Autofágno-lyzozomálna dráha ako potenciálny terapeutický cieľ pri Parkinsonovej chorobe, časť 2

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPre viac informácií

3.4.2. Úloha makroautofágie pri PD

Účasť makroautofágie a jej defektov sa intenzívne skúmala pri neurodegeneratívnych ochoreniach a synukleinopatii, pričom niektoré štúdie sa týkali aj PD[141-144]. Hromadné dôkazy naznačujú, že na PD sa podieľa niekoľko zložiek makroautofágovej dráhy (obrázok 3). Genetické analýzy pacientov s PD odhalili abnormálne hladiny expresie pre gény kódujúce ATG5, ATG7, ATG12 a MAP1LC3B (tabuľka 2). Dve nezávislé štúdie sekvenovania exómu [145, 146] tiež identifikovali bodové mutácie v géne 35 (VPS35) ortológu na triedenie vakuolárnych proteínov, čo spôsobuje autozomálne dominantnú formu PD (PARK17) (tabuľka 2). Tento monogénny podtyp PD je zriedkavý a presná úloha mutácií VPS35 (najmä VPS35 D620N) ešte nie je úplne objasnená (diskutované v [147I. Napriek tomu tento patogénny účinok zdôrazňuje úlohu retroméru, vysoko konzervovaného s membránou spojeného proteínový komplex, v ktorom je VPS35 vnútornou zložkou v degradačnej dráhe -syn [148, 149].cistanche benefityŠtúdie na DA neurónoch, ktorým chýba gén VPS35, ukazujú akumuláciu a toxicitu -syn, najmä stratu mitochondriálnej fúzie a funkcií (150). Defekty prenosu ATG9 (systém ATG9 je potrebný na expanziu fagoforov) boli tiež spojené s mutantom VPS35, čo viedlo k akumulácii -syn. Zvýšenie hladín VPS35 u PD myší zachránilo akumuláciu -syn a vyvolalo neuroprotekciu, čo dokazuje, že regulácia VSP35 môže byť zaujímavá pri liečbe PD (147, 151).

Ak chcete vedieť viac, kliknite sem

Hoci je to stále predmetom diskusie, nedávne údaje naznačujú zapojenie selektívnejších autofágových dráh, najmä zacielených na -syn, to znamená synukleinfágiu (tabuľka 1) [58]. In vitro a in vivo štúdie uskutočnené na mikrogliálnych bunkách jasne preukázali, že -syn bol degradovaný makroautofágiou. Toll-like receptor (TLR)-4 na mikroglii rozpoznáva -syn a aktivuje NF-kB signalizáciu, ktorá zase mení transkripciu SQSTM1. Produkovaný proteín, ktorý je prítomný vo zvýšených hladinách, sa selektívne viaže na internalizovaný -syn, čo vedie k jeho kolokalizácii s autofagozómami. cistanche cholesterol Nedostatok TLR-4 a SOSTM1 mení autofagiou sprostredkovanú -syn degradáciu [58]. TLR-4 alebo SQSTM1 teda môžu slúžiť ako relevantné markery v neurónoch, kde sa nahromadil x-syn.

3.4.3.Úloha CMA v PD

Okrem mitofágie a lyzozomálnej makroautofágie, ktoré majú relatívne dobre zavedené úlohy pri degradácii -syn, sa zdá, že do tohto životne dôležitého procesu je zapojená aj CMA. CMA je centrálny proces, ktorý degraduje proteíny obsahujúce špecifickú kombináciu piatich aminokyselín – „motív KFERQ“ (obrázky 2 a 3). Tento motív umožňuje chaperónovému proteínu tepelného šoku A8 (HSPA8)/príbuznému 70 kDa proteínu (HSC70) naviazať substrátový proteín a nasmerovať ho na lyzozomálnu membránu, kde sa stretne s lyzozómovým membránovým proteínom typu 2A (LAMP2A), ktorý hrá rozhodujúcu úlohu. Väzba komplexu podporuje multimerizáciu LAMP2A za vzniku komplexu vyššieho molekulárneho rádu viazaného na membránu. Substrátový proteín je potom rozvinutý v tomto komplexe a translokovaný do lyzozómu. Izoforma HSPA8 rezidentná v lyzozómoch (Lys-HSPA8) prispieva k translokácii substrátového proteínu cez membránu smerom k lyzozomálnemu lúmenu, kde je degradovaný kyslými hydrolázami [36,152-155]. -syn obsahuje motív podobný KFERO a jeho degradácia sprostredkovaná CMA je výrazne znížená pre konštrukty -syn, ktorým chýba motív podobný KFERQ, a knockdown LAMP2A [152,156].

