Môže infekcia SARS-CoV{1}} viesť k neurodegenerácii a Parkinsonovej chorobe? Časť 2

3.2. Neuropatológia SARS-CoV-2

Vo všeobecnosti sú neuropatologickými znakmi prípadov pitvy COVID{0}} difúzny edém, glióza s aktiváciou mikroglií a astrocytov, ischemické lézie, intrakraniálne krvácanie, artérioskleróza, hypoxicko-ischemické poškodenie, encefalitída/meningitída a difúzny zápal [34,35 ].

Pretože difúzny edém môže spôsobiť rad fyzických symptómov, vrátane únavy, plytkého dýchania, bolesti hlavy, závratov atď., ľudia často ignorujú jeho vplyv na pamäť. Niektoré štúdie zistili, že príznaky edému často vedú k zlej pamäti u ľudí, pretože ovplyvňujú funkciu mozgu a krvný obeh.

Po prvé, musíme pochopiť, čo je difúzny edém. Je to stav spôsobený nadmernou tekutinou v tele. Môže to byť spôsobené kardiovaskulárnymi ochoreniami, problémami s obličkami, ochorením pečene alebo niektorými liekmi. Príznaky difúzneho edému zahŕňajú celkový edém, opuch rúk a členkov, brušný edém atď.

Výskum ukazuje, že symptómy edému môžu spôsobiť sériu reakcií v mozgu ľudí, čo vedie k poklesu kognitívnych schopností a pamäti. Napríklad príznaky edému môžu spôsobiť ischémiu a hypoxémiu v mozgu, čo môže viesť k smrti nervových buniek v mozgu a následne ovplyvniť kognitívne funkcie ľudí. Príznaky edému zároveň spôsobia, že sa v ľudskom tele nahromadí veľké množstvo tekutín, čo ovplyvní rovnováhu solí, hormónov a iných látok, čo ďalej ovplyvní kognitívne schopnosti a pamäť ľudí.

Začlenenie pozitívnych myšlienok nám však môže pomôcť zlepšiť negatívne účinky difúzneho edému, a tým zlepšiť našu pamäť. Napríklad príznaky edému môžeme zlepšiť zdravým životným štýlom, ako je rozumná strava a mierne cvičenie. Okrem toho niektoré techniky na reguláciu emócií, ako je hlboké dýchanie, jóga a meditácia, nám môžu tiež pomôcť znížiť príznaky edému a tým zlepšiť pamäť.

Okrem toho môžeme tiež zlepšiť pamäť pomocou niektorých kognitívnych tréningov, ako je čítanie, učenie sa nových vecí, hranie intelektuálnych hier atď. Tieto cvičenia nám môžu pomôcť zlepšiť naše myslenie a koncentráciu, a tým zlepšiť negatívne účinky symptómov edému.

Difúzne edémy síce ovplyvňujú pamäť ľudí, no ich účinky môžeme prekonať pozitívnym myslením a životným štýlom. Vďaka tomuto úsiliu si môžeme udržať zdravé telo a bystrú pamäť, zlepšiť kvalitu nášho života a urobiť nás naplnenejšími a šťastnejšími. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, čo môže pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervového systému. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, rýchlosť učenia a myslenia a môžu tiež zabrániť rozvoju kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na vedieť spôsoby, ako zlepšiť funkciu mozgu

U pacientov s ťažkým ochorením COVID-19 došlo k zníženiu počtu neurónov a zvýšeniu počtu aktivovaných mikrogliálnych buniek a astrocytov, ako aj k vyšším hladinám prozápalových cytokínov nameraných pomocou qPCR [36]. V súlade s hypotézou hematogénnej invázie do mozgu, Paniz-Mondolfiet al. detekovali vírus v kapilárnom endoteli a neurónoch v tkanive frontálneho laloka od pacienta s COVID-19 [11,37].

Vírus nebol pozorovaný v gliových bunkách in vivo [11]. Ďalšia skupina zistila, že SARS-CoV-2 uprednostňuje endotelové bunky CNS s ACE2-receptorom exprimovaným v bunkách hladkého svalstva krvných ciev [38 ].

