Intranazálny inzulín pre Alzheimerovu chorobu, časť 1

Abstraktné

Inzulínová signalizácia mozgu prispieva k funkcii pamäte a môže byť životaschopným cieľom pri prevencii a liečbe porúch pamäti vrátane Alzheimerovej choroby.

Tento krátky naratívny prehľad skúma potenciál podávania inzulínu do centrálneho nervového systému (CNS) intranazálnou cestou na zlepšenie pamäťového výkonu pri zdraví a chorobe, so zameraním na najnovšie výsledky. 

Choroba nemusí nutne znamenať zníženú alebo klesajúcu pamäť. Niektoré štúdie ukazujú, že niektoré choroby majú posilňujúci účinok na pamäť.

Niektorí ľudia napríklad vykazujú určité zlepšenie pamäti po operácii aneuryzmy, čo môže byť spôsobené zvýšeným prietokom krvi spôsobeným operáciou. Vysoký krvný tlak môže ovplyvniť prietok krvi mozgom, spôsobiť kognitívne poruchy a stratu pamäti, ale pamäť sa môže liečbou zlepšiť. Výskum ukazuje, že cvičenie a zdravé stravovacie návyky sú rozhodujúce pre prevenciu kognitívnych porúch a zlepšenie pamäte.

Okrem toho niektoré choroby, ako napríklad Alzheimerova choroba, môžu spôsobiť zhoršenie pamäti. Aj keď je to ťažko akceptovateľná skutočnosť, mali by sme tejto situácii čeliť proaktívne a podniknúť príslušné kroky na obmedzenie našich strát.

Výskum napríklad ukazuje, že pravidelné cvičenie a udržiavanie sociálnych kontaktov môže spomaliť progresiu kognitívnych porúch a nástup Alzheimerovej choroby. Okrem toho, udržiavanie pozitívneho postoja a dostatok spánku môže tiež podporiť dobrý výkon pamäte.

Choroby môžu mať skrátka rôzny vplyv na pamäť, ale mali by sme sa snažiť zaujať pozitívny prístup k podpore hromadenia a posilňovania pamäte a urýchlene prijať príslušné liečebné a preventívne opatrenia. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičný čínsky liečivý materiál, ktorý má mnoho jedinečných účinkov, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche deserticola pochádza z mnohých aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na Know, aby ste zlepšili krátkodobú pamäť

Štúdie overenia koncepcie a (pilotné) klinické štúdie u jedincov s miernou kognitívnou poruchou alebo Alzheimerovou chorobou naznačujú, že akútne a predĺžené intranazálne podávanie inzulínu zlepšuje pamäťovú výkonnosť a naznačujú, že inzulínová rezistencia mozgu je patofyziologickým faktorom pri Alzheimerovej chorobe so sprievodnou metabolickou dysfunkciou alebo bez nej. .

Predpokladá sa, že intranazálne podaný inzulín spúšťa zlepšenie synaptickej plasticity a regionálneho vychytávania glukózy, ako aj zmiernenie neuropatológie Alzheimerovej choroby; diskutuje sa o ďalších príspevkoch zmien v aktivite osi hypotalamus-hypofýza-adrenokortikálna a mechanizmoch súvisiacich so spánkom.

Zatiaľ čo intranazálne podávanie inzulínu sa presvedčivo preukázalo ako účinné a bezpečné, nedávne výsledky rozsiahlych klinických štúdií zdôrazňujú potrebu ďalších výskumov, ktoré by tiež mohli priniesť nové poznatky o rozdieloch medzi pohlaviami v reakcii na intranazálny inzulín a prispieť k optimalizácii aplikačných zariadení. aby sme pochopili plný potenciál intranazálneho inzulínu pri Alzheimerovej chorobe.

1 Úvod: Inzulín v mozgu

Takmer 50 miliónov ľudí na celom svete žilo v roku 2015 s demenciou podľa odhadov založených na viac ako 200 štúdiách s očakávaným nárastom na 75 miliónov do roku 2030 a 132 miliónov do roku 2050 [1].