Je zaujímavé, že ďalší proteín, repetícia kináza 2 (LRRK2) bohatá na leucín - ktorá je tiež spojená s familiárnymi formami PD (tabuľka 2) - je degradovaná v lyzozómoch ako súčasť CMA. Naopak, najbežnejšia patogénna mutantná forma LRRK2, G2019S, je touto cestou slabo degradovaná (154, 157). Aktivita CMA môže byť modulovaná rýchlosťou montáže/demontáže translokačného komplexu [40]. V tomto kontexte bolo kľúčovým zistením pre PD objav, že lyzozomálna väzba tak divokého typu, ako aj niekoľkých patogénnych mutantných foriem LRRK2 sa zvýšila v prítomnosti iných substrátov CMA. Tieto substráty interferujú s organizáciou translokačného komplexu CMA, pretože zvýšená väzba inhibuje zostavenie translokačného komplexu CMA na lyzozomálnej membráne. V reakcii na túto inhibíciu produkovali postihnuté bunky viac LAMP2A. Podobná vlastnosť bola pozorovaná v mozgoch pacientov s PD s mutáciami LRRK2. Tento mechanizmus vedie k akumulácii iných substrátov CMA, vrátane -syn, ktoré zostávajú viazané dlhšie ako normálne na povrchu lyzozomálnej membrány a čakajú na translokáciu (157). Pri PD teda gén SCNA nie je sám, kto prispieva k patológii, a môžu sa podieľať aj na génoch podieľajúcich sa na odstraňovaní agregovaného -syn [154]. Toto zistenie je významné, pretože mutantný -syn aj agregovaný -syn, ktoré unikli autofagickej degradácii, môžu brániť procesu CMA v neurónoch, čo vedie k smrti neurónových buniek [158].

Niekoľko post mortem štúdií odhalilo, že hladiny zložiek CMA LAMP2A a HSPA8, ktoré obmedzujú rýchlosť, sú znížené u pacientov s PD, najmä u SNpc [156,159,160]. Je zaujímavé, že oxidovaný mitochondriálny regulátor MEF2D opísaný vyššie sa tiež viaže na HSPA8 a je nepriamo zapojený do CMA [161]. Štúdie na periférnych leukocytoch od pacientov so sporadickou PD odhalili, že hladiny transkriptu LAMP2 a proteínu sú významne znížené v porovnaní s hladinami nameranými u zdravých jedincov [162]. Hoci sa v tej istej štúdii zdalo, že je indukovaná makroautofágia (meraná analýzou MAP1LC3I), tento záver by si zaslúžil úplnejšie nezávislé potvrdenie s pridaním merania autofagického toku (nevykonané v počiatočnej štúdii).