Ochorenie malých ciev bolo zistené v piatich z deviatich prípadov pitvy COVID{0}}; SARS-CoV-2 sa však pomocou imunohistochémie detegoval iba v jednom prípade [39]. Detekcia SARS-CoV-2v mozgu pomocou PCR bola rovnako náročná; najvyššia vírusová záťaž bola dokumentovaná v čuchovom bulbe, zatiaľ čo SARS-CoV-2 PCR bola opakovane negatívna v substantianigra [30,34,40].

Prítomnosť vírusu sa však pri vírusovej encefalitíde vo všeobecnosti zistí len zriedkavo (napr. pri encefalitíde vyvolanej herpesvírusom, arbovírusom alebo enterovírusom) [6]. Mozgy pri pitve COVID-19 preukázali mikrogliálnu aktiváciu v čuchovom bulbe , frontálny kortex, hipokampus a najvýraznejšie v mozgovom kmeni, pričom sa nezdalo, že by lymfocyty boli aktivované [39].

Je zaujímavé, že pacienti s anamnézou delíria počas COVID{0}} preukázali väčšiu mikrogliálnu aktiváciu v hipokampe [39]. Pacientov so sepsou a bez nej nebolo možné neuropatologicky rozlíšiť, čo je v rozpore so všeobecnou hypotézou, že neuropatológia sa vyvíja sekundárne po cytokínovej búrke počas septického ochorenia [39].

3.3. SARS-CoV-2 Neurozápal/biomarkery

Okrem priameho vplyvu SARS-CoV-2 na mozog inváziou do CNS sa široko diskutuje o sekundárnych účinkoch na cerebrálne funkcie v dôsledku systémových zmien v priebehu ochorenia.

Vyšetrenia mozgového tkaniva, biokvapalín a systémovej reakcie ukázali (neuro)zápalovú reakciu spustenú COVID-19. Zistilo sa, že počas akútneho COVIDu sa v krvi zvýšili viaceré cytokíny-19, zatiaľ čo zvýšené hladiny prozápalové markery sa v cerebrospinálnom moku (CSF) nezistili [41]. Sérové ​​hladiny IL-4, IL-10, IL-6 a IL1 boli zvýšené u pacientov s COVID-19 [33,42,43]. Je známe, že IL-1- a IL{14}} spúšťajú neurozápal [9].

Protilátky SARS-CoV{1}} boli často detegované v CSF pacientov s COVID{2}}, hoci to nedokazuje intratekálnu produkciu protilátok [41,44,45]. Detekcia vírusu pomocou PCR z CSF bola vo väčšine prípadov nemožná [41,44,45].

Len niekoľko autorov opísalo sporadické pozitívne výsledky SARS-CoV-2 PCR z CSF u pacientov so závažnými cerebrálnymi symptómami [46–48].

Analýza markerov indikujúcich lézie CNS odhalila zvýšené hladiny neurofilamentového ľahkého reťazca (NfL) a gliálneho fibrilárneho kyslého proteínu (GFAP) v plazme pacientov so stredne ťažkým až ťažkým COVID{0}} [17,49]. Okrem toho traja z ôsmich pacientov s ťažkým COVID-19 mali príznaky narušenej hematoencefalickej bariéry, jeden mal špecifickú intratekálnu syntézu protilátok a štyria boli pozitívni na 14-3-3 v CSF [44].

The data on CSF pleocytosis are controversial so far. A case series of 15 patients and a review summarizing CSF white blood cell counts of 409 COVID-19 patients with neurological symptoms observed frequent pleocytosis (defined as >5 buniek/µl) v 36 % z 15 a 17 % zo 409 prípadov [30,50].

Na druhej strane, séria prípadov 13 pacientov s COVID-19 a encefalopatiou alebo záchvatmi hlásila pleocytózu CSF iba v jednom prípade, podobne ako v štúdii s 18 pacientmi s COVID-19 a neurologickými komplikáciami, ktoré odhalili pleocytózu v štyroch prípadoch a uviedli, že všetky štyri boli pravdepodobne spôsobené kontamináciou krvi [51,52].

