Môžu prírodné produkty liečiť ochorenie obličiek?
Mar 04, 2022
Redoxná signalizácia v starnúcich obličkách a príležitosť na terapeutickú intervenciu prostredníctvom prírodných produktov
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
Yuan-Yuan Chena,1, Xiao-Yong Yuc,1, Lin Chena, Nosratola D. Vazirib, Shuang-Cheng Mad,∗∗,
Ying-Yong Zhaoa,∗
aFarmaceutická fakulta, Fakulta prírodných vied a medicíny, Severozápadná univerzita, č. 229 Taibai North Road, Xi'an, Shaanxi, 710069, Čína
bDivision of Nefrology and Hypertension, School of Medicine, University of California Irvine, Irvine, CA, 92897, USA
cOddelenie nefrológie, Nemocnica tradičnej čínskej medicíny Shaanxi, č. 2 Xihuamen, Xi'an, Shaanxi, 710003, Čína
dNárodné inštitúty pre kontrolu potravín a liečiv, Štátna správa potravín a liečiv, č. 2 Tiantan Xili, Peking, 100050, Čína
Kľúčové slová:Cistanche, Výhody Cistanche, Redoxná signalizácia,Ochorenie obličiek, starnutie obličiek,Ochorenie obličiek, Oxidačný stres,Prírodný produkt, Terapeutický cieľ.
ABSTRAKT
Ochorenia obličieksú vážnymi verejnými problémami s vysokou morbiditou a úmrtnosťou v bežnej populácii a výrazne spomaľujú funkciu obličiek so starnutím bez ohľadu na príčinu. Hoci bolo pridelených nespočetné množstvo stratégií na prevenciu alebo využitie progresie ochorenia, žiaľ, zatiaľ existuje nedostatok účinných terapií čiastočne kvôli nedostatočným znalostiam základných patologických mechanizmov, čo naznačuje, že sú naliehavo potrebné hlbšie štúdie. okrem tohoprírodné produktysú čoraz viac uznávané ako alternatívny zdroj pre intervenciu pri chorobách vďaka ich silnej bezpečnosti a účinnosti, ktoré možno využiť na objavovanie nových liekov. V tomto prehľade sa primárne venujeme novým pokrokom v oblasti mediátorov, ktoré by mohli byť prístupné zameraniu sa na starnutie obličiek aochorenia obličiekvrátane nikotínamid adenín dinukleotid fosfát oxidázy (NOX), transformujúci rastový faktor- (TGF-), renín-angiotenzínový systém (RAS), nukleárny faktor erytroidný 2 súvisiaci faktor 2 (Nrf2), receptor aktivovaný peroxizómovým proliferátorom (PPAR), pokročilé konečné produkty glykácie (AGE), ako aj mikroRNA a vitagény. Je potrebné poznamenať, že na záver niektoré zvýraznímeprírodné produktyktoré majú potenciál uľahčiť vývoj novej liečby pre pacientov s nespočetným množstvomobličkové ochorenia.
AkoPrírodný produkt,Cistanchezlepšiť funkciu obličiek a chrániť obličky
1. Úvod
Ochorenia obličiekzostávajú hlavnými zdravotnými problémami s vysokou prevalenciou na celom svete a na progresii sa podieľajú rôzne patofyziologické procesy [1–3]. Oxidačný stres je patologický stav, pri ktorom tvorba reaktívnych foriem kyslíka (ROS) ďaleko presahuje kapacitu antioxidačných obranných systémov, ktorá hrá obzvlášť kľúčovú úlohu v patogenéze nespočetných renálnych porúch [4–6]. Vzhľadom na malú a obmedzenú účinnosť súčasných terapií preobličkovéchorobynormalizácia ROS pomocou intervencie na základe mechanizmu predstavuje sľubnú alternatívu k zatknutiuochorenie obličiekprogresia [7–11].
Pribúdajúce dôkazy odhalili, že séria fyziologických procesov, ktoré sa venovali veľa produkcii ROS, bola predtým podrobne publikovaná, ako je aktivácia hexozamínovej dráhy, upregulácia proteínkinázy C, zmena dráhy polyolu a hyperaktivácia autonómneho nervového systému [4,12,13]. Tu len stručne zdôrazňujeme nedávny pokrok v mediátoroch tvorby ROS, ktoré boli úzko spojené s reguláciou obličiek so starnutím a patologickými stavmi v záujme stručnosti, vrátane nikotínamid adenín dinukleotid fosfát oxidázy (NOX), transformujúceho rastového faktora- (TGF- ), systém renín-angiotenzín (RAS), faktory súvisiace s jadrovým faktorom erytroidom 2 2 (Nrf2), receptor aktivovaný peroxizómovým proliferátorom (PPAR), konečné produkty pokročilej glykácie (AGE), ako aj mikroRNA a vitagény (obr. 1). ROS má prvoradý význam pre progresiu ochorenia a dôkladné pochopenie týchto mediátorov pripraví pôdu pre prudký rozvoj terapií protiochorenia obličiekpretože hrajú zásadnú úlohu v redoxnej signalizácii.