Cistanche môže anti-aing

Niekoľko ďalších génov a proteínov súvisiacich s autofágiou zapojených do CMA bolo spojených s PD. Napríklad redoxný senzor podobný peroxiredoxínu DJ-1 moduluje aktivitu SQSTM1 a zacielenie proteínov konjugovaných s ubikvitínom na makroautofágiu pri oxidačnom strese spôsobenom nadrodinou ligandu tumor nekrotizujúceho faktora, člen 10 (TNFSF10/TRAIL)[163] ]. Dôsledok mutovaného D-1 (PARK7) v skorej familiárnej PD je dobre známy (tabuľka 2). DJ-1 sa okrem iného podieľa na širokej škále bunkových funkcií vrátane úlohy antioxidantu, funkcií chaperónu, regulácie transkripcie a kontroly mitochondriálnych prechodov Ca2. Tento proteín reguluje p53-indukovanú mitochondriálnu dysfunkciu, stabilizuje ER membrány spojené s mitochondriami a interaguje s antiapoptickými proteínmi [164]. Okrem účinkov na mitofágiu a lyzozomálnu makroautofágiu DJ-1 tiež moduluje CMA prostredníctvom svojich interakcií s LAMP2A a lyzozomálnym HSPA8 [165]. Predovšetkým sprevádza divoký typ -syn pre degradáciu pomocou CMA. Nedostatok génu DJ-1 inhibuje aktivitu CMA a degradáciu -syn in vitro aj in vivo[165]. Na rozdiel od toho je DJ-1 stabilizovaný v kortikálnych neurónoch procesom sprostredkovaným CMA, ktorý zahŕňa LAMP2A [166]. Je zaujímavé, že mutované proteíny -syn môžu uniknúť z degradácie sprostredkovanej CMA, čo opäť podporuje proces selektívnej autofágie CMA.

Okrem zhoršenej autofágie v dôsledku génov súvisiacich s CMA v familiárnej PD sa zmeny CMA podieľajú aj na sporadickej PD, ktorá predstavuje väčšinu prípadov PD. V tomto prostredí je komplikovanejšie definovať etiológiu a môže súvisieť s rôznymi faktormi – vrátane environmentálnych (napr. pesticídy) a bunkových (napr. oxidačný stres; pozri vyššie) stresorov. Navrhované zapojenie chybnej funkcie CMA do patogenézy PD je ďalej podporované vekom podmienenými zmenami samotného proteínu LAMP2A, ktoré vedú k postupnému znižovaniu CMA a následnej akcelerácii ochorenia u starších pacientov (154,156,157,167,168).

Nedávno niekoľko pozoruhodných údajov poukázalo na rôzne imunitné zmeny, ktoré sú základom toho, že PD je spojená s autoimunitnými znakmi a možno ju považovať za autoimunitné ochorenie [87]. Prítomnosť sérových autoprotilátok reagujúcich s LAMP2A sa u PD zatiaľ neskúmala.vedľajšie účinky cistanche deserticolaTieto autoreaktívne protilátky boli nedávno opísané v sére autoimunitných pacientov s lupusom a úzko súvisiacimi systémovými autoimunitnými ochoreniami (169).

3.4.4. Úloha lyzozómov pri PD

Bez ohľadu na úlohy, ktoré zohrávajú rôzne typy autofágie pri PD (makroautofágia, CMA a dokonca aj niektoré formy sekrečnej autofágie [170]), lyzozómy hrajú ústrednú úlohu pri degradácii -syn. Zmeny v obsahu lyzozomálnych enzýmov (najmä hydrolázy) ovplyvňujú proces degradácie, čo vedie k akumulácii proteínových agregátov, ktoré spôsobujú poškodenie neurónov [48]. Štúdie uvádzajú znížené hladiny lyzozomálnych hydroláz, ako je o-manozidáza, -manozidáza a -glukocerebrozidáza (GBA) v cerebrospinálnej tekutine (CSF) od pacientov s FD.cistanche dávkovanie redditNaopak, v sére toho istého pacienta sa aktivita týchto hydroláz významne nezmenila [171]. Rozdiel v hladinách hydroláz v CSF sa teraz používa na diagnostické účely [171]. Na rozdiel od toho sa zistilo, že hladina o-syn v CSF u pacientov s PD je značne znížená [172]. Tieto znížené hladiny sú pravdepodobne spôsobené akumuláciou a-syn v LB (172). Niekoľko génov spojených s PD je tiež priamo spojených s lyzozomálnymi funkciami. Ako už bolo spomenuté vyššie, všetky autofágne dráhy v určitom bode zahŕňajú lyzozómy, čo je bod, do ktorého sa materiál dodáva na spracovanie rôznymi enzýmami[48]. Medzi enzýmami, ktoré sa podieľajú na týchto procesoch, je katepsín D spojený s degradáciou -syn. Štúdie na Drosophila ukázali, že nedostatok katepsínu D vedie k akumulácii nespracovaných substrátov v lyzozómoch a neskorých endozómoch [10,148].

