Srdcové biomarkery a riziko fibrilácie predsiení pri chronickom ochorení obličiek: štúdia CRIC

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

JULIO A. Lamprea-Montealegre, MD, MPH, PhD.; Ing. Leila R. Zelnick, PhD.; MUDr. Michal G. Shlipak; James S. Floyd, MD, MS;

Amanda H. Anderson, MPH, PhD.; MUDr. Jiang, PhD.; MUDr. Rob Christenson; MUDr. Štefan L. Seliger; MUDr. Elsayed Z. Soliman; MUDr. Rajat Deo; Bonnie Ky, MD, MSCE; HAROLD I. Feldman, MUDr., MSCE; Ing. Ján W. Kusek, PhD.; MUDr. Krištof R. DeFilippi; MUDr. Myles S. Wolf; MUDr. Tariq Shafi; Alan S. Choď, MD; MUDr. Nisha Bansalová, MS; v mene výskumných pracovníkov štúdie CRIC*

Pozadie - Testovali sme asociácie srdcových biomarkerov myokardu na úseku myokardu, zranenia, zápalu a fibrózy s rizikom incidentu fibrilácie predsiení (AF) v prospektívnej štúdiichronický obličkachorobaPacientov.

Metódy a výsledky - vzorka štúdie bola 3053 účastníkov schronickýobličkachorobav multicentrickej štúdii CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort), u ktorých sa na začiatku nezistilo, že majú AF. Srdcové biomarkery, merané na začiatku, boli NT-proBNP (N-terminál pro-B-typ natriuretický peptid), vysoko citlivý troponín T, galektín-3, rastový diferenciačný faktor- 15 a rozpustný ST-2. Incident AF ("udalosť AF") bol definovaný ako hospitalizácia pre AF. Počas mediánu sledovania 8 rokov 279 (9%) účastníkov vyvinulo novú udalosť AF. V upravených modeloch bol vyšší základný log-transformovaný NT-proBNP (N-terminál pro-B-typ natriuretický peptid) spojený s incidentom AF (upravený pomer rizika [HR] na SD vyššia koncentrácia: 2,11; 95% IS, 1,75, 2,55), rovnako ako log-high-sensitivity troponín T (HR 1,42; 95% CI, 1,20, 1,68). Tieto asociácie vykazovali vzťah medzi dávkou a odpoveďou v kategorických analýzach. Hoci log-soluble ST-2 bol spojený s rizikom AF v kontinuálnych modeloch (HR na SD vyššia koncentrácia 1, 35; 95% IS, 1, 1, 1, 58), táto asociácia nebola konzistentná v kategorických analýzach. Log-galektín- 3 (HR 1,05; 95% CI, 0,91, 1,22) a diferenciačný faktor log-15 (HR 1,16; 95% IS, 0,96, 1,40) neboli významne spojené s incidentom AF.

Zistili sme silné asociácie medzi vyššími koncentráciami NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretický peptid) a vysoko citlivými koncentráciami troponínu T a rizikom incidentu AF vo veľkej kohorte účastníkov schronickýobličkachoroba. Zvýšený úsek myokardu predsiení a poškodenie myokardových buniek sa môže podieľať na vysokej záťaži AF u pacientov s chronickým ochorením obličiek. (J Am Heart Assoc. 2019;8:e012200. DOI: 10.1161/JAHA.119.012200.)

Kľúčové slová: fibrilácia predsiení • biomarker •chronickýobličkachoroba

cistancheMôže liečiťobličkachorobazlepšenie funkcie obličiek

Klinická perspektíva

Čo je nové?

• Mechanizmus (mechanizmy) zodpovedné za zvýšenú záťaž fibrilácie predsiení u ľudí s chronickým ochorením obličiek je zle pochopený.

• Hodnotili sme asociácie srdcových biomarkerov myokardu, poranenia, zápalu a fibrózy s rizikom dopadu fibrilácie predsiení vo veľkej multicentrickej kohorte mužov a žien s chronickým ochorením obličiek.

• Zistilo sa, že srdcové biomarkery myokardového úseku a poranenia sú prevládajúcimi markermi rizika fibrilácie predsiení u ľudí s chronickým ochorením obličiek.

Aké sú klinické dôsledky?

• Naše zistenia poskytujú mechanistický pohľad na silné súvislosti medzi chronickým ochorením obličiek a fibriláciou predsiení a môžu informovať o budúcich terapeutických štúdiách zameraných na zníženie rizika fibrilácie predsiení u ľudí s chronickým ochorením obličiek.

u pacientov s normálnou funkciou obličiek.4,5 Patogenéza AF u pacientov s CKD však zostáva zle pochopená.