Obr. 1. Hlavne molekulárne mechanizmy a ich vzájomné prepojenie redoxnej signalizácie v starnúcich obličkách aochorenie obličiek. Nespočetné množstvo enzýmov prispieva k tvorbe ROS, z ktorých rodina NOX má vyhradené generátory intracelulárneho superoxidu a vodíka, ktoré sa silne podieľajú na redoxnej signalizácii. Prvky RAS sú mimoriadne dôležité pre aktiváciu signalizácie TGF-/Smad, ktorá hrá kľúčovú úlohu pri tvorbe ROS prostredníctvom regulácie NOX4. Okrem toho sa signálna dráha AGERAGE podieľa aj na progresii oxidačného stresu sprostredkovaním NOX4. Je potrebné poznamenať, že PPAR a Nrf2 vykazujú ochranný potenciál proti oxidačnému stresu prostredníctvom inhibície TGF-/Smad a podpory antioxidačných reakcií. AGT, angiotenzinogén; ANG I, angiotenzín I; ANG II, angiotenzín II; AT1, receptor angiotenzínu II typu 1; AT2, receptor angiotenzínu II typu 2; ERK, kináza súvisiaca s extracelulárnym signálom; HO, hem oxygenáza; MEK, mitogénom aktivovaná proteínkináza/kináza súvisiaca s extracelulárnym signálom; NQ01, NAD(P)H dehydrogenáza (chinón) 1; SARA, smad anchor pre aktiváciu receptora.
Okrem toho sa uvádza, že niektoré komerčné lieky schválené FDA vykazujú závažné vedľajšie účinky, ktoré vážne bránia ich klinickému použitiu, čo naznačuje, že sú naliehavo potrebné nové lieky a stratégie [14–16]. V tomto prehľade upozorňujeme na mnohé prírodné produkty, ktoré by sa mohli zamerať na vyššie uvedené mediátory, ako je napríklad 25-O-metylácia F [17], kyselina poricová ZA [18] a kyselina salvianolová A [19], ktoré by mohli poskytujú novú terapeutickú stratégiu na liečbuobličkové ochorenia.
2. Nové mediátory spojené s oxidačným stresom pri starnutí obličiek a ochorení obličiek
2.1. signalizácia NOX
Nespočetné množstvo enzýmov prispieva k tvorbe ROS, z ktorých rodina NOX má špecializované generátory intracelulárneho superoxidu a vodíka, ktoré sa silne podieľajú na redoxnej signalizácii za zdravých a patologických podmienok [20–22]. Rodina NOX pozostáva z piatich izoforiem vrátane NOX1, NOX2, NOX3, NOX4 a NOX5, ktoré urýchľujú produkciu ROS vo vaskulatúre [23–27]. V tomto scenári posúvame koncept na NOX4, ktorý je kritickým faktorom pre rôzne poruchy obličiek, pretože NOX4 je najviac v obličkách [28–30].
V obličkách je fibróza patologickým rozšírením reakcie procesu hojenia rán na chronické alebo opakované poranenia, čo predstavuje spoločnú cestu takmer všetkých progresívnychobličkové ochoreniabez ohľadu na etiológiu a v konečnom dôsledku môže viesť k narušeniu architektúry a strate funkcie [31,32]. Hojenie rán vo všeobecnosti prebieha cez tri obdobia, ktoré sa dočasne prekrývajú, ale sú funkčne odlišné, vrátane počiatočnej zápalovej fázy, ako aj proliferačnej fázy
a fáza dozrievania [31,33]. Provizórna extracelulárna matrica exacerbovaná fibrogénnym cytokínom podlieha degradácii a uľahčuje remodeláciu tkaniva, ktorej dysregulácia alebo pretrvávajúce chronické poškodenie umožňuje adekvátnu príležitosť na vytvorenie fibrotickej lézie [34–36]. Hoci sa fibróza predtým považovala za nezvratný pokrok [37], objavujúce sa dôkazy ukázali, že určité okolnosti umožnili vymiznutie fibrózy, keď
príčiny fibrogenézy, ktorým sa dalo predísť, boli eradikované [38–40]. ROS odvodený od NOX sa úzko podieľal na fibróze mnohých orgánov, ako sú srdce, pečeň, pľúca a obličky [41–43], najmä pre NOX4 v nefropatickom prostredí, ktorý bol uznaný za najhojnejšie izoformy v renálnych proximálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách [41–43] 29]. Ukázalo sa, že zníženie expresie NOX4 liečbou kyselinou karnosovou chráni pred jednostrannou ureterálnou obštrukciou vyvolanou renálnou fibrózou, ktorá podporuje
značné nadšenie pre blokádu NOX4 ako atraktívnu terapiu [44]. Pretrvávala však polemika o úlohe supresie NOX4 pri zmierňovaní fibrogenézy, keďže delécia NOX4 bola spojená aj s akceleráciou fibrózy [45]. Okrem toho môže zvýšenie ROS pôsobiť ako silný signál pre zrýchlené starnutie [46] a NOX4 bol silne spojený s pokročilým vekom, pretože uľahčil hojenie rán a diferenciáciu myofibroblastov u mladých zvieracích modelov, zatiaľ čo u starších myší zhoršil podstatnú fibrózu. Navyše konsenzus, že NOX4 pôsobil ako kľúčový mediátor glomerulárnej dysfunkcie v hyperglykemickom prostredí prostredníctvom modulácie fumarát hydratázy, sa čoraz viac uznáva ako nový mechanizmus diabetickejochorenie obličiek[47], zdôrazňujúc dôležitosť inhibície NOX4 pri liečbe diabetickej nefropatie [29].
NOX tiež zohral rozhodujúcu úlohu pri iniciácii a progresii tumorigenézy [48,49] prostredníctvom sprostredkovania redoxnej homeostázy. NOX4 podporoval tumorigenézu obličiek prostredníctvom expresie a akumulácie expresie hypoxiou indukovateľného faktora, ktorá bola spustená transkripčnými a posttranslačnými mechanizmami [50]. Je potrebné poznamenať, že angiogenéza zrýchlila rast nádoru a NOX4 prispel k renálnej tumorigenéze aj moduláciou angiogenézy, čo naznačuje, že NOX4 je potenciálnym cieľom pre terapeutické využitie [51]. Napriek tomu, vzhľadom na zodpovedajúce štúdie NOX4 pri rakovine je stále v detstve, je potrebné určiť hlbšie mechanické pochopenie NOX4 v obličkových nádoroch.