GBA, kódovaný GBAl, je ďalším lyzozomálnym enzýmom zapojeným do degradácie a-syn. Nedostatok funkcie GBA alebo nízke hladiny GBA v ľudskom mozgu vyvolávajú akumuláciu oligomérnej formy o-syn [173-175], ktorá následne interferuje s dozrievaním GBA[173], čo vedie k začarovanému cyklu . Heterozygotné mutácie v ATP10B, ktorý kóduje ATP10B (tabuľka 2), neskorú endo-lyzozomálnu lipidovú flipázu, ktorá translokuje lipidy glukozylceramid a fosfatidylcholín smerom k lístku cytosolickej membrány, sa podieľajú na PD [13]. Tieto mutácie menia translokačné funkcie ATP10B, čo vedie k akumulácii glukozylceramidu, ktorý môže riadiť lyzozomálnu dysfunkciu [13]. ATP13A2 (PARK9) (tabuľka 2) je ďalší lyzozomálny proteín, ktorý je dôležitý pri PD. Je zodpovedný za transport katiónov vo vezikulách podobných lyzozómom. Mutácie v ATP13A2 boli pozorované pri PD so skorým nástupom [12]. In vitro štúdie potvrdili, že zvýšené hladiny proteínu ATP13A2 znižujú toxicitu indukovanú -syn [176,177]. Podobne sa pozorovali znížené hladiny transkriptu a proteínu -galaktozidázy A v mononukleárnych bunkách periférnej krvi u pacientov s PD [178]. Okrem toho štúdie na mozgu pacientov s PD odhalili, že DA neuróny obsahovali početné vezikuly a granule podobné lyzozómom, čo naznačuje, že aj v konečných štádiách ochorenia tieto neuróny podliehajú aktívnej apoptóze a zapájajú sa do autofágových procesov (179).

Ľudský transmembránový proteín 175 (TMEM175), jeden z vysoko exprimovaných génov, ktoré kódujú K plus kanály viazané na lyzozómy, bol tiež spojený s patogenézou PD. Štúdie in vitro aj in vivo na neurónoch potvrdili, že nedostatok TMEM175 vyvoláva akumuláciu ox-syn s defektmi v makroautofágii, lyzozomálnej degradácii a procesoch mitochondriálneho dýchania [117].

Ďalším lyzozomálnym proteínom s významnými väzbami na PD je transkripčný faktor EB (TFEB), ktorý koordinuje expresiu lyzozomálnych hydroláz, membránových proteínov a génov zapojených do autofágie. Tento hlavný regulátor biogenézy lyzozómov je regulovaný cicavčím cieľom rapamycínu (mTOR) C1 prostredníctvom fosforylácie špecifických serínových zvyškov [180. Štúdia založená na modeli toxicity vyvolanej o-syn na hlodavcoch potvrdila, že autofágovo-lyzozomálna dráha je narušená, pričom TFEB sa zadržiava v cytosóle. Zvýšená autofágia sprostredkovaná degradácia SNCA prostredníctvom regulácie TFEB by preto mohla byť sľubnou stratégiou prevencie a liečby PD [180-183]. Niekoľko priamych a nepriamych agonistov TFEB bolo opísaných ako silné regulátory v predklinických a klinických štúdiách [183].

Celkovo nás tieto pozorovania vedú k záveru, že akékoľvek lieky, ktoré zvyšujú funkčné vlastnosti lyzozómov, by mali mať silný účinok a zastavovať progresiu PD.