Úsek myokardu predsieňového adrogénu a poškodenie myokardových buniek boli zapojené do patogenézy AF.6 Srdcové biomarkery odrážajúce tieto patofyziologické zmeny pokročili v chápaní determinantov AF v bežnej populácii. Napríklad NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretický peptid), marker myokardového úseku steny, je silným prediktorom nástupu AF nad rámec tradičných rizikových faktorov AF v bežnej populácii.7 Podobne vysoko citlivý troponín T (hsTnT), marker poškodenia myokardových buniek, je tiež silne a nezávisle spojený s incidentom AF v bežnej populácii.8 Je možné, že pretrvávajúci stres a poškodenie myokardu, ktoré je bežné v CKD, môže spôsobiť, že títo pacienti budú viac náchylné na rozvoj trvalých arytmií, ako je AF.9,10

Okrem toho sa predpokladá, že zápal myokardu, fibróza a prestavba zohrávajú úlohu v patogenéze a udržiavaní AF.6 V súlade s týmito možnými mechanizmami sa zistilo, že galektín-3, lecitín viažuci beta-galaktozidázu vyjadrený makrofágmi, ktorý indukuje fibrózu a nepriaznivú prestavbu,11 sa zistilo, že je nezávislým prediktorom incidentu AF. Okrem toho sa ukázalo, že rastovo-diferenciačný faktor-15 (GDF-15), rastový faktor, ktorý je súčasťou transformujúceho sa rodiny receptorov inter-Liukin-1, ktorý sa zvyšuje v reakcii na ischémiu, strečing a zápal myocytov, 12 - 14 a rozpustnú ST2 (SST2), člena rodiny receptorov inter- Liukin-1, ktorá podporuje hypertrofiu kardiomyocytov a fibrózu,15,16, sa v premenlivej miere nezávisle spája s AF v bežnej populácii. 18 V CKD zvieracie modely a štúdie na ľuďoch naznačujú, že aj mierne poruchy funkcie obličiek vedú k zrýchlenej fibróze myokardu a preukázali úzku súvislosť medzi zápalom a fibrózou ľavého predsieňového predsiení.19–21 Relatívny prínos týchto biologických ciest k AF nebol dobre charakterizovaný v CKD, kde je patofyziológia kardiovaskulárnych ochorení jedinečná.

V tejto súvislosti môže hodnotenie srdcových biomarkerov u pacientov s CKD poskytnúť pohľad na špecifické mechanické dráhy, ktorými je CKD spojená s AF. V tejto štúdii sme hodnotili asociácie 5 srdcových biomarkerov (NT- proBNP, hsTnT, galectin-3, GDF-15 a SST2) s rizikom incidentu AF vo veľkej multicentrickej kohorte mužov a žien s CKD.

Metódy

Študijná populácia

Štúdia CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) je prebiehajúca, prospektívna, multicentrická, kohortová štúdia s 3939 účastníkmi stanovená na preskúmanie rizikových faktorov progresie CKD a vývoja a zhoršenia kardiovaskulárnych ochorení u pacientov s CKD.22,23 Dospelí pacienti s CKD vo veku 21 až 74 rokov boli oprávnení zúčastniť sa, ak splnili nasledujúce vekovo špecifické odhadované kritériá glomerulárnej filtrácie (eGFR): 20 až 70 ml/ min na 1,73 m2 pre vek 21 až 44 rokov, 20 až 60 ml/min na 1,73 m2 pre vek 45 až 64 rokov a 20 až 50 ml/min na 1,73 m2 pre vek 65 až 74 rokov. Kritériá vylúčenia zahŕňali srdcové zlyhanie (HF) s funkčnou triedou III alebo IV New York Heart Association a polycystické ochorenie obličiek.

Pre túto štúdiu sme vylúčili účastníkov, u ktorých sa na začiatku zistilo, že majú AF (definované buď samohlásením alebo dôkazom o AF na základnej štúdii navštívte EKG) (N = 666) a účastníkov, ktorým chýbal aspoň 1 z 5 meraných srdcových biomarkerov záujmu (N = 220). Počet účastníkov záverečnej štúdie pozostával z 3053 účastníkov.