2.2. TGF-/Smad signalizácia
Keď uvažujeme o relevantných výskumoch, ako aj sumarizujeme hromadiace sa zistenia, všeobecne sa uznáva, že oxidačný stres mal kľúčovú úlohu v nespočetnýchochorenia obličiekokrem zápalového prostredia podčiarkujú potenciál eradikácie ROS pri vývoji nových terapeutických stratégií [52–54]. TGF- a jeho malý receptor proti dekapentaplegike (Smad) má zásadný význam pre fibrózu obličiek prostredníctvom diferenciácie myofibroblastov a akumulácie zápalových cytokínov [55]. Okrem toho rastúce množstvo dôkazov odhalilo, že TGF- sa podieľa na oxidačnom strese a NOX4 je najviac zodpovedný za tvorbu ROS vyvolanú TGF- - prostredníctvom signálnej kaskády TGF-/Smad/ROS [56,57]. Najpresvedčivejší dôkaz vyriešenia fibrogenézy spojený s TGF-/NOX4 u ľudí bol pozorovaný v pľúcach. Postupné štúdie zdôraznili, že NOX4 bol upregulovaný v reakcii na TGF- u pacientov s idiopatickou pľúcnou fibrózou [58] a terapeutická liečba inhibíciou NOX4 sprostredkovaná zvýšením proteazomálnej degradácie [59] alebo malou interferujúcou RNA [60] by mohla zmierniť progresiu fibrogenézy. . Bohužiaľ, doteraz zostáva základný mechanizmus TGF- a NOX4 u ľudí a zvieracích modelov renálnej fibrózy nepolapiteľný a hlbšie objasnenie je nevyhnutné na prevenciu alebo využitie obličkových komplikácií.
2.3. RAS
Ďalším závažným dôsledkom nadmerného ROS v intrarenálnych bunkách je aktivácia RAS a jeho súvisiacich prvkov [61], ktorých lepšie pochopenie môže uľahčiť využitie účinných terapeutických stratégií u pacientov sobličkové ochorenie. RAS má potenciál spustiť renálnu fibrózu a aktivácia RAS je indukovaná ROS priamo alebo sprostredkovane prostredníctvom generovania AGE. Všetky zložky RAS existujú v obličkových tkanivách, vrátane renínu, angiotenzinogénu, enzýmu konvertujúceho angiotenzín, angiotenzínu II, receptora angiotenzínu II typu 1 a receptora angiotenzínu II typu 2 a fibróza môže prevziať kontrolu nad angiotenzínom II a zhoršiť fibrogenézu stimuláciou expresie TGF alebo fosforylácia Smad2 a Smad3 [55]. Za zmienku stojí, že blokáda RAS blokátormi receptora angiotenzínu alebo inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín bola prvým účinným antifibrotickým liekom, ktorý sa ukázal ako účinný na zmiernenie progresie renálnej fibrogenézy [62].
Okrem toho, oxidačný stres sa tiež podieľa na patogenéze poškodenia obličiek [63] a aktivácia RAS indukovaná TGF{1}} má obrovský potenciál v progresii ochorenia [64]. Vyriešenie poškodenia obličiek a fibrózy vyvolané angiotenzínom II na zvieracích modeloch poskytuje ďalší dôkaz o tom, že obmedzenie signálnej kaskády RAS umožnilo prežitie pacientom sochorenia obličiek [65].
Cistanchena liečbu ochorenia obličiek a ochranu obličiek
Oxidačný stres/os RAS tiež prispieva k diabetickej nefropatii [4], čo podčiarkuje význam blokády oxidačného stresu/os RAS v liečbe pacientov s diabetickou nefropatiou. Pozoruhodné je, že dôkladné pochopenie základných mechanizmov modulácie oxidačného stresu je nevyhnutným predpokladom pred dosiahnutím klinickej aplikácie, pretože druhy oxidantov sa dynamicky menia. Okrem toho RAS, najmä pre os receptora angiotenzín II/angiotenzín II typu 1, urýchlil poškodenie obličiek so starnutím prostredníctvom generovania ROS [66], čo poskytuje nový pohľad na prevenciu chorôb.
2.4. signalizácia Nrf2
Nrf2, indukovateľný aktivátor transkripcie, je všeobecne uznávaný ako hlavný mediátor variantných detoxikačných reakcií, ako aj redoxnej homeostázy a poskytuje cytoprotekciu pred oxidačným stresom alebo xenobiotikom [67,68]. Antioxidačné reakcie sú modulované signálnou dráhou Nrf2 v kombinácii s Kelch-like ECH-asociovaným proteínom 1 (Keap1), čo vedie k zvýšenej expresii série antioxidačných faktorov na vyváženie oxidačného stresu, ako je hemová oxygenáza 1, glutatión S-transferáza a c-glutamylcysteínsyntetáza atď. [69]. Za bazálnych podmienok Nrf2 prevažne existuje v cytoplazme ako dočasne neaktívny komplex prostredníctvom väzby na Keap1, represorovú molekulu, ktorá je pozitívne spojená s ubikvitináciou Nrf2 [70], zatiaľ čo alkylácia Keap1 uľahčuje akumuláciu syntézy Nrf2, ako aj jeho translokáciu do jadra. v oxidačnom prostredí [70–73]. V jadre sa Nrf2 kombinuje s regulačnými sekvenciami génov zodpovedných za antioxidačné a detoxikačné molekuly, ktoré boli známe ako prvky elektrofilnej odozvy alebo prvky antioxidačnej odozvy.