3.5. Je autofagické zariadenie potenciálnym cieľom pre selektívnu intervenciu pri PD?

Spojenie medzi PD a autofágovou dysfunkciou stále zostáva do značnej miery neznáme. Nie je teda dostatok informácií na zodpovedanie otázky, či sa autofágová zmena vyskytuje u všetkých pacientov s PD a nie je spojená len s rizikovými génmi PD. V tejto súvislosti by bolo veľmi zaujímavé preskúmať autofagickú aktivitu na bunkovej úrovni u pacientov s mutáciami a bez mutácií v génoch spojených s autofágiou. Napriek zložitosti autofagických defektov pri PD by tento životne dôležitý bunkový systém mohol predstavovať cieľ značného záujmu na liečbu choroby. V skutočnosti, hoci sa naše chápanie molekulárnych základov PD a jej diagnostiky zlepšuje [184,185], terapeutické aspekty PD zostávajú za očakávaniami s obmedzeným arzenálom účinných a špecifických liekov. Súčasné terapie sú teda v podstate symptomatické, zamerané na čiastočné udržanie hladín dopamínu obmedzením jeho degradácie pomocou inhibítorov monoaminooxidázy B, dodávaním prekurzorov dopamínu pomocou levodopy [186] alebo agonistov dopamínu, ako je ropinirol, pramipexol alebo rotigotín [187] (obrázok 4 ). V súčasnosti existuje množstvo stratégií vrátane riešení založených na regeneratívnej medicíne – ako sú bunkové implantáty, fetálne štepy, konštrukty tkanivového inžinierstva špecifické pre pacienta – a niektoré špičkové technologické prístupy zahŕňajúce dodávanie blízkeho infračerveného svetla priamo do SN v mozog pacientov s PD, boli použité alebo sa skúmajú [188,189]. Biologické látky, ako sú protilátky proti a-syn (prasinezumab, vyvinutý Roche a Prothena), boli hodnotené, ale bohužiaľ preukázali obmedzený úspech v prvej fáze II klinickej štúdie. Iné spoločnosti tiež skúmajú rovnakú líniu možnej intervencie s monoklonálnymi protilátkami proti -syn [190].výhody extraktu z cistancheTáto línia liečby však zostáva neistá; vo februári 2021 bolo oznámené zlyhanie Biogen's Ipanema – táto monoklonálna protilátka má mechanizmus účinku podobný Rocheovmu prasinezumabu. Súčasne sa v klinických štúdiách hodnotia nové farmakologické intervencie. Niektoré z nich sa zameriavajú aj na -syn[191], zatiaľ čo iné sa zameriavajú na TNF, transkripčné faktory, nukleárny faktor erytroidný 2- súvisiaci faktor 2 (NRF2) a PPARy, receptory spojené s G proteínom, glukokortikoidové receptory, glukagónu podobný peptid 1 (GLP1) a inflammasóm/NLR rodina obsahujúca pyrínovú doménu 3 (NLRP3) (pozri [187, 192-194]). Mikrogliálny NLRP3 je zdrojom trvalého neurozápalu, ktorý môže prispieť k progresívnej strate DA neurónov [195]. Skúmajú sa aj molekuly a biologické látky zamerané na B a T lymfocyty. V tomto kontexte zostávajú zlúčeniny zamerané na autofágiu nepreskúmanou cestou pre vývoj inovatívnych liečebných postupov pre PD.