CRIC bola schválená inštitucionálnymi revíznymi komisiami všetkých zúčastnených inštitúcií. Všetci účastníci dali písomný informovaný súhlas pred začiatkom štúdie. Údaje, ktoré podporujú zistenia tejto štúdie, sú k dispozícii od príslušného autora na základe odôvodnenej žiadosti.

Srdcové biomarkery

diagnostics.us) o ElecSys 2010 na Marylandskej univerzite. Rozsah hodnôt pre NT-proBNP bol od 5 do

35 000 pg/ml a variačný koeficient (CV) bol 9,3% na úrovni 126 pg/ml a 5,5% pri 5319 pg/ml. hsTnT bol meraný pomocou vysoko citlivého testu s rozsahom hodnôt od 3 do 10 000 pg / ml. Životopis bol 6,0% na úrovni 26 pg / ml a 5,4% na 2140 pg / ml. Hodnota pri 99. percentile odrezanom od zdravej referenčnej populácie bola 13 pg/ml pre hsTnT s 10% CV.

Galektín-3, GDF-15 a SST2 boli merané z plazmy EDTA uskladnenej pri teplote 70 °C zo vzoriek na začiatku v dávke v laboratóriu Pensylvánskej univerzity. Galektín-3, GDF- 15 a SST2 boli merané pomocou ELISA a mali vnútroskúšové životopisy 4, 0%, 2, 0% a 2, 6%.

Incident AF

Incident AF bol definovaný ako hospitalizácia pre AF a potvrdený rozhodnutím lekára.24 Pri každej študijnej návšteve boli účastníci požiadaní, či navštívili pohotovostné oddelenie alebo boli hospitalizovaní. Lekárske záznamy z príslušných nemocníc alebo systémov zdravotnej starostlivosti boli vyžiadané pre kvalifikované stretnutia. Diagnostické kódy pre AF (Medzinárodná klasifikácia chorôb, Deviata revízia, Klinická modifikácia 427.31 alebo 427.32) podnietili získanie zdravotných záznamov a centralizované preskúmanie na zistenie incidentu AF. Konečné rozhodnutie o udalostiach sa uskutočnilo po tom, čo najmenej 2 študijní lekári preskúmali všetky možné udalosti AF manuálnym preskúmaním príslušných lekárskych záznamov. Hospitalizované EKG (ak sú k dispozícii) boli preskúmané a boli súčasťou procesu rozhodovania.

Základné hodnotenia

Základné informácie zahŕňali sociodemografické charakteristiky, antropometrické merania, samohlásenú anamnézu, súčasné lieky a správanie životného štýlu. Diabetes mellitus bol definovaný ako glukóza nalačno >126 mg / dl, nevýrazná glukóza >200 mg / dl alebo použitie liekov na diabetes mellitus vrátane inzulínu. Ďalšie merania zahŕňali 24-hodinový celkový proteín moču, glukózu, lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou a lipoproteínový cholesterol s vysokou hustotou. Markery abnormálneho metabolizmu minerálov, vrátane fibroblastového rastového faktora-23, fosforu v sére a celkového PTH, sa používali vo viacúrovňových modeloch, pretože predchádzajúce štúdie preukázali nezávislú súvislosť medzi týmito markermi a rizikom AF.

Echokardiogramy boli získané v celej populácii štúdie 1 rok po základnej návšteve a opatrenia zahŕňali frakciu ejekcie ľavej komory, hmotnosť ľavej komory indexovanú na plochu povrchu tela a priemer predsiení.25,26 Hodnotenia boli vykonané pomocou 2-rozmerných echokardiografických snímok a kvantifikované v centrálnom laboratóriu podľa štandardného zobrazovacieho protokolu od usmernení Americkej spoločnosti echokardiografie.27

Kreatinín v sére bol meraný štandardizovanou enzymatickou metódou v centrálnom laboratóriu CRIC.28 Odhad GFR sa vypočítal zo sérového kreatinínu (www. roc he-diagnostics.us; CV 1,1%) pomocou rovnice spolupráce pri epidemiológii chronického ochorenia obličiek (CKD-EPI).29

ORIGINÁLNY VÝSKUM

Štatistická analýza

Popisná štatistika sa použila na zhrnutie základných demografických a klinických charakteristík podľa kvintilu (okrem hsTnT) každého srdcového biomarkera a vypočítali sa miery AF na 1000 osobo-rokov.