Vzhľadom na úlohu poškodenia Nrf2 pri CKD-indukovanom zápale a oxidačnom strese [74] mnohé štúdie preukázali, že farmakologický vývoj zameraný na zvýšenie expresie Nrf2 možno využiť nielen na prevenciuobličkové ochoreniaale aj nespočetné množstvo ďalších patologických prekážok, v ktorých zohrával oxidačný stres v patogenéze obzvlášť prvoradú úlohu [4,75]. Okrem toho Xiao a kol. zdôraznili, že obnova Nrf2 a inhibícia Keap1 dramaticky zlepšili tubulárne poškodenie vyvolané mitofágiou na zvieracích modeloch diabetu, čo zdôraznilo, že Nrf2 môže byť potenciálnym terapeutickým cieľom pre poškodenie obličiek [76]. Keap1-nulová myš je ideálnym modelom na skúmanie aktivity Nrf2, pretože Keap1 za normálnych podmienok pevne potláča signálnu dráhu Nrf2, zatiaľ čo myši Keap{10}}null často umierajú na hyperkeratózu pažeráka v dôsledku hyperaktivácie Nrf2, ktorá výrazne obmedzuje Vyšetrovanie Nrf2. Našťastie vznikajúci myšací model, ezofageálne Nrf{13}}defektné a systémové Keap{14}}nulové myši, vykazujú vysokú expresiu Nrf2 v dôsledku nedostatku Keap1, ale bez juvenilnej letality alebo ezofageálnej hyperkeratózy, čo podnecuje značné nadšenie pre lepšie pochopenie cytoprotektív obranné systémy [77].
Okrem toho existuje množstvo štúdií, ktoré zdôrazňujú, že pretrvávajúca fibróza pri starnutí môže byť spojená s redoxnou nerovnováhou medzi Nox4 a Nrf2 [78,79]. Prevalencia patologickej fibrózy sa zvyšovala s pokročilým vekom prostredníctvom straty redoxnej homeostázy Nox4-Nrf2 a staršie myši vykazovali narušený potenciál pre zvrátenie fibrózy, čo podčiarkuje dôležitosť obnovenia Nox4-Nrf2 v terapeutickej intervencii [80,81]. Napriek tomu, aj keď zachovanie Nrf2 môže byť pravdepodobné pri bránení perzistentnej fibróze, existuje vážny nedostatok relevantných štúdií o renálnej fibróze a ich klinické použitie zostáva obrovskou výzvou.
2.5. signalizácia PPAR
PPAR je ligand-dependentný transkripčný faktor, ktorý okrem významných protizápalových účinkov hrá rozhodujúcu úlohu v rôznych metabolických procesoch [82]. Nové dôkazy naznačujú, že PPAR sa podieľal na redoxnej rovnováhe [83] a agonista PPAR vykazoval ochranný potenciál proti oxidačnému stresu [84]. PPAR mal prvoradý význam pre udržanie renálnej metabolickej homeostázy, ktorej defektnosť exacerbovala nefropatiu/renálnu fibrózu, čo naznačuje, že konzervácia PPAR by sa mohla usilovať o farmaceutické využitie. Okrem toho PPAR interagoval aj s TGF- 1. TGF- 1 mohol downregulovať PPAR prostredníctvom miR-130a/301b v bunkách hladkého svalstva ciev, zatiaľ čo PPAR inhiboval metabolizmus glukózy sprostredkovaním TGF- 1/Smad3, čo naznačuje, že PPAR bol sľubný cieľ s obzvlášť prísľubom na ukončenie fibrogenézy [62].
Okrem vyššie uvedených faktorov je Klotho, proteín proti starnutiu primárne exprimovaný v obličkách, cieľovým génom PPAR, ktorý je úzko spojený s vývojom a progresiouobličkové ochorenia[85], vďaka čomu sa pokročilému veku dá viac predchádzať, ako je nevyhnutné. Starnúca oblička je náchylná na variantné poškodenie obličiek [86] a PPAR boli nápomocné pri nespočetných zápalových reakciách súvisiacich s vekom vrátaneobličkové ochorenia[87]. Pravdepodobnosť poškodenia obličiek je vyššia na zvieracích modeloch alebo pacienti so stratou Klotho a zachovaním Klotho by mohli chrániť obličky pred rôznymi patologickými prostrediami [85], čo zdôrazňuje dôležitosť intervencie Klotho pri vývoji terapeutickej stratégie. Napriek tomu, hoci sa ukázalo, že agonisty PPAR zvrátia alebo zabraňujú poškodeniu obličiek, stále existuje nedostatok randomizovaných klinických štúdií na ďalšie objasnenie bezpečnosti a účinnosti týchto molekúl, čo výrazne spomaľuje ich použitie.
2.6. AGEs
AGEs a receptor pre AGEs (RAGE) sa neoddeliteľne podieľajú na zápale obličiek a oxidačnom strese [88]. Chronická alebo trvalá hyperglykémia viedla k neenzymatickej kovalentnej väzbe série sacharidov, ako je napríklad glukóza, na lipidy a proteíny vo fyziologickom procese známom ako glykácia [89]. Glykačné produkty, ktoré sa vytvorili krátkodobo, by sa mohli spojiť, aby vytvorili zosieťované štruktúry rozpoznávané ako AGE. Tieto modifikované lipidy a proteíny boli úzko spojené s RAGE a spustili signálnu kaskádu, prostredníctvom ktorej sa vytvára ROS a aktivácia jadrového faktora-KB (NF-KB). Okrem toho existuje začarovaný kruh, pretože NF-κB by tiež mohol upregulovať expresiu RAGE, čím by sa urýchlila ďalšia syntéza cytokínov a ROS [90].