Sun a kol. skúmal náklad extracelulárnych vezikúl obohatených o neuróny a zaujímavo zistil zvýšený NfL, amyloid-, neurogranín, tau a fosforylovaný tau u pacientov s COVID-19, čo implikuje možné neurodegeneratívne procesy [42].

Vezmite si domov správy z kapitoly 1 (oddiel 3):1. Je pravdepodobné, že SARS-CoV-2 môže byť neurotropný, keďže sa to v minulosti preukázalo u iných ľudských koronavírusov (HCov-OC43, Hcov-229E, SARS-CoV, MERS-Cov).2.

Existujú tri možné cesty neuroinvázie SARS-CoV-2: transneuronálna cesta cez čuchový nerv, hematogénna cesta cez vaskulárny endotel alebo permeabilnú hematoencefalickú bariéru a „mechanizmus trójskeho koňa“ infiltráciou imunitných buniek a následnou inváziou do CNS cestou diapedézy.3. Neuropatologicky vedie SARS-CoV-2 k mikrogliálnej aktivácii v odlišných oblastiach CNS.4. SARS-CoV{10}} spúšťa neurozápalovú odpoveď so zvýšenými sérovými hladinami niekoľkých cytokínov (napr. IL{11}}, IL{12}}) a zvýšenými markermi, ako sú NfL a GFAP v CSF, čo naznačuje lézie CNS.

4. Kapitola 2

Vírusová infekcia a neurodegenerácia

Okrem pandémie COVID{0}} existujú rozsiahle (epidemiologické) dôkazy spájajúce iné vírusové infekcie s neurodegeneratívnymi ochoreniami, najmä PD a AD, o ktorých budeme hovoriť v nasledujúcich kapitolách.

Myšlienka, že vírusové infekcie môžu podporovať neurodegeneráciu, sa prvýkrát vyvinula s encefalitis letargica po epidémii španielskej chrípky na začiatku 20. storočia [53]. Odvtedy sa opakovane predpokladalo spojenie medzi infekciami a neurodegeneratívnymi ochoreniami. Metaanalýza 287 773 pacientov s PD a 7 102 901 kontrol odhalila, že jedinci s hlásenými infekciami v minulosti mali zvýšené riziko PD (pomer pravdepodobnosti, 1,20) [54].

Tento účinok možno pripísať predovšetkým bakteriálnym infekciám [54]. V súlade s tým novšia štúdia zistila „vyššiu infekčnú záťaž“ definovanú existenciou väčšieho množstva protilátok proti rôznym vírusom a baktériám v krvi pacientov s PD [55]. Konkrétnejšie sa ukázalo, že riziko PD je zvýšené po infekcii VZV (upravený pomer rizika, 1,17) a pacienti s PD boli častejšie séropozitívni na EBV [56,57].

HCV je dobre zavedený rizikový faktor pre PD, rovnako ako infekcia HSV-1 pre rozvoj AD [58–61]. Vírusy chrípky sa dostali do kontextu s PD, pretože letargická encefalitída mala fenotyp Parkinsonovej choroby a bol navrhnutý vírus chrípky ako infekčný agens španielskej chrípky [53].

Okrem toho infekcia H1N1 viedla k pretrvávajúcej mikrogliálnej aktivácii ako príznaku chronického neurozápalu u myší divokého typu [62]. H5N1 teda viedla k mikrogliálnej aktivácii a agregácii -synukleínu u myší, čo malo za následok stratu dopaminergných neurónov v substantia nigra, čo sa považuje za patologický znak PD [63]. Okrem toho bol vírus chrípky A detegovaný postmortem v substantia nigra u pacientov s PD [64].

Nedávna štúdia prípadov a kontrol s použitím údajov z dánskeho národného registra pacientov odhalila, že diagnóza chrípky bola spojená s rozvojom PD až o desať rokov neskôr (pomer pravdepodobnosti 1,73) [65].