Uskutočnilo sa množstvo štúdií proof-of-concept so zlúčeninami zameranými na autofágiu in vitro v bunkách a in vivo, vo všeobecnosti na geneticky deficientných zvieracích modeloch. Testované molekuly boli navrhnuté tak, aby sa zamerali na mitofágiu, makroautofágiu, CMA alebo lyzozómy (tabuľka 3 [196]). V súvislosti s mitofágiou, keďže oxidačný stres je jednou z hlavných príčin mitochondriálnej dysfunkcie, sa látky hodnotia hlavne na ochranu pred produkciou alebo neutralizáciu voľných radikálov. Okrem toho sa skúmali činidlá zacielené na mitochondriálnu biogenézu, ako sú jadrové respiračné faktory 1 a 2 (NRF1, NRF2), TFAM a PGC1- (opísané vyššie) (tabuľka 3). Tento proces by sa dal ovládať aj vyladením niekoľkých jeho kľúčových interakcií. Napríklad nádorový supresorový proteín p53 je relevantným cieľom, pretože interaguje s PRKN a inhibuje jeho translokáciu do cytosolu. V porovnaní so zdravými kontrolami boli u pacientov s PD namerané významne vyššie hladiny proteínu p53 v nucleus caudatus [197]. Experimenty na modeloch PD účinne ukázali, že inhibícia tejto interakcie aktivuje mitofágiu závislú od PRKN a znižuje symptómy PD (197). V súvislosti s PD sa skúmalo alebo v súčasnosti skúma niekoľko ďalších cieľov spojených s mitofágovou dráhou[197-199]. Medzi vznikajúce sľubné molekuly patria selektívne inhibítory mitochondriálnej deubikvitinázy, USP30, ktorá negatívne reguluje mitofágiu sprostredkovanú PRKN (132,200). Okrem toho sa zistilo, že látky, ktoré sa zameriavajú skôr na mitochondriálnu dysfunkciu ako na mitofágiu per se (napr. nimodipín alebo tetrahydroizochinolín; tabuľka 3), majú ochranný účinok proti PD [201, 202].

Nezávislé štúdie na zvieracích modeloch tiež preukázali, že zosilnenie makroautofágie pôsobením na TFEB alebo BECN1 môže chrániť neuróny pred toxicitou vyvolanou -syn [180, 275]. Nicolini, ambroxol, kurkumín, spermidín, Torin1, 2-hydroxypropyl- -cyklodextrín (2-HP CD) alebo dobre známa pomocná látka trehalóza sú všetky reprezentatívne pre túto farmakologickú triedu (tabuľky 3 a 4 ) [196,276]. Dôležitou molekulou, ktorú tu treba spomenúť, je peptid Tat-Beclin{15}}, bunkovo ​​priepustný peptid pozostávajúci z BECN1 (zvyšky 267-284) konjugovaného s proteínom HIV-1 Tat. Tento peptidový konštrukt zvyšuje iniciáciu autofágie interakciou s inhibítorom autofágie Golgi-asociovaným proteínom 1 súvisiacim s patogenézou rastlín (GAPR-1/GLIPR2). Táto interakcia vedie k distribúcii BECN1 v cytosóle a zároveň zvyšuje tvorbu autofagozómov v neurónoch. Analógy tohto peptidu sa v súčasnosti skúmajú v klinických štúdiách.

Molekuly, ktoré sa zameriavajú na CMA, sú tiež vysoko relevantné. Rozhodujúca úloha LAMP2A pri degradácii o-syn bola jasne preukázaná (pozri vyššie). Bunky a Drosophila nadmerne exprimujúce LAMP2A vykazujú schopnosť odolávať neurotoxicite indukovanej a-syn alebo neuronálnej degenerácii a vlastnostiam súvisiacim s PD [293, 294]. Tieto údaje spolu s údajmi uvedenými vyššie nepochybne naznačujú, že regulátory CMA LAMP2A a HSPA8 predstavujú ciele voľby pre liečbu PD [192,295]. Geranylgeranylacetón, netoxická acyklická izoprenoidová zlúčenina, ktorá sa klinicky používa ako protivredový liek v ázijských krajinách a je známym induktorom HSP pôsobiacim prostredníctvom aktivácie transkripčného faktora tepelného šoku-1, phorbol 12-myristát { {15}}acetát a ďalšie, by mohli predstavovať výskumné molekuly na liečbu PD prostredníctvom modulácie dráhy CMA [296]. Ako je uvedené vyššie, mnohé molekuly, ktoré sa zameriavajú na mitofágové alebo lyzozomálne autofágové dráhy, sú predmetom skúmania v predklinických alebo klinických štúdiách (tabuľky 3 a 4). Podľa našich najlepších vedomostí však žiadny z nich ešte nebol schválený a/alebo sa už používa pri liečbe PD.