Nespočetné množstvo štúdií zdôraznilo, že oxidačný stres bol hlavnou etiológiou diabetickej nefropatie [4] a signálna dráha AGE-RAGE zohrala kľúčovú úlohu v patogenéze prostredníctvom exacerbácie tvorby ROS [91], ktorá bola uznaná ako jedna z piatich bunkových a molekulárnych mechanizmy redoxnej signalizácie pri diabetických komplikáciách [4]. Okrem toho inhibícia AGE alebo knockout RAGE by mohli dramaticky zmierniť poškodenie obličiek spôsobené redoxnými molekulárnymi mechanizmami, ako aj produkciu mnohých prozápalových cytokínov [92], čo naznačuje, že intervencia osi AGE-RAGE-ROS by sa mohla skúmať na prevenciu alebo využitie diabetickej nefropatie. prostredníctvom zmiernenia oxidačného stresu. Bohužiaľ, doteraz presný proces AGE/RAGE na generovanie ROS zostal nepolapiteľný v dôsledku značne obmedzených výskumov, ale existuje rastúci počet dôkazov, ktoré naznačujú, že signalizácia AGE-RAGE výrazne prispela k aktivácii NOX [19].
Okrem vyššie uvedených faktorov bola nadmerná expresia AGE spojená aj s nediabetickou progresiou renálnych porúch, ako je obezita [93] a pokročilý vek [94]. Knokaut RAGE by mohol uľahčiť obnovu poškodenia, čo podčiarkuje dôležitosť blokády RAGE ako potenciálneho terapeutického prístupu [94,95]. Je potrebné poznamenať, že aj keď skutočnosť, že zníženie RAGE bolo nápomocné pri ochrane pred obezitou a starnutím u myší, je hodnoverné, ešte treba stanoviť hlbšie štúdie, pretože dostupné zvieracie modely často nedokážu úplne zrekapitulovať príslušné ľudské choroby, a teda sľubné terapie, ktoré vedú k regresia zatratenia sa u ľudí nemusí priamo premietnuť do stratégie.
2.7. mikroRNA
Funkčné štúdie ukázali, že dysregulácia mikroRNA je kauzálna pri nespočetných ochoreniach, pričom mikroRNA pôsobia ako aktivátory alebo supresory, a pohľad na úlohy mikroRNA v progresii ochorenia urobil z mikroRNA atraktívne ciele terapeutických modalít [96–99]. Tu zdôrazňujeme iba mikroRNA-21, -205 a -153, ktoré zohrávajú kľúčovú úlohu pri poruchách obličiek.
Početné štúdie ukázali, že mikroRNA-21 prispela k patogenéze fibrózy vo viacerých orgánoch, čoho príkladom sú obličky sprostredkovaním metabolických dráh, ktoré mali významný význam pre produkciu ROS, ako aj tvorbu ATP a zápalovú signalizáciu [100], zatiaľ čo mikroRNA -21 inhibícia alebo knockout by mohli chrániť pred fibrogenézou v reakcii na poškodenie obličiek [101]. Okrem toho bola mikroRNA spojená s fibrózou-21 najviac upregulovanou mikroRNA vo zvieracích modeloch alogénnej transplantácie obličiek, ktorej antagonizmus mal priaznivé účinky na chronickú dysreguláciu obličkového aloštepu, čo zdôrazňuje, že umlčanie mikroRNA môže byť sľubnou terapeutickou možnosťou u pacientov po obličkách transplantácia zastavením progresie chronickej renálnej dysfunkcie aloštepu [102]. Napriek tomu sa čoraz viac uznáva vznikajúci konsenzus, že tak nadmerná expresia, ako aj supresia mikroRNA-21 by mohli urýchliť bazálne, ako aj maximálne mitochondriálne dýchanie [103], čo je celkom odlišné od predchádzajúcich výskumov. Celkovo zatiaľ existuje nedostatok relevantných štúdií o optimálnej hladine mikroRNA-21 pri klinickom použití a terapeutická účinnosť umlčania mikroRNA{10}} u ľudí zostáva obrovskou výzvou v dôsledku vážneho obmedzené vyšetrovania.
Zníženie mikroRNA-205 v bunkách bolo citlivé na oxidačný stres, ktorého doplnenie zmiernilo poškodenie obličiek, čo naznačuje, že mikroRNA-205 môže byť novým terapeutickým cieľom pri akútnom poškodení obličiek a chronickýchochorenie obličiek[104]. Je prekvapujúce, že toto je jediný čas, kedy bola mikroRNA-205 študovaná v renálnych tubulárnych bunkách pod oxidačným stresom, a účinnosť mikroRNA-205 pri zvrátení poškodenia obličiek je ešte potrebné určiť. Liu a kol. odkrytá Pb-indukovaná redoxná signalizácia v obličkách potkanov bola oslabená ošetrením prokyanidínovým extraktom z hroznových semien prostredníctvom aktivácie signálnej dráhy Nrf2 a supresie mikroRNA-153 po prvýkrát [105], čo poskytuje nový pohľad na prevenciu a regresiu Pb-indukovanej nefrotoxicita. Nanešťastie, hoci antioxidácia prokyanidínu z hroznových jadier pri zmierňovaní poškodenia obličiek bola ďalej overená v sérii štúdií, potenciál inhibície mikroRNA-153 bol pokrytý len zriedka, čo vážne bránilo ich klinickému použitiu [106].
2.8. Vitagenes
Oxidačný stres môže prispieť k starnutiu obličiek aobličkové ochoreniaprostredníctvom modulácie vintage systému. Systém Vitagene je zodpovedný za tvorbu cytoprotektívnych proteínov tepelného šoku a chráni pred oxidačným stresom tým, že pôsobí ako prvoradý vnútrobunkový redoxný systém [107]. Redoxná signalizácia sa veľa venuje kognitívnym poruchám [108, 109] a cielené terapie zamerané na obmedzenie zmien súvisiacich s vekom by mohli uľahčiť klinické výsledky, ako aj prínos prežitia [110, 111]. Pribúdajúce dôkazy vrhli svetlo na neočakávanú úlohu ročníkov pri sprostredkovaní starnutia a neurodegeneratívnych chorôb spôsobených proteínmi tepelného šoku [112], čo dramaticky rozširuje našu výzbroj nad rámec tradičných stratégií, aby sme vyhrali viac bitiek proti pokročilému veku.