Existuje teda podozrenie na silnú súvislosť medzi vírusmi chrípky a PD, ale je potrebné ju ďalej objasniť. Vírus japonskej encefalitídy spôsobuje parkinsonský fenotyp počas akútneho ochorenia, ale dokonca pretrvávajúci parkinsonizmus s léziami MRI v substantia nigra bol pozorovaný tri až päť rokov po vírusovej infekcii [66 ]. Vírus západného Nílu môže tiež vyvolať parkinsonizmus počas akútnej infekcie.

V postmortálnych štúdiách boli u pacientov infikovaných vírusom West Nilevirus zistené zvýšené hladiny -synukleínu [57,67,68]. Zaujímavá hypotéza o funkcii -synukleínu bola vyvinutá na myšom modeli s knockoutom -synukleínu po infekcii západným Nílom [67].

Neprítomnosť -synukleínu v tomto modeli viedla ku katastrofálnej progresii ochorenia, čo naznačuje ochrannú úlohu -synukleínu proti vírusovej infekcii [57,67]. Predpokladalo sa, že -synukleínové enrapsvírusové častice ako mechanizmus bunkovej obrany, ktorý pretrváva aj po infekcii, čo vedie k jeho patologickej agregácii a následným neurotoxickým účinkom.

Rovnaký mechanizmus bol navrhnutý pre -amyloid, ktorý môže zachytiť HSV-1 a inhibovať jeho vírusovú replikáciu a vstup in vitro a in vivo [69,70]. Infekcia HSV-1 bola zapojená ako rizikový faktor ochorenia predovšetkým pri AD, ale aj pri PD v rôznych in vitro a in vivo výskumoch [71,72]. A2.56-násobne zvýšené riziko rozvoja demencie bolo hlásené v retrospektívnej kohortovej štúdii s 8362 pacientmi s akútnymi infekciami HSV-1 alebo HSV-2 [60].

V súčasnosti prebieha štúdia fázy 2, ktorá skúma, či valaciklovir môže spomaliť progresiu AD u pacientov s HSV-1 (clinicaltrials.gov NCT03282916) [70].

Existujú rôzne štúdie, ktoré naznačujú zapojenie adaptívneho imunitného systému do rozvoja neurodegenerácie. Celogenómové asociačné štúdie zistili asociáciu špecifických alel génu hlavného histokompatibilného komplexu II s PD a T-bunkami pacientov s PD, ktoré reagujú na -synukleínové epitopy [73].

Ďalšia skupina ukázala, že Th17-T-bunky prispievajú k patogenéze PD v modeli bunkovej kultúry PD s použitím indukovaných pluripotentných kmeňových buniek (iPSC) [74]. Nedávno sa zistilo, že T-bunky susedia s Lewyho telieskami a dopamínergnými neurónmi v mozgoch pacientov s demenciou s Lewyho telieskami a stimulácia CD4+ T-buniek epitopom fosforylovaného -synukleínu viedla k zvýšeniu IL-17 produkcia ako znak T17-odpovede [75].

Vezmite si domov správy z kapitoly 2 (oddiel 4):1. Viaceré epidemiologické štúdie spájajú rôzne (vírusové) infekcie s PD, pretože jedinci s určitými infekciami majú zvýšené riziko PD.

2. Proteín -synukleín môže fyziologicky pôsobiť ako mechanizmus obrany proti infekcii, zachytávajúci vírusové častice, čo by mohlo viesť k jeho patologickej agregácii a následným neurotoxickým účinkom na PD.

3. Účasť adaptívneho imunitného systému na rozvoji neurodegeneratívnych ochorení sa čoraz viac podieľa na podpore hypotézy, že infekcie, a teda aktivácia imunitného systému môže spustiť neurodegeneratívne kaskády.

5. Kapitola 3

5.1. Všeobecné dôsledky SARS-CoV-2 v neurodegenerácii

Predtým diskutované mechanizmy vírusového neurotropizmu a neurozápalu vyvolávajú otázku, či treba po ochorení COVID-19 očakávať dlhodobú neurodegeneráciu.