4. Očakávanie uspokojivých odpovedí – budúci výskum

Značný počet nových výskumných línií naznačuje nové cesty výskumu zameraného na autofágiu. V špecifickom kontexte PD sme vyššie zhodnotili niektoré kľúčové výsledky, ktoré naznačujú, že zacielenie mitofágových a CMA dráh by mohlo byť prostriedkom na ochranu pred toxicitou súvisiacou s -syn (príloha B poskytuje všeobecné vyhlásenie o význame). Zostávajú však určité obmedzenia týkajúce sa vývoja účinných farmakologických molekúl, ich podávania a niektorých teoretických úvah.

V skutočnosti je len veľmi málo molekúl selektívnych voči jednému typu autofágie alebo dokonca autofágie na rozdiel od iných bunkových dráh, ako je apoptóza [48 271, 297-301] (obrázok 4). V dôsledku toho môže väčšina molekúl vykazovať nežiaduce vedľajšie účinky, najmä ak sa podávajú denne v strednodobom alebo dlhodobom horizonte pacientom s PD. Stabilita zlúčeniny môže tiež predstavovať obmedzenie jej použitia. Vo všeobecnosti je polčas v tele približne 10-25 min, najmä v pečeni. Treba však spomenúť, že vo väčšine orgánov a tkanív je indukcia tvorby autofagozómov veľmi rýchla. Preto aktivácia autofágie zostáva racionálnou cieľovou stratégiou, keď sa agregované proteíny akumulujú. Okrem toho sa autofagozómy vo všeobecnosti rýchlo recyklujú. To predstavuje výhodu vzhľadom na možné toxické udalosti spojené s následkami indukovanej/aktivovanej autofágie. Môže však ísť aj o obmedzenie v tom zmysle, že bude potrebné predĺžiť doby liečenia. V skutočnosti je v konkrétnom prípade neurónov biogenéza autofagozómov extrémne zložitá a bola opísaná určitá heterogenita v závislosti od uvažovaného neurónového kompartmentu. Tento aspekt zostáva predmetom diskusie. Ďalšie informácie in vivo sú potrebné aj v súvislosti s tvorbou a dynamikou autofagozómov vo vývoji oproti zrelým systémom [302].

Autofágia je veľmi dynamický kompartmentalizovaný proces; môže byť zvýšená v určitých orgánoch a tkanivách, ale znížená v iných orgánoch u toho istého subjektu. Táto rozdielna aktivácia bola opísaná na niekoľkých modeloch chronického zápalu a autoimunitných ochorení, napríklad na myšacích modeloch Sjogrenovho syndrómu [303], chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie [304] a chronického zápalu dýchacích ciest vyvolaného roztočmi z domáceho prachu [305]. Pokiaľ ide o neuróny, ako je uvedené vyššie, autofágia je ešte zložitejšia, pričom špecifické štádiá dráhy sa vyskytujú v odlišných subcelulárnych kompartmentoch. V dôsledku toho liečba jedinca zlúčeninou na vyvolanie alebo inhibíciu autofágie môže mať rad individuálnych účinkov. Vďaka tejto rozmanitosti účinkov môže liečba subjektu inhibítorom obnoviť abnormálne slabé úrovne autofagickej aktivity v inom tkanive, ako je znázornené na účinku CMA-modulačného peptidu P140 [303-305]. P140, ktorý sa zameriava na CMA a pravdepodobne nepriamo na makroautofágiu, preukázal korekčný účinok na zmenenú aktivitu CMA, ale nevykazuje žiadny vplyv na bazálny, dobre vyvážený a vitálny proces autofágie. Tento terapeutický peptid je v súčasnosti hodnotený vo fáze III klinických skúšok lupusu.cistanche cholesterolĎalšou kritickou otázkou, ktorá vyvstáva, je načasovanie liečby s ohľadom na priebeh ochorenia. Ako skoro by sme mali zasiahnuť, aby sme videli účinnosť? Tento aspekt nebol v skutočnosti vyriešený a vyvoláva všeobecnú otázku prínosu a rizika takejto liečby. Funkčnosť autofágie, ktorá s vekom klesá, tiež predstavuje aspekt, ktorý sa musí brať do úvahy pri akejkoľvek liečbe PD založenej na autofágii.