V čase do analýz udalostí boli účastníci sledovaní pre prvý výskyt udalosti AF. Cenzúra sa vyskytla v poslednom čase sledovania (z dôvodu smrti, straty následného sledovania alebo administratívnej cenzúry). Na hodnotenie asociácií NT-proBNP, hsTnT, galektín-3, GDF-15 a SST2 sa použili samostatné Cox-regresné metódy, ktoré nepretržite a kategoricky používali kvintily s incidentom AF. Výnimkou bol hsTnT, ktorý bol analyzovaný v tertiloch detegovateľného rozsahu s referenčnou kategóriou zodpovedajúcou nedetekovateľnému rozsahu. Predpoklad proporcionálnych nebezpečenstiev sa testoval preskúmaním časovej závislosti Schoenfeldových čiastočných zvyškov. Z dôvodu skreslenej distribúcie srdcových biomarkerov sa odhady pomeru rizika v kontinuálnych analýzach vypočítali za predpokladu lineárneho vzťahu log-log s incidentom AF. Funkčná forma asociácie incidentu, AF a každého srdcového biomarkeru bola ďalej

hodnotené s penalizovanými regresnými modelmi spline s 3 stupňami voľnosti pomocou príkazu potrubia v balíku prežitia R.

Viacrozmerné modely boli upravené pre kovariáty považované pred možným spojením s AF vrátane klinického centra, veku, pohlavia, etnickej príslušnosti, eGFR, 24-hodinového močového proteínu, systolického cholesterolu v krvi, histórie samohlásených kardiovaskulárnych ochorení vrátane HF, používania inhibítorov enzýmov konvertujúcich angiotenzín alebo blokátorov angiotenzínových receptorov, blokátorov b a diuretík.

Vykonalo sa niekoľko analýz citlivosti. Na vyhodnotenie nezávislosti medzi biomarkermi v ich spojení s AF boli vykonané analýzy s viacrozmernými modelmi vrátane všetkých 5 srdcových biomarkerov. Keďže srdcové biomarkery môžu byť náhradnými markermi subklinického HF, vykonali sa analýzy s ďalšou štatistickou úpravou pre echokardiografické miery štruktúry a funkcie ľavej komory (index hmotnosti ľavej komory, frakcia ejekcie ľavej komory) a priemeru predsiení a s výnimkou účastníkov s prevládajúcim HF. Nakoniec boli tieto srdcové biomarkery merané 2 roky po zápise do náhodnej podskupiny biomarkerov fibrilácie predsiení u účastníkov CKD Lamprea-Montealegre et al (N = 790). Vykonali sme analýzu citlivosti, ktorá používala časovo aktualizované biomarkery pre túto podmnožinu (a základné biomarkery len pre zostávajúcich účastníkov), aby sme zistili, či proximálne srdcové biomarkery boli silnejšie spojené s incidentom AF.

Všetky analýzy boli vykonané pomocou R 3.4.0 (R Foundation for Computing, Viedeň, Rakúsko).

Výsledky

Východiskové charakteristiky

Medzi 3053 účastníkmi bol medián eGFR na základnej čiare 43 ml/ min na 1,73 m2 a 24-hodinový močový proteín bol 0,1 g/d. V porovnaní s účastníkmi s koncentráciami NT-proBNP ≤32,7 pg/ml (najnižší kvintil-kvintil použitý v tabuľke 1) boli účastníci najvyššieho kvintilu (>423 pg/ml) starší (59 oproti 53 rokom), s väčšou pravdepodobnosťou boli ženy (45% oproti 35%), mali diabetes mellitus (66% oproti 33%), prevládali HF (17% oproti 2%), užívali diuretiká (72% oproti 42%), a je menej pravdepodobné, že nahlásite súčasné užívanie alkoholu (54% oproti 74%) (tabuľka 1). Vyššie koncentrácie NT-proBNP boli spojené s nižším eGFR, vyšším 24-hodinovým proteínom moču a vyšším krvným tlakom. Tieto vzory boli podobné pre hsTnT, galektín-3, GDF-15 a SST-2 (tabuľky S1 až S4). Demografické a klinické charakteristiky rozvrstvené úrovňou funkcie obličiek sú uvedené v tabuľke S5.

Srdcové biomarkery a riziko incidentu AF

NT-proBNP a hsTnT

Počas mediánu času sledovania 8 rokov (medzikvartilový rozsah 5,4 – 9,4 roka) bola zistená udalosť AF u 279 (9%) účastníkov. Medzi všetkými hodnotenými srdcovými biomarkermi a incidentovými AF existovali silné neupravené asociácie.

s modelmi spline, ktoré naznačujú log-linear asociácie medzi NT-proBNP a incidentom AF (obrázok).