Vzhľadom na významný vzťah obnovy ročníka a dlhodobého prežitia pri neurodegeneratívnych ochoreniach zmierňovaním poškodenia buniek vyvolaného voľnými radikálmi [112–114] je veľmi rozumné predpokladať, že terapeutické zacielenie ročníkov predstavuje novú paradigmu v antioxidačných modalitách, ktoré môže pomôcť nášmu porozumeniu medzi redoxnou signalizáciou a starnutím obličiek. Bohužiaľ, zatiaľ je nedostatok dostatočných vedomostí o ročníkochobličkové ochoreniakeďže dominantný pohľad na antioxidačné účinky ročníkov má veľkú váhu v prospech neurodegeneratívnych ochorení. Preto sa očakáva, že hlbšie výskumy pokročia smerom k terapeutickému vývoju na intervenciu pri poruchách obličiek.
3. Terapeutické príležitosti pre prírodné produkty pri starnutí obličiek a ochorení obličiek
Prírodné produktya ich relevantné sekundárne metabolity sa ukázali ako úrodná pôda pre objavovanie liekov a farmaceutické využitie [31,62,115]. Okrem toho sa nedávny pokrok v oblasti výkonných analytických platforiem založených na genomike, proteomike a metabolomike, ako aj bioinformatike, všadeprítomne využíva na odhalenie biologických aktivít nespočetnýchprírodné produkty[116 – 119]. Rastúci počet štúdií to potvrdilprírodné produktyby sa mali prehodnotiť, pretože vedľajšie účinky dostupných komerčných liekov prinášali riziká a výrazne obmedzovali ich používanie. Asi polovica liekov schválených FDA od roku 1981 do roku 2014 bola uznanáprírodné produktya ich deriváty [120]. V tomto scenári demonštrujeme sériu zlúčenín, z ktorých boli izolovanéprírodné produktys terapeutickým potenciálom u pacientov so starnutím obličiek aochorenie obličiekzásahom do vyššie uvedených mediátorov (tab. 1).
Diabetická nefropatia sa hlboko podieľa na etiológii konečného štádiaobličkové ochoreniea terapeutické stratégie na obmedzenie jeho progresie zostávajú obmedzené [16,121]. Hoci boli objasnené molekulárne signalizačné mechanizmy, ktoré prispeli k progresii diabetickej nefropatie, rôzne nefroprotektívne látky so sľubnou budúcnosťou v klinických štúdiách zlyhali, čo poukazuje na nedostatočné pochopenie patologických dráh [122]. Okrem toho, oxidačný stres zohrával kľúčovú úlohu v patogenéze diabetickej nefropatie a dôkladné pochopenie oxidačného stresu môže pripraviť cestu pre pokrok v terapeutických látkach proti diabetickej nefropatii [4]. Dôležité zistenia zprírodné produktyproti diabetickej nefropatii boli opísané [123,124]. Scutellarin [125], ako aj extrakty Schisandrin B [126] a Myrciaria cauliflora [127] by mohli zmierniť diabetickú nefropatiu aktiváciou Nrf2 alebo inhibíciou signálnej dráhy RAS. Moutan Cortex mal terapeutické účinky proti dysregulácii obličiek prostredníctvom TGF- u potkanov s diabetickou nefropatiou [128]. Okrem toho sa AGE-RAGE tiež úzko podieľal na progresii diabetickej nefropatie a diflorethohydroxykarmalol, polyfenol izolovaný z Ishige Okamuru, zmiernil poškodenie obličiek tým, že zabránil tvorbe AGE v bunkách HEK, čo by sa mohlo použiť ako potenciálne terapeutické činidlo u pacientov s diabetom. nefropatia [129]. Hou a kol. preukázali, že kyselina salvianolová A zabránila diabetickej nefropatii tým, že po prvýkrát obmedzila AGE-RAGE-NOX4 s overenou bezpečnosťou [19], čo dramaticky urýchlilo pokrok v objavovaní liekov, pretože nespočetné množstvo zlúčenín týkajúcich sa inhibície AGE-RAGE a regresie diabetickej nefropatie bolo stiahnutých z klinické štúdie z dôvodu jeho neuspokojivej bezpečnosti [130]. Resveratrol [131,132], kaempferitrín [133] a chryzín [134] by mohli znížiť poškodenie obličiek prostredníctvom AGE/RAGE alebo Nrf{20}}Keap1 na zvieracích modeloch diabetickej nefropatie. Okrem toho resveratrol tiež zohrával prvoradú úlohu pri ochrane pred diabetickou renálnou fibrózou [135], starnutím obličiek [66] a poškodením obličiek [136,137] na zvieracích modeloch. Napriek tomu zostáva klinická aplikácia resveratrolu obrovskou výzvou vzhľadom na nepriaznivé farmakokinetické a biochemické vlastnosti, zatiaľ čo konjugáty resveratrolu môžu predstavovať novú paradigmu vo vývoji farmaceutického využitia, ktorá sa ukázala byť účinnejšia ako resveratrol pri humánnom neuroblastóme SH- Bunky SY5Y [138].
