (Labots et al., 2018), ale analýza klinických štúdií z roku 2020 medzi rokmi 2000 a 2020 odhalila, že v klinických štúdiách naďalej existuje zaujatosť (Steinberg et al., 2021) a nedávna štúdia zdôraznila dôležitý fakt, že ženy menej pravdepodobne spĺňajú kritériá predbežného skríningu na zaradenie do klinických štúdií v rámci AD v Španielsku a kľúčovým faktorom bolo vzdelanie (Rosende-Roca et al. al., 2021).

SBoli opísané rozdiely v absorpcii a vylučovaní, distribúcii a metabolizme liekov súvisiace s ex a viac nežiaducich reakcií na liek bolo hlásených u žien v porovnaní s mužmi (Whitley a Lindsey, 2009), čo poukazuje na sexuálne dimorfné reakcie na lieky, najmä lieky, ktoré ovplyvňujú CNS. V kontexte AD nedávny prehľad a metaanalýza uvádzali, že iba 7 z 56 randomizovaných klinických štúdií s AD zahŕňalo hlásené pohlavne rozvrstvené výsledky a dospelo sa k záveru (Martinková et al., 2021) a relatívny nedostatok údajov o rozdieloch súvisiacich s pohlavím bola zaznamenaná účinnosť lieku (Ferrettiet al., 2018).

Vzhľadom na to bola vyslovená výzva na špecifickú analýzu rodových účinkov na protidrogovú liečbu pri AD (Schwartz a Weintraub, 2021), ale nemožno to obmedziť na AD a zásada by sa mala uplatňovať široko, ale najmä v podmienkach, kde je zrejmé, že súvisí s pohlavím. existujú rozdiely vo výskyte chorôb.

AUTORSKÉ PRÍSPEVKY

Autor potvrdzuje, že je jediným prispievateľom do tohto diela a schválil jeho zverejnenie.

FINANCOVANIE

Túto prácu podporili granty hlavného výskumníka pre ML od Science Foundation Ireland (15/iA/3052 a 11PI/1014).

LITERATÚRA

1. Abd-Elrahman, KS, Albaker, A., De Souza, JM, Ribeiro, FM, Schlossmacher, MG, Tiberi, M. a kol. (2020). Abeta oligoméry indukujú patofyziologickú signalizáciu mGluR5 u myší s modelom Alzheimerovej choroby spôsobom selektívnym podľa pohlavia. Sci. Signál. 13:eabd2494. doi: 10.1126/scisignal.abd2494

2. Acaz-Fonseca, E., Duran, JC, Carrero, P., Garcia-Segura, LM a Arevalo, MA (2015). Pohlavné rozdiely v reaktivite glia po poranení kortikálneho mozgu. Glia63, 1966–1981. doi: 10.1002/glia.22867

3.Acosta-Martinez, M. (2020). Formovanie mikrogliálnych fenotypov prostredníctvom estrogénových receptorov: význam pre pohlavne špecifické neurozápalové reakcie na poškodenie mozgu a ochorenie. J. Pharmacol. Exp. Ther. 375, 223-236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

4.Airas, L., Nylund, M. a Rissanen, E. (2018). Hodnotenie mikrogliálnej aktivácie u pacientov s roztrúsenou sklerózou pomocou pozitrónovej emisnej tomografie. Predný Neurol9:181. doi: 10.3389/fneur.2018.00181

5. Altmann, A., Tian, ​​L., Henderson, VW, Greicius, MD, a ALZHEIMERova iniciatíva pre neuroimagingovú chorobu. (2014). Sex upravuje riziko vzniku Alzheimerovej choroby súvisiace s APOE. Ann. Neurol. 75, 563-573. doi: 10.1002/ana.24135

6. Arakawa, K., Arakawa, H., Hueston, CM a Deak, T. (2014). Účinky estrálneho cyklu a ovariálnych hormónov na centrálnu expresiu interleukínu-1 vyvolanú stresom u samíc potkanov. Neuroendokrinológia 100, 162–177. doi: 10.1159/000368606

7. Ardalan, M., Chumak, T., Vexler, Z. a Mallard, C. (2019). Účinky perinatálneho zápalu na mozog závislé od pohlavia: dôsledky pre neuropsychiatrické poruchy. Int. J. Mol. Sci. 20:2270. doi: 10.3390/ijms20092270

8. Ardekani, BA, Convit, A. a Bachman, AH (2016). Analýza údajov MIRIAD ukazuje rozdiely medzi pohlaviami v progresii hipokampálnej atrofie. J. AlzheimersDis. 50, 847-857. doi: 10,3233/JAD-150780

9.Au, B., Dale-Mcgrath, S. a Tierney, MC (2017). Pohlavné rozdiely v prevalencii a incidencii mierneho kognitívneho poškodenia: metaanalýza. AgeingRes. 35, 176–199. doi: 10.1016/j.arr.2016.09.005

10.Barha, CK a Liu-Ambrose, T. (2018). Cvičenie a starnutie mozgu: úvahy o rozdieloch medzi pohlaviami. Mozgový plast. 4, 53-63. doi: 10.3233/BPL180067

For more information:1950477648nn@gmail.com