Nedávne predpoklady, že incidencia a prevalencia demencie môže zostať stabilná alebo dokonca klesať, ponúka záblesk nádeje [2], ale vysoký celkový počet postihnutých ľudí a závažnosť porúch spojených s demenciou v každodennom živote pacientov a ich rodín podčiarkujú rozsah tohto ochorenia. výzvou, ktorá tiež predstavuje značnú finančnú záťaž pre globálne zdravotnícke systémy (odhaduje sa, že v roku 2015 dosiahla 818 miliárd USD [3]).

Alzheimerova choroba (AD) je hlavnou príčinou demencie, ale stále neexistuje žiadna kauzálna liečba tohto oslabujúceho ochorenia (inhibítory cholínesterázy a memantín sa používajú na zmiernenie príznakov v počiatočných štádiách).

Progresívna strata kognitívnych a funkčných schopností pri AD je spojená s hromadením aberantných, chybne poskladaných a agregovaných oligomérnych amyloidných beta (A ) peptidov a hyperfosforylovaného tau, ale etiológia AD zostáva málo pochopená [4]. Nedávny výskum naznačuje, že pôsobenie inzulínu v mozog môže byť kľúčovým faktorom v jeho patogenéze, ako aj cieľom intervencií na prevenciu a liečbu tohto ničivého ochorenia.

Hoci v porovnaní s inými oblasťami neurovedy je signalizácia inzulínu centrálneho nervového systému (CNS) relatívne mladou témou, za posledných 30 rokov sme výrazne posunuli naše chápanie mechanizmov a funkcií úlohy inzulínu v mozgu a mozgu.

Prítomnosť inzulínových receptorov v mozgoch potkanov prvýkrát preukázal Havrankovaet al. v roku 1978 [5]; o niečo neskôr boli inzulínové receptory detegované aj v ľudskom mozgu [6]. Koncentrácie inzulínu v cerebrospinálnom moku (CSF) a plazme sú korelované, ale koncentrácie inzulínu sú v CSF oveľa nižšie [7]. Predpokladá sa, že väčšina mozgového inzulínu má svoj zdroj v periférnom inzulíne, ktorý prechádza hematoencefalickou bariérou (BBB) ​​saturovateľným receptorom sprostredkovaným transportným mechanizmom[8].

Niektoré indikátory lokálnej produkcie inzulínu v mozgovej kôre boli nájdené u zvierat [9, 10] a existujú správy o transkripcii inzulínu v ľudskom mozgovom tkanive[11], ale predpoklad, že inzulín sa uvoľňuje v rozhodujúcom množstve v mozgu, stále chýba koherentný dôkaz [12].

Keďže mozog sa pri regulácii zásobovania energiou v podstate nespolieha na inzulín [13, 14], funkcia inzulínových receptorov CNS zostala najskôr nepolapiteľná; dnes je známe, že neuropeptid ovplyvňuje široké spektrum funkcií vrátane periférnej energie a homeostázy glukózy [15, 16], rastu[17] a najmä plasticity neurónov [18]. Stephen Woods a jeho tím boli prví, ktorí vykonali kľúčové štúdie, ktoré ukázali, že inzulín, ktorý cirkuluje v krvnom obehu v pomere k zásobám telesného tuku, pôsobí v mozgu na zníženie príjmu potravy [19].

Toto financovanie sa opakovane replikovalo [20, 21] a inzulín sa teraz považuje za dôležitý adipozitný signál, ktorý poskytuje spätnú väzbu z periférie tela do obvodov CNS, ktoré kontrolujú príjem energie [22]. Nie je prekvapením, že signál takého zjavného významu pre metabolizmus sa výskumné aktivity najskôr zamerali na tento aspekt signalizácie inzulínu v mozgu. Medzičasom sa však ukázalo, že funkcia CNS inzulínu sa týka kognitívnych procesov, čo naznačuje, že pôsobenie mozgového inzulínu tiež predstavuje neuroendokrinné spojenie medzi metabolizmom a kognitívnou funkciou a môže byť vhodným cieľom pri liečbe metabolických aj kognitívnych porúch [23].

U pacientov s obezitou a/alebo diabetes mellitus 2. typu, ktorí majú rôzne stupne periférnej inzulínovej rezistencie (tj zníženie alebo nedostatok účinnej inzulínovej signalizácie), je mozog podobne menej citlivý na inzulín, čo podporuje názor, že relatívna inzulínová rezistencia mozgu alebo nedostatok inzulínu v CNS je kľúčovým faktorom dysfunkčnej metabolickej kontroly [24].