5. Všeobecné závery

Aj keď úvahy opísané v tomto prehľade zdôrazňujú niektoré medzery v našom chápaní a hodnotení potenciálu autofágových modulátorov na liečbu PD, niekoľko molekúl je prísľubom pre budúcu špecifickú liečbu. Dôležitým aspektom, ktorý je potrebné zdôrazniť, je, že tieto molekuly pôsobia na bunkový mechanizmus a nie na výsledné spôsobené poškodenie. Mohli by byť preto zahrnuté do včasnej liečby alebo dokonca ako súčasť preventívnych stratégií, aby sa zabránilo alebo zastavil rozvoj ochorenia.

Je zaujímavé, že okrem molekúl opísaných vyššie v kontexte PD aj iné, ktoré sa zameriavajú na autofágiu, preukázali priaznivé účinky proti neurodegeneratívnym ochoreniam [306-309] a možno by sa mohli zvážiť pri preskúmaní ich indikácií. Patria sem napríklad referencie, Lu AE58054/idalopirdin, SB-742457, latrepirdin, MCI-186/Edaravone, SAGE217, GSK621, AICAR, Propofol, A769662,RSVA314, RSVA405, AUTEN{9} }, cystatín C, MSL, digoxín, FTY720, karbamazepín, cimetidín, klonidín, verapamil, SMER28,BRD5631 a AUTEN-67 a ďalšie. Ich selektivita, účinnosť a bezpečnosť sa však musia preukázať v kontexte PD. Vyvíja sa rozsiahla práca na objavenie nových účinných chemických zlúčenín na liečbu PD [308,310]. Nové ciele, ktoré sú úzko spojené s autofágnymi dráhami, by sa tiež mohli ukázať ako relevantné pri PD, napríklad N-acetyl- -D-glukózaminidáza spojená s proteínom O (O-GlcNAcase)[311,312].

Z technického hľadiska je potrebné pripomenúť, že sa dôrazne odporúča študovať účinnosť týchto nových stratégií na niekoľkých nezávislých modeloch, in vitro aj in vivo, ak dúfame, že dosiahneme reprodukovateľné výsledky a v kontexte autofágie. na monitorovanie niekoľkých relevantných biomarkerov [313-315], ako aj meranie autofagického toku [79,80].

PD postihuje kedykoľvek {{0}} jedincov na 1000 vo všeobecnej populácii. Jeho prevalencia stúpa s vekom. V priemyselných krajinách sa odhaduje, že choroba postihuje 0,6 percenta -0,8 percenta 65-69-ročných jedincov a 2,6 percenta -3,5 percenta 85-89-ročných- starí ľudia. V súčasnosti neexistuje žiadny špecifický test na diagnostiku PD a nedá sa vyliečiť. Na symptómy pôsobia len lieky (dopaminergné lieky), ako aj chirurgická liečba. Konečným cieľom prebiehajúcich výskumov je vyvinúť, ideálne neinvazívne, terapie, ktoré by mohli preladiť dráhy bunkovej degradácie zodpovedné za čistenie abnormálne zložených alebo agregovaných proteínov, ktoré sú toxické pre neuróny. Zacielenie na autofágiu bez zmeny iných životne dôležitých bunkových dráh je výzvou, ktorú možno dosiahnuť pri PD a iných neurodegeneratívnych ochoreniach, ak sa môžu vhodne aplikovať a dodávať bezpečné a selektívne molekuly.

Tento článok je extrahovaný z Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells