Bojové pole: Chronické poruchy obličiek Minerálne a kostné choroby: Posadnutosť vápnikom, vitamín D a zmätok

Csaba P. Kovesdy, Rajnish Mehrotra a Kamyar Kalantar-Zadeh

Renálna osteodystrofia je významnou komplikáciou prichronickýobličkychoroba. Tento stav sa označuje ako poruchy minerálov a kostíchronickýobličkychoroba, hlavne kvôli jeho širokému dosahu, vrátane asociácie so zvýšenou úmrtnosťou a morbiditou nesúvisiacou s kosťami. Pretože väčšina abnormalít, ktoré charakterizujú poruchy minerálov a kostí vchronickýobličkychoroba(napr. hyperfosfatémia, sekundárna hyperparatyreóza) sú prístupné terapeutickým zásahom, táto oblasť je tiež v hľadáčiku mnohých farmaceutických spoločností. Príchod množstva nových terapeutických možností pre minerálne a kostné poruchy pri chronickom ochorení obličiek rozšíril naše zbrojárstvo, no vyústil aj do intenzívneho marketingového boja medzi farmaceutickými spoločnosťami. Nedostatok randomizovaných, kontrolovaných štúdií v tejto oblasti umožnil rôznym spoločnostiam jednostranne propagovať údaje, ktoré vyhovujú ich potrebám, a pokúsiť sa zdiskreditovať údaje, ktoré podporujú produkty ich konkurentov. Hoci sa tento postoj v konzumnej spoločnosti očakáva a považuje za prijateľný, na vedeckej úrovni viedol k polarizovanému a často zmätenému publiku: praktizujúcim nefrológom. Tento článok poskytuje historický prehľad o tom, ako v oblasti minerálnych a kostných porúchchronickýochorenie obličieksa vyvinula z farmaceutického hľadiska s kritickým dôrazom na kľúčové momenty, ktoré viedli k súčasnej ostrej klíme. Hodnotí sa aj to, aké sú kľúčové nezodpovedané otázky v tejto oblasti a poskytujú sa praktické riešenia diskutovaných problémov.

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Len málo zlyhaných orgánov má taký rozšírený vplyv ako naprobličky, ale žiadny zo škodlivých následkovchronickýobličky choroba(CKD) má za sebou takú zaujímavú a spletitú históriu, ako je to, čo sa označuje ako „minerálne a kostné poruchy“CKD(CKD-MBD) (1), ktorý zahŕňa také tradičné pojmy ako renálna osteodystrofia a sekundárna hyperparatyreóza (SHPT). Ako jedna z prvých opísaných komplikácií urémie sa CKD-MBD tešila plnej pozornosti nefrologickej komunity. Nie je to len kvôli krásnemu a zložitému vzájomnému vzťahu vápnika, fosforu, vitamínu D a parathormónu (PTH), ale aj kvôli množiacim sa dôkazom poukazujúcim na súvislosť medzi rôznymi aspektmi CKD-MBD a nepriaznivými výsledkami, najmä u pacientov, ktorí podstúpili údržbudialýza(2,3).

Keďže väčšina abnormalít CKD-MBD podlieha terapeutickým zásahom a žiadne štúdie nepreukazujú jednoznačnú nadradenosť ktoréhokoľvek liečebného režimu, na zdravotníckych pracovníkov sa agresívne zameriavajú farmaceutické spoločnosti, ktoré sa snažia použiť akékoľvek dostupné vedecké dôkazy na propagáciu svojich produktov. Konkurenčné úsilie mnohých takýchto spoločností viedlo k tomu, že lekári, zdravotné sestry a dietológovia boli bombardovaní veľkým množstvom informácií o manažmente CKD-MBD, ktoré sú často protichodné a možno komerčne zaujaté. V dôsledku toho sú poskytovatelia aj pacienti trochu zmätení v tom, aký je najlepší manažment CKD-MBD. V tomto článku poskytujeme kritický prehľad o tom, ako sa súčasná krajina CKD-MBD vyvinula z farmaceutického hľadiska, a hodnotíme, aké sú najpálčivejšie problémy pre lekárov v tejto oblasti.

Evolúcia uremickej osteodystrofie

Renálna osteodystrofia je už dlho uznávaná ako prominentný znak uremického syndrómu. Až donedávna sa SHPT považovala za centrálnu abnormalitu, ktorá vedie k ochoreniu kostí spojenému s urémiou. V predchádzajúcich troch desaťročiach odborníci argumentovali o relatívnom význame hyperfosfatémie, hypokalcémie a nedostatku vitamínu D pri vzniku tohto SHPT (4–8). SHPT bola teda riadená poskytovaním doplnkového vápnika (vo forme perorálnej suplementácie a prostredníctvom koncentrácií vápnika v dialyzáte až 3,5 mEq/l) a aktívneho vitamínu D vo forme syntetického kalcitriolu (v Spojených štátoch) a alfakalcidolu. (v Európe) (9-11). Až do polovice rokov bola hyperfosfatémia riadená viazačmi fosforu obsahujúcimi hliník a diétnym obmedzením fosforu (8). Objavujúce sa údaje o nežiaducich dôsledkoch viazačov na báze hliníka (demencia, refraktérna anémia a osteomalácia [12,13]) urobili z liekov na báze vápnika zvolené spojivá začiatkom 90. rokov s ďalším údajným prínosom ďalšieho potláčania produkcie PTH (14 ).

Posun paradigmy v manažmente renálnej osteodystrofie

Dve hlavné udalosti v polovici{0}} rokov viedli k drastickej zmene paradigmy vo vyššie uvedenom režime riadenia. Po prvé, nástup takzvaného „nízkoobrátkového (adynamického) ochorenia kostí“, ktorý sa pripisoval nadmernému potlačeniu sekrécie PTH podávaním kalcitriolu a hyperkalciémii a/alebo „záťaženiu vápnikom“ z vysokého príjmu vápnika a suprafyziologická koncentrácia vápnika v dialyzáte (15). Po druhé, zistilo sa, že vaskulárna kalcifikácia je vysoko prevládajúca u pacientov s CKD a je spojená so slabým prežitím (16,17); v niektorých (17 – 19), ale nie vo všetkých štúdiách (20 – 24) sa zistilo, že aj toto súvisí s vyššou hladinou vápnika v sére a vyšším príjmom vápnika. V dôsledku následného zaťaženia vápnikom sa koncentrácia vápnika v dialyzáte na prelome tisícročí znížila z 3,5 na 2,5 mEq/l a došlo k významnému posunu smerom k používaniu viazačov bez obsahu vápnika (25).

Tieto udalosti sa zhodovali s niekoľkými veľkými pozorovacími štúdiami, ktoré ukazujú, že hyperfosfatémia a SHPT boli spojené so zvýšenou mortalitou (3, 26), čím sa zvýšili stávky na terapeutické intervencie, ktoré sa zameriavajú na abnormality CKD-MBD. Hoci žiadne klinické štúdie neskúmali vplyv zníženia sérového fosforu alebo PTH na úmrtnosť, súhrn údajov z pozorovaní vytvoril trh, ktorý bol pripravený na vznik nových farmaceutických produktov, ktoré by mohli znížiť sérový fosfor a PTH bez zvýšenia sérového vápnika, vrátane sevelamer-hydrochlorid (Renagel; Genzyme, Cambridge, MA) ako prvé nekalciové nealuminiové spojivo schválené Úradom pre potraviny a liečivá (FDA) (27) a novšie generácie aktívneho vitamínu D s menej výraznými kalcemickými účinkami, ako je parikalcitol ( Zemplar; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), doxerkalciferol (Hectorol; Genzyme) (28) a parikalcitol (29) (obrázok 1). Preto nasledoval neľútostný boj proti vápniku ako najnovšiemu členovi „osi zla“ (hyperkalcémia, hyperfosfatémia a hyperparatyreóza) s jednotným tónom niekoľkých veľkých farmaceutických spoločností. Antikalcemická stránka frontu bola ďalej posilnená schválením FDA prvého agonistu receptora citlivého na vápnik, cinakalcetu (Sensipar; Amgen, Thousand Oaks, CA) (30).

Na slabšej strane bojiska boli výrobcovia tradičných spojív na báze vápnika ako octan vápenatý (Phoslo; Fresenius Medical Care North America, Walnut Creek, CA), ktorí sa museli brániť protivápnikovej aliancii. Niektorí tradicionalisti nepovažovali vznikajúce údaje za dostatočne presvedčivé, aby sa vzdali svojej dve desaťročia starej paradigmy založenej na vápniku takou vysokou rýchlosťou (31). Verní vápniku a ich farmaceutickí priaznivci tiež zintenzívnili svoje obranné úsilie a sponzorovali svoje vlastné štúdie, aby ukázali, že staré dobré (a, mimochodom, lacné) viazače na báze vápnika sú stále hodné pozornosti (32, 33). Palivo bolo pridané do tohto ohňa neschopnosťou štúdie Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) a metaanalýzou preukázať výhodu prežitia so sevelamer hydrochloridom v porovnaní so spojivami na báze vápnika (34, 35) a predbežnými údajmi z Štúdia Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE{14}}), ktorá naznačuje, že prínos sevelamer hydrochloridu v porovnaní s viazačmi obsahujúcimi vápnik môže súvisieť so znížením cholesterolu, a nie so znižovaním záťaže vápnikom (36). Nedávna malá, randomizovaná, kontrolovaná štúdia (RCT) u pacientov, ktorí mali CKD a ešte neboli na dialýze, tiež naznačila, že kalcifikácia koronárnych artérií u pacientov, ktorí boli liečení uhličitanom vápenatým, vykazovala progresiu, ktorá bola identická s progresiou neliečených pacientov. úloha príjmu vápnika v procese kalcifikácie; najpriaznivejší výsledok bol napriek tomu pozorovaný v skupine, ktorá bola liečená sevelamer hydrochloridom (ktorá nevykazovala žiadnu progresiu kalcifikácie), dokonca bez významných zmien hladín lipidov v krvi (37). Zmiešané výsledky z týchto RCT naznačujú, že otázka, aké by mohlo byť ideálne množstvo príjmu vápnika, nie je ani zďaleka vyriešená. U súčasných dialyzovaných pacientov chýbajú štúdie o rovnováhe kalciovej hmotnosti; okrem takýchto štúdií je veľmi ťažké tvrdiť, čo znamená „príliš veľa“ alebo „príliš málo“ príjmu vápnika. Cesta príjmu môže byť ďalšou dôležitou otázkou, keďže akékoľvek navrhované zhoršenie príjmu vápnika môže byť do určitej miery vyvážené výhodami zníženia fosfátov pri perorálnom príjme, ale nie pri parenterálnom podávaní (ako je napríklad dialyzát).

Počas tejto súčasnej fázy bitky niekoľko konkurenčných štúdií sponzorovaných farmaceutickým priemyslom predložilo výsledky, ktoré podporili argumenty prezentované príslušným výrobcom (32,36,38–40). Bitka sa stala zúrivou v dôsledku odporujúcich si hromadných letákov a listov nefrológom zo strany konkurenčných spoločností, ktoré navzájom diskreditovali svoje údaje, najmä v období po zverejnení hlavných výsledkov procesu DCOR (34). Tieto aktivity vyvolali rastúci stupeň zmätku medzi pacientmi s CKD a nefrológmi, ktorí si niekedy neboli istí, ako previesť všetky údaje do klinickej praxe. Napriek tomu sa zdalo, že dominujúcim trendom sa stala nová antikalcemická paradigma, ktorá sa tešila z prvých usmernení Iniciatívy pre kvalitu výsledkov pri ochoreniach obličiek (K/DOQI) o metabolizme kostí a minerálov v roku 2003 a mala veľký vplyv na náš súčasný model praxe ( 25).

Zmätené bojové pole

Kedysi zameraná a priamočiara vojna proti vápniku sa nedávno stala zmätenou, pretože niekoľko ďalších farmaceutických produktov si našlo cestu na trh s CKD. Pokiaľ ide o spojivo, novšie spojivá bez obsahu vápnika boli schválené alebo čakajú na schválenie, ako napríklad uhličitan lantanitý (Fosrenol; Shire Pharmaceuticals, Hampshire, Spojené kráľovstvo) (41) alebo iné produkty na báze kovov (42) (obrázok 1) . To otvorilo nové fronty medzi samotnými nekalciovými viazačmi, čím sa diskusia posunula smerom k otázkam, ako je dlhodobá bezpečnosť uhličitanu lantanitého (43) alebo zhoršujúca sa acidémia pozorovaná pri sevelamer hydrochloride (44). Prebiehajú snahy o získanie schválenia FDA pre sevelamér karbonát (Renvela; Genzyme). Očakáva sa, že v blízkej budúcnosti vyjdú z potrubia ďalšie spojivá s rôznymi vlastnosťami (obrázok 1).

Čo sa týka vitamínu D, príchod doxerkalciferolu (Hectorol) (45) na americký trh narušil predtým zameranú správu, že aktívny parikalcitol tretej generácie vitamínu D je najlepší zo všetkých. Nasledovala trochu umelá debata o tom, že doxerkalciferol patrí k vyvinutej generácii „aktívnych“ zlúčenín vitamínu D prevyšujúcich kalcitriol oproti tomu, že ide o obyčajný prohormón pod jeho úrovňou; toto spôsobilo väčší zmätok medzi radovými nefrológmi a dietológmi. Boj sa stal ešte komplikovanejším, pretože agonista receptora citlivého na vápnik cinakalcet (Sensipar) sa ukázal ako sľubná alternatívna liečba SHPT (30). Preto sa zdá, že kedysi zjednotená protikalciová aliancia trpí vnútornými bojmi medzi svojimi členmi.

Niekoľko nedávnych pozorovacích štúdií ukázalo, že podanie akejkoľvek dávky akéhokoľvek aktívneho vitamínu D je spojené s výrazne lepším prežitím nezávisle od hladiny vápnika, fosforu alebo PTH; tieto štúdie by zase mohli znížiť dôraz na nebezpečenstvo zaťaženia vápnikom (3,46,47). V rámci rovnakého trendu novšie epidemiologické analýzy znovu otvorili otázku týkajúcu sa optimálneho rozsahu sérového vápnika (3). Okrem toho štúdie u pacientov s CKD, ktorí nie sú závislí na dialýze, zistili, že vaskulárna kalcifikácia môže byť nezávislá od vysokých hladín vápnika v sére (20, 22–24). Je zrejmé, že existujú dôkazy, že hyperkalcémia a príjem vápnika sa podieľajú na koronárnej kalcifikácii (17–19, 37) a vyššie uvedené štúdie iba dopĺňajú obraz komplexného ochorenia, no stále je veľmi bežné vidieť iba jednu stranu. príbehu zahrnutého v prezentáciách zaoberajúcich sa dôsledkami CKD-MBD a je ľahké vidieť, ako by to vyvolalo zmätok alebo odpor v publiku.

Čo urobiť ďalej?

Nemožno poprieť, že oblasť CKD-MBD sa v posledných rokoch stala komplikovaným bojiskom. Nefrológov by tiež nemalo prekvapiť, že farmaceutický sektor si vyberá z nových údajov. Nedostatok klinických skúšok v tejto oblasti, žiaľ, umožní pokračujúci dôraz na štúdie využívajúce pozorovacie návrhy alebo náhradné koncové body. Pretože žiadna z týchto ponúk neponúka odpovede, ktoré sa považujú za konečné, pravdepodobne sa dočkáme pokračovania súčasného štýlu diskusie. Aby to bolo ešte komplikovanejšie, často sa tvrdí, že finančné konflikty záujmov vrhli tieň na odporúčania odborníkov; toto pravdepodobne zostane pretrvávajúcim problémom, ktorý by mohol ponúknuť spôsoby, ako sa pokúsiť diskreditovať inak vedecky podložené názory alebo zistenia výskumu (48). To vyvrcholilo nedávnou sériou otvorených debát o NárodnejObličkySmernice Foundation's (NKF) K/DOQI, kde bola spochybnená nezávislosť od farmaceutického vplyvu procesu a dokonca aj experti zapojení do procesu (48,49). Vzhľadom na značné zapojenie farmaceutických spoločností do procesu financovania je možné si predstaviť, že podobná kritika bude pokračovať v budúcich revidovaných usmerneniach CKD-MBD od NKF aleboObličkyChoroba: Zlepšenie globálnych výsledkov (KDIGO) (1,25).

Aký je teda najlepší postup pri liečbe CKD-MBD? Na túto otázku neexistuje jednoznačná odpoveď. V dokonalom svete by sme mohli byť zbavení farmaceutickej zaujatosti tým, že by sme nezávisle sponzorovali RCT skúmajúce tvrdé koncové body súvisiace so všetkými potenciálnymi zásahmi na stanovenie najlepšej stratégie liečby. Bohužiaľ, toto priame porovnanie mnohých stratégií riadenia je nepravdepodobné v blízkej budúcnosti. Na druhej strane, rôzne abnormality charakterizujúce CKD-MBD sú liečiteľné a máme k dispozícii stále rastúce armamentárium na uľahčenie tejto liečby (obrázok 1). Stále existuje množstvo otázok, ktoré bude potrebné zodpovedať, aby sme jasne pochopili, aké by mali byť koncové body terapie a aké sú najlepšie liečebné režimy (tabuľka 1).