Cistanchemôže liečiť ochorenie obličiek a zlepšiť funkciu obličiek
Fibróza je chronický proces v reakcii na nadmerný zápal a poškodenie epitelu a predstavuje bežný proces takmer všetkých progresívnych nefropatií [34]. Nrf2-Keap1 má veľký význam pre riešenie fibrózy a kurkumín zameraný na obnovenie aktivity Nrf2 by mohol účinne zmierniť fibrogenézu na zvieracích modeloch s 5/6 nefrektómiou [139]. TGF- a RAS tiež zohrávajú dôležitú úlohu v patogenéze fibrózy [32]. Mou a kol. preukázali, že Schizandrin B by mohol po prvýkrát spomaliť renálnu fibrózu inhibíciou signalizácie TGF [126], čo poskytuje ďalší dôkaz pre predchádzajúce štúdie. Naše predchádzajúce štúdie odhalili, že niektoré diuretiká tradičné čínske lieky, ako je Alisma Orientale (Sam.) Juzep. [140–142] a Poria cocos (Schw.) Wolf (Polyporaceae) [143–149] preukázali dobré terapeutické účinky na fibrózu. Poricoic acid ZG a ZH vykazovali silné inhibičné účinky proti renálnej fibróze v porovnaní s poricoic acid ZF prostredníctvom modulácie TGF-/Smad3 a angiotenzínu II, čo môže byť spôsobené ich rôznymi chemickými štruktúrami v karboxylových skupinách a prvom šesťčlennom kruhu [150]. Okrem toho, vzhľadom na neúplnú účinnosť tradičného blokátora RAS vobličkové ochoreniaJe mimoriadne dôležité vyvinúť nové terapie, ktoré sa súčasne zameriavajú na viaceré zložky RAS. Poricoic acid ZA signifikantne zmiernila tubulointersticiálnu fibrózu inhibíciou upregulácie renínu, angiotenzinogénu, enzýmu konvertujúceho angiotenzín, receptora angiotenzínu II typu 1 a dráhy TGF-/Smad [18]. Sekolanostanové tetracyklické triterpenoidy kyselina poriková ZC a ZD účinne chránili pred renálnou fibrózou súčasným zacielením všetkých zložiek RAS ako lanostán tetracyklický triterpenoid poricoová kyselina ZE, čo naznačuje, že zlúčeniny so sekolanostančnými skeletmi by mohli pôsobiť lepšie proti fibrogenéze ako tie s lanostančnými skeletmi, ktoré možno využiť na nové účely. Inhibítory RAS [151]. Okrem toho 25-O-Methylalisol F, izolovaný z Alisma Orientale, by mohol zmierniť tubulointersticiálnu fibrózu zacielením na viaceré zložky RAS bez pozoruhodného proliferatívneho alebo cytotoxického účinku na bunky NRK-52E, čo poskytuje nový pohľad na vývoj nových terapeutická intervencia proti fibróze a blokáde RAS [17].
Prírodné produktyaj retardovaný chronickýochorenie obličiek[152], zlyhanie obličiek [153, 154] a nefrotoxicita [155]. Salvia miltiorrhiza Bunge je aprírodný produkts tisícročnou klinickou aplikáciou [156]. Extrakt zo Salvia miltiorrhiza by mohol významne zmierniť chronické zlyhanie obličiek vyvolané adenínom prostredníctvom signálnych dráh NOX/ROS a TGF-/Smad [157], čo ponúka ďalší dôkaz o začleneníprírodné produktydo budúcej štúdie proti chronickému zlyhaniu obličiek. Poricoová kyselina A, izolovaná z Poria cocos, bola chronickáochorenie obličiek[158] a prechod akútneho poškodenia obličiek na chronickéochorenie obličiekreguláciou signálnej kaskády Nrf2 [159]. Ergone, hlavná zlúčenina Polyporus umbellatus, zastavil tubulárne poškodenie a ďalej zabránil tubulointersticiálnej fibróze blokovaním prevodníka signálu TGF [160]. Okrem toho sa bremeno nespočetných chorôb, ktoré možno pripísať znečisteniu ťažkými kovmi, stáva globálnym zdravotným problémom [161]. Štúdie zamerané na skúmanie vzťahuprírodné produktyako aj oxidatívny stres a kovyochorenia obličiekmôže pomôcť rozvoju farmaceutického využitia. Liu a kol. preukázali, že extrakt prokyanidínu z hroznových jadierok má potenciál zmierniť Pb-indukovaný oxidačný stres prostredníctvom potlačenia mikroRNA-153 a aktivácie signálnej dráhy Nrf2 po prvýkrát, čím poskytuje nové terapeutické ciele pre Pb-indukovanú nefrotoxicitu [105]. Žiaľ, hoci extrakty zo Salvia miltiorrhiza a prokyanidín z hroznových jadier umožnili prežitie pacientom s chronickým zlyhaním obličiek a nefrotoxicitou, existuje nedostatok dostatočných znalostí o účinných látkach a ich potenciálnych nežiaducich účinkoch, čo výrazne obmedzuje klinické použitie.
Výhody Cistancheobličky
4. Záverečné poznámky
Ochorenie obličiekje globálna záťaž, ktorá vážne bráni funkcii obličiek so starnutím bez ohľadu na etiológiu a dôkladné pochopenie patologických mechanizmov môže umožniť vyriešenie ochorenia. Oxidačný stres hrá kľúčovú úlohu v patogenéze nespočetných porúch obličiek, zatiaľ čo objasnenie základných mechanizmov zostáva nepolapiteľné, čo naznačuje, že sú naliehavo potrebné hlbšie štúdie. V tomto prehľade sme vysvetlili niektoré dôležité pokroky v mediátoroch starnutia obličiek aochorenie obličiekktoré by mohli byť prístupné pre vývoj terapeutického zacielenia, vrátane NOX, TGF-, RAS, Nrf2, PPAR, AGE, ako aj mikroRNA a vitagénov.