Ako bude diskutované v tomto prehľade, zhoršená citlivosť mozgu na inzulín pravdepodobne prispieva k poruchám pamäti vrátane AD; potenciál inzulínu v prevencii a terapii AD je ilustrovaný dôkazom, že podávanie inzulínu do CNS zlepšuje kognitívnu funkciu u zdravých jedincov a navyše u pacientov s kognitívnymi poruchami alebo AD.

V tomto ohľade je intranazálny (IN) prístup na zvýšenie dostupnosti inzulínu v CNS obzvlášť zaujímavý, pretože bol úspešne použitý vo väčšine novších výskumov, na ktoré sa zameriava tento naratívny prehľad.

Stratégia vyhľadávania sa sústredila na výsledky PubMed v anglickom jazyku s výrazmi „intranazálny“, „mozog“, „inzulín“, „kognícia“, „pamäť“ a „AD“ získanými do septembra 2020 a referenčné zoznamy príslušných publikácií, so zameraním na práce publikované od roku 2017.

Všimnite si, že význam signalizácie inzulínu v mozgu (a príslušných priaznivých účinkov inzulínu IN) sa týka neurologických a psychiatrických stavov, ako je vaskulárne kognitívne poškodenie[25], Parkinsonova choroba [26, 27], traumatické poranenie mozgu[28], Huntingtonova choroba [29 , 30], depresia [31] a návykové správanie [32], ktoré sú mimo rámca tohto článku.

2 Intranazálne podanie inzulínu do CNS

BBB, endoteliálna vrstva buniek a tesné spojenia, oddeľuje cievy perfundujúce CNS od jeho prostredia, čím chráni mozog pred toxínmi a infekciami a zároveň umožňuje výmenu plynov a iónov. Reguluje vstup a výstup molekúl do az mozgu a slúži ako komunikačné rozhranie, ktoré je vybavené receptormi a transportérmi pre hormonálne signály vrátane inzulínu [33].

BBB je pasívne permeabilná pre molekuly s veľkosťou približne < 400 Da as menej ako ôsmimi až desiatimi vodíkovými väzbami; okrem toho umožňuje aktívny, často saturovateľný transport väčších molekúl [34]. S molekulovou hmotnosťou 5808 Da je inzulín príliš veľký na to, aby pasívne prešiel cez BBB, a preto závisí od aktívnych transportných mechanizmov, aby sa dostal do mozgu [35].

Koncentrácie inzulínu v CSF sa po intravenóznej infúzii u mužov zvyšujú [7], ale účinnosť transportu krvi do CSF ​​je obmedzená stavmi, ako je zvýšenie telesnej hmotnosti [36]. Pri pokusoch na zvieratách sa inzulín bežne podáva do CNS napríklad priamou intracerebroventrikulárnou [19] alebo hypotalamickou infúziou [37]. Podávanie systémového inzulínu na skúmanie účinkov hormónu na CNS je už dlho metódou voľby v experimentoch na ľuďoch [napr. 38–41], ale tento prístup má niekoľko dôležitých nevýhod.

Pokles koncentrácií glukózy v krvi vyvolaný systémovou infúziou inzulínu pod určité prahové hodnoty nevyhnutne zhoršuje kogníciu [42] a aktivuje endokrinné (stresové) osi, ktoré môžu ovplyvniť funkciu mozgu [43]. Hypoglykémii vyvolanej inzulínom možno predchádzať súčasnou infúziou glukózy, ktorá však sama osebe môže mať negatívny vplyv na (kognitívne) funkcie mozgu. Euglykemicko-hyperinzulinemické svorky sú navyše časovo náročné a náročné na prácu a neumožňujú rozlíšenie medzi priamymi účinkami na mozog a účinkami sprostredkovanými viaperiférnymi cestami.

IN cesta podávania inzulínu prekonáva tieto metodologické prekážky. Prvý americký patent na INadministráciu, ktorý obchádza BBB a zameriava sa na mozog, utratil William H.