SARS-CoV-2 a potenciálne patogénne proteíny zapojené do neurodegenerácie boli spojené rôznymi štúdiami. Pozorovalo sa, že spike proteín receptor viažuca doména sa viaže na heparín a heparín viažuce proteíny vrátane amyloid-, -synukleínu, tau, priónu a TDP-43, čo môže iniciovať patologickú agregáciu týchto proteínov vedúcu k neurodegenerácii [76, 77].

Rovnaký mechanizmus je opísaný pre HSV-1, ktorý katalyzuje agregáciu amyloidu in vitro a in vivo a je dobre známym rizikovým faktorom pre AD [76,78]. Nedávno sa ukázalo, že vírusové častice (vrátane spike proteínu SARSCoV{5}}) uľahčujú šírenie protopatických semien zmenou medzibunkového prenosu nákladu [79]. Vírusy používajú rôzne stratégie na prevzatie kontroly nad funkciami hostiteľskej bunky, ako je interferencia s autofágiou a mitochondriálne alebo lyzozomálne funkcie, ktoré sa podieľajú aj na rozvoji neurodegeneratívnych ochorení [80].

SARS-CoV-2 mení autofágiu a mitochondriálne a lyzozomálne funkcie v infikovaných pľúcnych bunkách [81]. Okrem toho môžu vírusové zmeny v proteostáze hostiteľskej bunky viesť k zrýchlenému „starnutiu“ infikovaného tkaniva, čo potom môže podporiť neurodegeneratívne procesy ktoré sú bežné v senescentných bunkách [80].

Ferrosenescencia je železom sprostredkovaný proces predčasného starnutia buniek, ktorý vedie k narušeniu opravy DNA vyvolanej železom, a tým k neurodegenerácii [82]. Zaujímavým aspektom vírusových schopností je indukcia ferosenescencie v hostiteľských bunkách na uľahčenie replikácie vírusu [82]. Tieto údaje podporujú názor, že infekcie SARS-CoV-2 môžu vyvolať zmeny podporujúce neurodegeneratívne kaskády.

5.2. COVID-19 a možné mechanizmy súvisiace s Parkinsonovou chorobou

V tejto časti je rozpracovaných niekoľko prepojení medzi COVID-19 a rozvojom PD.

V roku 1985 sa zistilo, že infekcia myší vírusom myšej hepatitídy (ktorý bol identifikovaný ako myšací analóg ľudského Coronaviridae) viedla k miernej encefalitíde a ukladaniu vírusových antigénov väčšinou v subtalamickom jadre a v substantia nigra [83].

To viedlo k následnej glióze v týchto oblastiach, čo naznačuje súvislosť medzi vírusom a PD/postencefalitickým parkinsonizmom [83]. Zistilo sa, že protilátky proti Coronaviridae sú zvýšené v CSF pacientov s PD v porovnaní s kontrolami už v roku 1992 [84]. Doteraz boli hlásené tri hlásenia o výskyte PD vo včasnej korelácii s ochorením COVID{3}}; nepodarilo sa však stanoviť jasnú príčinnú súvislosť [85].

Nedávno boli publikované dva prípady pacientov, u ktorých sa vyvinula encefalitída spojená s COVID-19-s progresívnym atypickým parkinsonizmom a zmenami FDG-PET pripomínajúcimi postencefalitický parkinsonizmus [86]. Niekoľko mechanizmov, ktorými môže COVID-19 prispieť k rozvoj PD bol predtým preskúmaný a diskutovaný: Vaskulárne inzulty v nigrostriatálnom systéme by mohli viesť k následnému parkinsonizmu [87].

Okrem toho cytokínová búrka spojená s ťažkým COVID{0}} spúšťa neurozápal a následne neurodegeneráciu [33,87]. Systémové hladiny IL-6 sú pri COVID-19 zvýšené a malá prospektívna pozorovacia štúdia odhalila, že vyššia hladina IL-6 bola spojená so zvýšeným rizikom rozvoja PD [88].

For more information:1950477648nn@gmail.com