Je potrebné poznamenať, že vzhľadom na závažné vedľajšie účinky existujúcich komerčných liekov,prírodné produktysú čoraz viac uznávané ako nový alternatívny zdroj pre objavovanie liekov. Zdôrazňujeme niekoľkoprírodné produktys výraznými terapeutickými účinkami pri starnutí obličiek aochorenia obličiekzasahovaním do vyššie uvedených faktorov. V proximálnych epiteliálnych bunkách ľudskej obličky bola študovaná séria poricoových kyselín izolovaných z Poria cocos a extrakt zo Salvia miltiorrhiza. Okrem toho sa terapeutický účinok diflerethohydroxykarmalolu skúmal aj na bunkových líniách ľudských embryonálnych obličkových buniek. Je pozoruhodné, že kyseliny poricoové nevykazovali žiadny významný cytotoxický účinok na bunky HK-2 pri terapeutickom dávkovaní, čo vyvolalo značné nadšenie preprírodné produktyako sľubná pokladnica objavovania liekov, najmä v aréne antifibrotických štúdií. Navyše nedávny úspech v technickom pokroku, ilustrovaný metabolomicky riadenými frakcionačnými nástrojmi, priniesol obnovené nadšenie, že bioaktívna štruktúraprírodné produktymožno skrínovať pri frakcionácii pomocou databáz [162], čo prevažne znižuje náklady na vývoj lieku. Okrem toho sa všeobecne uznáva, že reverzná farmakokinetika pomáha objasniť kľúčové otázky pri objavovaní liekov z rôznych oblastíprírodné produktys preukázanými klinickými prínosmi [163], ktoré výrazne uľahčujú tempo používania účinných látok v klinickej praxi, pretože podstatná časťprírodné produktysa používajú ako extrakty. Avšak vzhľadom na skutočnosť, že dostupné zvieracie modely nedokážu adekvátne rekapitulovať ľudské choroby, súčasná účinná liečba inýchprírodné produktyna zvieracích modeloch môže
sa priamo nepremietne do terapií u ľudí a je potrebné určiť príslušné štúdie, čo je nevyhnutným predpokladom pred klinickou aplikáciou.
nepochybne,prírodný produktje vzácnou pokladnicou pre objavovanie nových liekov, pričom niektoré problémy výrazne obmedzujú ich vývoj. Najťažšou prekážkou je nedostatok dobre navrhnutých, randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií na ľuďoch, čo sťažuje dosiahnutie klinickej aplikácie. Okrem toho bezpečnosťprírodné produktyje ďalšou zásadnou otázkou od rprírodné produktysa primárne používajú ako extrakty alebo recepty, zatiaľ čo aktívne zložky sú zahrnuté len zriedka. Vzhľadom na skutočnosť, žeprírodné produktynemôžu byť použité u ľudí, kým nie sú náležité klinické dôkazy, existuje intenzívny impulz na kombináciu farmakologického využitia s identifikáciou bioaktívnych zložiek. Akonáhle sú tieto prekážky odstránené, použiteprírodné produktyako alternatívny zdroj využívania nových drog bude po ruke.
Cistanchepomáhajú pri liečbe ochorení obličiek
Vyhlásenie o konfliktných záujmoch
Autori vyhlasujú, že neexistuje konflikt záujmov.
Poďakovanie
Túto štúdiu podporil National Natural Science
Založenie Číny (č. 81673578, 81872985, 81603271).
Referencie
[1] AC Webster, EV Nagler, RL Morton a kol., Chronická choroba obličiek, Lancet 389 (10075) (2017) 1238–1252.
[2] X. Xu, JM Eales, A. Akbarov a kol., Molekulárne poznatky o celogenómových asociačných štúdiách znakov definujúcich chronické ochorenie obličiek, Nat. komun. 9 (1) (2018) 4800.
[3] HJ MacKinnon, TJ Wilkinson, AL Clarke a kol., Asociácia fyzickej funkcie a fyzickej aktivity s mortalitou zo všetkých príčin a nepriaznivými klinickými výsledkami pri nedialyzovanom chronickom ochorení obličiek: systematický prehľad, Ther Adv Chronic Dis 9 (11 ) (2018) 209–226.
[4] MK Sagoo, L. Gnudi, Diabetická nefropatia: zohráva úlohu oxidačného stresu? Voľný Radic. Biol. Med. 116 (2018) 50–63.
[5] BP Festa, Z. Chen, M. Berquez a kol., Poškodená autofágia premosťuje lyzozomálne ukladanie ochorenia a epiteliálnu dysfunkciu v obličkách, Nat. komun. 9 (1) (2018) 161.
[6] M. Peleli, P. Flacker, Z. Zhuge a kol., Renálna denervácia zmierňuje hypertenziu a renálnu dysfunkciu v modeli kardiovaskulárneho a renálneho ochorenia, ktoré je spojené so zníženou aktivitou NADPH a xantín oxidázy, Redox Biol. 13 (2017) 522–527.
[7] N. Chueakula, K. Jaikumkao, P. Arjinajarn a kol., Diacerein zmierňuje poškodenie obličiek prostredníctvom zmiernenia zápalu a oxidačného stresu u obéznych potkanov rezistentných na inzulín, Free Radic. Biol. Med. 115 (2018) 146–155.
[8] DQ Chen, G. Cao, H. Chen a kol., Génové a proteínové expresie a metabolomika vykazujú aktivovanú redoxnú signalizáciu a Wnt/-katenínovú dráhu sú spojené s dysfunkciou metabolitov u pacientov s chronickým ochorením obličiek, Redox Biol. 12 (2017) 505–521.
[9] J. Hu, R. Chen, P. Jia a kol., Rozšírená signalizácia O-GlcNAc prostredníctvom glukozamínu zmierňuje oxidačný stres a apoptózu po akútnom poškodení obličiek u potkanov vyvolanom kontrastom, Free Radic. Biol. Med. 103 (2017) 121–132.
[10] H. Chen, G. Cao, DQ Chen, et al., Metabolomics insights to aktivated redox signaling and lipid metabolizmus dysfunction in Chronicled disease Progression, Redox Biol. 10 (2016) 168–178.
atď.