Frey II v roku 1989 [44], po ktorom nasledoval druhý patent na IN inzulín na liečbu AD a Parkinsonovej choroby [45] a demonštrácie proof-of-concept u zvierat [napr. 46–48]. Experimenty na potkanoch Sprague-Dawley spoliehajúce sa na gama počítanie a fosforové zobrazovanie tkanivových rezov s vysokým rozlíšením naznačujú, že po IN podaní inzulínu podobný rastový faktor-1 rýchlo aktivuje viaceré miesta v mozgu a mieche [48]. Podobne sa ukázalo, že intranazálne podávané neuropeptidy dosahujú mozgové štruktúry, ktoré sú relevantné pre kognitívne funkcie [49].

Vzhľadom na to, že intraneuronálny transport neuropeptidov z nosovej dutiny do čuchového bulbu trvá niekoľko hodín [50], predpokladá sa, že intranazálne podané peptidy sa primárne pohybujú mimoneuronálnymi cestami, tj cez medzibunkové štrbiny čuchového epitelu situovaného na horná mušle a oproti nosovej priehradke[51, 52]; bol preukázaný ďalší transport pozdĺž vetví trojklaného nervu do oblastí mozgového kmeňa [48, 53]. Štúdie na ľuďoch naznačujú, že intranazálne podaný inzulín môže obísť BBB a dostať sa do CNS do 1 hodiny po podaní [54].

Systémová absorpcia po podaní IN inzulínu je pri miernych dávkach zanedbateľná [54] a zdá sa, že vedľajšie účinky, ako je zvýšenie kortizolu a rastového hormónu, spúšťa iba vtedy, keď kumulatívne dávky prekročia približne 200 IU [55]. Preto je tiež nepravdepodobné, že transport BBB po absorpcii do krvného obehu je hlavným prispievateľom k vychytávaniu mozgu a funkčnému vplyvu IN inzulínu. Cesta IN navyše predlžuje polčas inzulínu minimalizáciou eliminácie pri prvom prechode pečeňou [56]. Môže byť tiež možné zamerať sa na špecifické oblasti mozgu, najmä tie v blízkosti miesta podania [57].

Vďaka svojej ľahkej metodológii a priaznivému bezpečnostnému profilu [58] (pozri časť 4.3) ponúka metóda IN podávania inzulínu do mozgu neinvazívny, ľahko použiteľný prístup, ktorý sa teraz široko používa v experimentálnych prostrediach predklinických, ale aj klinický výskum (hĺbkové prehľady o IN podávaní inzulínu a iných peptidov pozri napr. [52, 59, 60]). Skutočne sa zdá, že okrem oxytocínu [61] je hormón inzulín s najsľubnejším dôkazom funkčnej účinnosti po IN pôrode.

3 Intranazálny inzulín a pamäť

3.1 Intranazálne inzulínom indukované zlepšenie pamäte u ľudí bez kognitívnych porúch

Priaznivé kognitívne účinky podávania inzulínu do CNS cestou IN boli preukázané v sérii štúdií u zdravých ľudí [62–66]. Osem týždňov podávania IN inzulínu (4 × 40 IU/deň vs. riedidlo) mladým mužom a ženám [63] zlepšilo oneskorené vybavovanie si zoznamu 30 slov zakódovaných o 1 týždeň skôr, čo je miera deklaratívnej pamäte závislej od hipokampu.

Naproti tomu okamžité vyvolanie slov 3 minúty po zakódovaní a nedeklaratívne pamäťové funkcie zostali nedotknuté [63]. Zlepšenie deklaratívnej pamäte by sa mohlo dokonca zintenzívniť podávaním rýchlo pôsobiaceho analógu inzulínu inzulínu aspart [64]; inzulín aspart má zníženú tendenciu k sebazdružovaniu, ale zdieľa profil väzby na receptory bežného inzulínu [67].

V akútnych paradigmách sa získali predbežné dôkazy o účinkoch inzulínu v závislosti od pohlavia na pamäťovú funkciu, pretože ženy, ale nie muži, zlepšili výkon v úlohách deklaratívnej a pracovnej pamäte po podaní 160 IU inzulínu v porovnaní s placebom (riedidlom) [62]. V nasledujúcich experimentoch mal IN inzulín v porovnaní s podávaním placeba (riedidla) pred nočným spánkom tendenciu zlepšovať získavanie slovných párov nasledujúci večer u žien, s opačnými účinkami u mužov [65].