Nakoniec, existuje životaschopné riešenie problémov, ktoré sme spomenuli? Prvým krokom k riešeniu je syntetizovať to, čo vieme, a čo je ešte dôležitejšie, rozpoznať nedostatky v našich vedomostiach (tabuľka 1). Liečebné postupy, ktoré predpisujeme, vychádzajú z túžby robiť to, čo je pre našich pacientov najlepšie, a vychádzajú z našich znalostí medicíny. Mnohé z otázok, ktorým čelíme pri liečbe CKD-MBD, nikdy nebudú mať definitívne odpovede (definované ako dôkaz prostredníctvom RCT), ale to nie je dôvod na terapeutický nihilizmus. Vedomosti môžu byť zmysluplné aj bez RCT a mali by umožniť správne rozhodovanie s ohľadom na najlepší záujem pacienta. Obmedzenia v našom poznaní musíme využiť na to, aby sme obmedzili rozsah nášho rozhodovania do takej miery, aby sme sa riadili predovšetkým základným princípom „neškodiť“. Domnievame sa teda, že riešenie uvedených problémov nie je priamočiarym usmernením klinickej praxe, ale skôr univerzálnejšími princípmi svedomitosti a usilovnosti. Čo sa týka usilovnosti, uvedomujeme si každodenné tlaky, ktorým čelia zaneprázdnení klinickí lekári, čo robí z neustáleho hĺbkového štúdia mnohých oblastí nefrológie skľučujúcu úlohu. Takže z praktického hľadiska môžu byť K/DOQI sponzorované NKF a pripravované usmernenia KDIGO o CKD-MBD pravdepodobne najlepšími dostupnými nástrojmi, pokiaľ odborníci rozumejú mnohým oblastiam neistoty a kontroverzie. Diskreditácia týchto usmernení v ich celistvosti z dôvodu ich financovania farmaceutickým priemyslom môže byť nespravodlivá a neprimeraná. Zástancovia usmernení pre klinickú prax však tiež musia uznať, že spolupráca s farmaceutickým sektorom sa nepochybne stala Achillovou pätou týchto procesov. Vyvážená, transparentná a nekomplikovaná spolupráca, v ktorej priemysel podporuje proces a nie špecifický súbor usmernení, ktoré zahŕňajú ich produkty, môže znížiť vnímanie konfliktu záujmov.

Zverejnenia

CPK získala honoráre od Genzyme, Inc., výrobcu Sevelamer hydrochloridu (Renagel), a od Amgen, Inc., výrobcu cinakalcet hydrochloridu (Sensipar), a získala grantovú podporu od Abbott Laboratories, výrobcu Paricalcitolu (Zemplar ). Spoločnosť RM získala honoráre a granty od spoločnosti Genzyme, Inc. a získala granty a honoráre od spoločnosti Shire Pharmaceuticals, výrobcu uhličitanu lantanitého (Fosrenol), a pôsobí ako konzultantka. KK-Z. získala honoráre alebo granty od spoločností Genzyme, Inc., Shire Pharmaceuticals a Abbott Laboratories.

Cistanche tubulosa zabraňuje ochoreniu obličiek, kliknite sem a získajte vzorku

Referencie

1. Moe S, Drueke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard K, Ott S, Sprague S, Lameire N, Eknoyan G: Definícia, hodnotenie a klasifikácia renálnej osteodystrofie: Stanovisko z ochorenia obličiek: Zlepšenie Globálne výsledky (KDIGO). Kidney Int 69: 1945 – 1953, 2006

2. Kalpakian MA, Mehrotra R: Vaskulárna kalcifikácia a narušený minerálny metabolizmus u dialyzovaných pacientov. Semin Dial 20: 139–143, 2007

3. Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL, Kovesdy CP, Kilpatrick RD, Shinaberger CS, McAllister CJ, Budoff MJ, Salusky IB, Kopple JD: Predvídateľnosť prežitia časovo premenných ukazovateľov kostného ochorenia u pacientov na udržiavacej hemodialýze. Kidney Int 70: 771-780, 2006