V multivaribilných modeloch Cox-regresie boli NT-proBNP a hsTnT silne a nezávisle spojené s incidentom AF (tabuľka 2). Tieto asociácie sa do značnej miery nezmenili pri pridávaní užívania liekov HF a markerov abnormálneho metabolizmu minerálov (model 2) do viacúrovňových modelov, ktoré zahŕňali klinické centrum, demografiu, komorbidity a úroveň funkcie obličiek. Pomer rizika (na 1 SD) pre spojenie NT- proBNP s vyššou východiskovou hodnotou logom transformovanej NT- proBNP s incidentom AF bol 2,11 (95% IS, 1,75, 2,55) a 1,42 (95% CI, 1,20, 1,68) pre hsTnT transformovaný logom. V kategorických analýzach sme zistili vzťah medzi dávkou a odozvou so 7-násobným pomerom rizika pre najvyššiu kategóriu NT-proBNP a >2-násobne pre hsTnT, porovnávajúc najvyššiu kategóriu s najnižšou (tabuľka 2).

Galektín-3, GDF-15 a sST-2

Vo viacrozmerných modeloch bol SST-2 nezávisle spojený s incidentom AF ako kontinuálnym prediktorom (tabuľka 2). Táto súvislosť však nebola pozorovaná v kategorických analýzach. Galektín-3 a GDF-15 neboli nezávisle spojené s rizikom AF v kontinuálnych alebo kategorických analýzach.

ORIGINÁLNY VÝSKUM

Analýzy citlivosti

Výsledky modelov, ktoré zahŕňali všetky srdcové biomarkery, boli v súlade s výsledkami prezentovanými v hlavnej analýze (tabuľka S6). Výsledky boli tiež konzistentné pri úprave pre echokardiografické merania, ktoré zahŕňali ľavú komorovú ejekčnú frakciu ľavého komorového hmotnostného indexu a priemeru predsiení (tabuľka S3). Podobne časovo variabilné analýzy s opakovanými meraniami srdcových biomarkerov boli v súlade s primárnymi výsledkami (tabuľka S7). Pri vylúčení 182 účastníkov s prevládajúcim HF (tabuľka S8) sa vo výsledkoch nevyskytli žiadne významné rozdiely vo výsledkoch. Nakoniec boli výsledky podobné v 2 vrstvách eGFR s použitím výrezu 45 ml / min na 1,73 m2 (tabuľka S9).

Diskusia

V tejto prospektívnej kohortovej štúdii sme našli silné, odstupňované asociácie medzi úrovňou NT-proBNP a hsTnT s rizikom incidentu AF vo veľkej populácii účastníkov s CKD. Tieto asociácie boli nezávislé od kovariátov, o ktorých je známe, že sú prediktívne na AF v bežnej populácii a u ľudí s CKD, vrátane meraní úrovne funkcie obličiek, zmien v metabolizme minerálov a štruktúry a funkcie ľavej komory. Asociácie s incidentom AF boli skromné a nekonzistentné pre SST2 (len významné, keď bol SST2 modelovaný nepretržite) a neboli významné pre galektín-3 a GDF-15. Naše zistenia naznačujú, že zvýšený úsek myokardu predsiení a poškodenie myokardových buniek sú dôležitými faktormi, ktoré prispievajú k vysokému zaťaženiu AF u pacientov s CKD.

Naše zistenia o silných asociáciách NT-proBNP a incidentu AF sú v súlade s pozorovaniami v bežnej populácii.7 Ukázalo sa, že HF aj hypertenzia zvyšujú hemodynamické zaťaženie predsiení spôsobujúce úsek myokardu, čím sa zvyšuje náchylnosť na rozvoj AF.6,30,31 Tento mechanizmus môže byť obzvlášť dôležitý u pacientov s CKD, kde je subklinické preťaženie objemu vysoko rozšírené a silne korelované s hladinami NT-proBNP.32 Napriek silnému prekrývaniu medzi úrovňami NT-proBNP.32 Napriek silnému prekrývaniu medzi CKD. AF a HF, naše výsledky boli konzistentné pri vylúčení účastníkov s HF na začiatku. Je preto možné, že zvýšenie NT-proBNP je prejavom subklinického HF. Predtým sme zistili, že incident AF u ľudí s CKD je spojený s takmer 6-násobným rizikom vzniku HF, čo je odhad vyšší ako väčšina uznávaných rizikových faktorov pre