V akútnom experimente, ktorý zahŕňal iba zdravých mužských účastníkov [66], IN inzulín v porovnaní s placebom (riedidlom) zvýšil pachovú pamäť priestorovej pamäte, zatiaľ čo zhoršujúci účinok INinzulínu (v porovnaní s riedidlom) na čuchovú citlivosť sa pozoroval u mladých zdravých žien, ale nie u mužov. [68].

Hoci experimentálne indikátory prevahy metabolických účinkov inzulínu IN u mužov skôr ako u žien [62, 69] podporujú predpoklad rozdielu medzi pohlaviami vo funkčnej odpovedi na inzulín IN, štúdie na väčších vzorkách mužských a ženských účastníkov s kognitívnymi poruchami priniesli len sporadické dôkazy. 70]. Experimenty na zvieratách naznačujú, že vplyv inzulínu na CNS je modifikovaný estrogénovou signalizáciou [71], ale súvisiace štúdie u ľudí nepodporujú predpoklad, že estrogén môže zvýšiť citlivosť na pamäťový efekt inzulínu [72].

Systematické skúmanie rozdielov medzi pohlaviami v účinkoch inzulínu v mozgu, základných mechanizmoch alebo možných dôsledkoch na prevenciu a liečbu AD v súčasnosti chýba. Je to trochu prekvapujúce vzhľadom na to, že vekovo špecifická prevalencia AD je vyššia u žien [1] – v USA sú dve tretiny jedincov s AD ženy[73] – a že riziko AD u nositeľiek ɛ4 variantu gén pre apolipoproteín E (apoE ε4), rizikový faktor pre sporadickú AD [74], ktorého frekvencia sa medzi mužmi a ženami nelíši, je štyrikrát vyššia u žien ako u mužov vo veku 65 až 75 rokov [75] (ďalšie rozdiely medzi pohlaviami súvisiace s AD, pozri [76]).

Okrem toho majú ženy väčšie riziko vzniku systémovej inzulínovej rezistencie [77]. Výsledky u jedincov s normálnou hmotnosťou [63] vykazovali zlepšenie aj obézni muži, ktorým bol podávaný IN inzulín v porovnaní s placebom (riedidlom) počas 8 týždňov podľa rovnakej paradigmy. deklaratívna pamäť [78]. Elektrofyziologické dôkazy o vplyve IN inulínu na funkciu mozgu sa získali v experimentoch založených na magnetoencefalografii [79] alebo meraním mozgových potenciálov súvisiacich s udalosťami [80] a jednosmerného prúdu [81].

V poslednej štúdii bol pozorovaný do značnej miery porovnateľný negatívny posun v potenciáloch jednosmerného prúdu v priebehu niekoľkých minút po IN a intravenóznom bolusovom podaní inzulínu, o ktorom sa predpokladalo, že odráža zmeny extracelulárnych iónových koncentrácií v dôsledku gliálnej aktivity (82). Tieto zistenia naznačujú rýchly účinok inzulínu na mozgovú aktivitu u ľudí a že podávanie IN inzulínu môže napodobňovať vplyv intravenózne podávaného a pravdepodobne endogénneho inzulínu na mozog. Mozgový inzulín môže mať nielen kognitívne, ale aj emocionálne funkcie. 8-týždenná paradigma podávania IN inzulínu vyvolala zlepšenie sebahodnotiacej nálady u účastníkov s normálnou hmotnosťou [63], ako aj u obéznych účastníkov[78].

U myší IN inzulín zvyšuje pamäť objektov a vyvoláva anxiolytické behaviorálne účinky [83], zatiaľ čo lentivírusom sprostredkovaná downregulácia expresie hypotalamického inzulínového receptora u potkanov vyvoláva depresívne a úzkostné správanie [84]. Zhoršená glukózová tolerancia v dôsledku obezity vyvolanej diétou podobne ruší pamäť zlepšujúci a anxiolytický účinok inzulínu [83]. Celkovo tieto zistenia naznačujú, že narušená CNS inzulínová signalizácia môže prispieť k asociácii medzi metabolickými poruchami, ako je obezita a diabetes, a kognitívnymi poruchami, ako aj dysfóriou [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com