4. Bricker NS: O patogenéze uremického stavu: Expozícia „trade-off hypotézy“. N Engl J Med 286: 1093-1099, 1972

5. Delmez JA, Tindira C, Grooms P, Dusso A, Windus DW, Slatopolsky E: Potlačenie parathormónu intravenóznym 1,25-dihydroxy vitamínom D: Úloha pri zvýšenej citlivosti na vápnik. J Clin Invest 83: 1349-1355, 1989

6. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA, Andress DL: Prevalencia abnormálneho sérového vitamínu D, PTH, vápnika a fosforu u pacientov s chronickým ochorením obličiek: výsledky štúdie na včasné vyhodnotenie ochorenie obličiek. Kidney Int 71: 31-38, 2007

7. Pitts TO, Piraino BH, Mitro R, Chen TC, Segre GV, Greenberg A, Puschett JB: Hyperparatyreóza a deficit 1,25-dishy-hydroxyvitamínu D pri miernom, strednom a ťažkom zlyhaní obličiek. J Clin Endocrinol Metab 67: 876-881, 1988

8. Llach F, Massry SG: O mechanizme sekundárnej hyperparatyreózy pri stredne ťažkej renálnej insuficiencii. J Clin Endocrinol Metab 61: 601-606, 1985

9. Baker LR, Abrams L, Roe CJ, Faugere MC, Fanti P, Subayti Y, Malluche HH: Podávanie 1,25(OH)2D3 pri stredne ťažkom zlyhaní obličiek: Prospektívna dvojito zaslepená štúdia. Kidney Int 35: 661-669, 1989

10. Bianchi ML, Colantonio G, Campanini F, Rossi R, Valenti G, Ortolani S, Buccianti G: Liečba kalcitriolom a uhličitanom vápenatým pri včasnom chronickom zlyhaní obličiek. Transplantácia nefrolových čísel 9: 1595–1599, 1994

11. Goodman WG, Coburn JW: Použitie 1,25-dihydroxy vitamínu D3 pri včasnom zlyhaní obličiek. Annu Rev Med 43: 227-237, 1992

12. Salusky IB, Foley J, Nelson P, Goodman WG: Akumulácia hliníka počas liečby hydroxidom hlinitým a dialýzou u detí a mladých dospelých s chronickým ochorením obličiek. N Engl J Med 324: 527-531, 1991

13. Thurston H, Swales JD: Hliník a chronické zlyhanie obličiek. BMJ 4: 490, 1971

14. Slatopolsky E, Weerts C, Lopez-Hilker S, Norwood K, Zink M, Windus D, Delmez J: Uhličitan vápenatý ako viazač fosfátov u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek podstupujúcich dialýzu. N Engl J Med 315: 157-161, 1986

15. Malluche HH, Monier-Faugere MC: Riziko adynamického kostného ochorenia u dialyzovaných pacientov. Kidney Int Suppl 38: S62–S67, 1992

16. Braun J, Oldendorf M, Moshage W, Heidler R, Zeitler E, Luft FC: Počítačová tomografia s elektrónovým lúčom pri hodnotení srdcovej kalcifikácie u chronických dialyzovaných pacientov. Am J Kidney Dis 27: 394-401, 1996

17. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser L, Elashoff RM, Salusky IB: Kalcifikácia koronárnych artérií u mladých dospelých s obličkami v konečnom štádiu choroby, ktorí podstupujú dialýzu. N Engl J Med 342: 1478-1483, 2000

18. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F: Arteriálne stuhnutie a vaskulárne kalcifikácie v konečnom štádiu renálneho ochorenia. Transplantácia nefrolových čísel 15: 1014–1021, 2000

19. London GM, Guerin AP, Marchais SJ, Metivier F, Pannier B, Adda H: Kalcifikácia artérií v konečnom štádiu renálneho ochorenia: Vplyv na všetky príčiny a kardiovaskulárnu mortalitu. Transplantácia nefrolových čísel 18: 1731–1740, 2003

20. Mehrotra R, Budoff M, Christenson P, Ipp E, Takasu J, Gupta A, Norris K, Adler S: Determinanty kalcifikácie koronárnych artérií u diabetikov s a bez nefropatie. Kidney Int 66: 2022–2031, 2004