Únava súvisiaca s rakovinou: mechanizmy, rizikové faktory a liečby

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Julienne E. Bower, Ph.D.

Abstraktné

Únavaje jedným z najčastejších a najstrašnejších vedľajších účinkov rakoviny a jej liečby amôže pretrvávať roky po ukončení liečby u inak zdravých preživších.Únava súvisiaca s rakovinouspôsobuje narušenie vo všetkých aspektoch kvality života a môže byť rizikovým faktorom pre znížené prežitie. Prevalencia a priebeh únavy u pacientov s rakovinou boli dobre charakterizované a existuje rastúce pochopenie základných biologických mechanizmov. Zápal sa ukázal ako kľúčová biologická cesta pre únavu súvisiacu s rakovinou, pričom štúdie dokumentujú prepojenia medzi markermi zápalu a únavy pred, počas a najmä po liečbe. Existuje značná variabilita v skúsenostiach s únavou súvisiacou s rakovinou, ktorá nie je vysvetlená chorobami alebo charakteristikami súvisiacimi s liečbou, čo naznačuje, že hostiteľské faktory môžu hrať dôležitú úlohu pri rozvoji a pretrvávaní tohto symptómu. Dlhodobé štúdie skutočne začali identifikovať genetické, biologické, psychosociálne a behaviorálne rizikové faktoryúnava súvisiaca s rakovinou. Vzhľadom na multifaktoriálnu povahu únavy súvisiacej s rakovinou sa v randomizovaných kontrolovaných štúdiách skúmali rôzne intervenčné prístupy, vrátane fyzickej aktivity, psychosociálnej liečby, liečby mysle a tela a farmakologickej liečby. Hoci v súčasnosti neexistuje zlatý štandard na liečbu únavy, viaceré z týchto prístupov preukázali priaznivé účinky a možno ich odporučiť pacientom. Táto správa poskytuje vedecký prehľad mechanizmov, rizikových faktorov a intervenciíúnava súvisiaca s rakovinouso zameraním na nedávne dlhodobé štúdie a randomizované štúdie, ktoré sa zamerali na unavených pacientov.

Kľúčové slová:Únava súvisiaca s rakovinou

ÚVOD

Napriek prevalencii a negatívnemu vplyvu únavy súvisiacej s rakovinou je tento príznak nedostatočne hlásenýpacientmi a nedostatočne liečené klinickými lekármi18. Jednou z prekážok hodnotenia a zvládania únavy môže byť nedostatok informácií o mechanizmoch tohto symptómu, rizikových faktoroch a účinných liečebných postupoch. Tento prehľad zhrnie nedávnu prácu o biologických mechanizmoch, ktoré sú základom únavy súvisiacej s rakovinou, so zameraním na zápal ako kľúčovú cestu. Okrem toho sa budú skúmať rizikové faktory únavy, keďže rastúce dôkazy naznačujú, že len niektorí pacienti sú vystavení riziku závažnej a pretrvávajúcej únavy. Identifikáciu potenciálnych rizikových faktorov uľahčili nedávne dlhodobé štúdie hodnotiace rizikové faktory pred liečbou a únavu po liečbe. Nakoniec sa preskúmajú intervencie na únavu súvisiacu s rakovinou vrátane fyzickej aktivity, psychosociálnych prístupov, prístupov mysle a tela a farmakologických prístupov. Zameriava sa tu na randomizované kontrolované štúdie, ktoré sa špecificky zameriavali na únavu, a najmä na tie, do ktorých boli zaradení unavení pacienti.

MECHANIZMY PRE ÚNAVU SÚVISIACE S RAKOVINOU

Únava u pacientov s rakovinou je multifaktoriálna a môže byť ovplyvnená rôznymi demografickými, medicínskymi, psychosociálnymi, behaviorálnymi a biologickými faktormi. Pokiaľ ide o demografické faktory, rodinný stav a príjem sa v niektorých správach spájajú s únavou súvisiacou s rakovinou, pričom slobodní pacienti, ktorí majú nižší príjem domácnosti, uvádzajú vyššiu mieru únavy6, 19. To naznačuje, že kontextové faktory (napr. partner, ktorý môže poskytnúť inštrumentálnu a emocionálnu podporu), môže ovplyvniť prežívanie tohto symptómu. Medzi ďalšie potenciálne prispievajúce faktory patria okrem iného zdravotné komorbidity, lieky, problémy s výživou, fyzická dekondícia, poruchy nálady a fyzické symptómy20. Únava sa však často vyskytuje u pacientov, ktorí sú inak zdraví a majú málo, ak vôbec žiadne z týchto prispievajúcich faktorov, čo naznačuje, že môžu fungovať aj iné procesy. Je potrebné poznamenať, že faktory súvisiace s liečbou (napr. typ liečby, intenzita dávky) nie sú konzistentne spojené s únavou, najmä v období po liečbe.

Počas posledných dvoch desaťročí boli navrhnuté a skúmané rôzne biologické mechanizmy CRF21, 22. Patrí medzi ne anémia, dysregulácia cytokínov, dysregulácia osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA), dysregulácia neurotransmiterov piatich hydroxytryptofánov (5-HT). a zmeny v adenozíntrifosfáte a svalovom metabolizme, medzi inými. Mechanizmus, ktorý si doteraz získal najväčšiu empirickú pozornosť a podporu, je dysregulácia cytokínov so zameraním na prozápalové cytokíny.

Zápal a únava súvisiaca s rakovinou

Možnosť, že zápalové procesy sa môžu podieľať na etiológii únavy súvisiacej s rakovinou, vychádza zo základného výskumu nervovo-imunitnej signalizácie. Tento súbor prác ukázal, že periférne zápalové cytokíny môžu signalizovať centrálnemu nervovému systému, aby generoval symptómy únavy a iné zmeny správania prostredníctvom zmien v nervových procesoch23, 24 (rámček 2). V kontexte rakoviny výskumníci navrhli, že nádory a liečby používané na ich eradikáciu môžu aktivovať prozápalovú cytokínovú sieť, čo vedie k symptómom únavy prostredníctvom cytokínovej signalizácie v centrálnom nervovom systéme25–27. V období pred liečbou môže byť samotný nádor zdrojom prozápalových cytokínov28, 29, zatiaľ čo počas liečby môžu byť cytokíny produkované ako odpoveď na poškodenie tkaniva ožarovaním alebo chemoterapiou28, 30. Zápalová odpoveď môže pretrvávať aj po ukončení liečby ako sa hostiteľ snaží vysporiadať s pretrvávajúcou patogenézou a zmenami v homeostáze. Je potrebné poznamenať, že iné faktory ako rakovina a jej liečba môžu ovplyvniť zápalovú aktivitu vrátane psychologického, behaviorálneho a biologického rizika

faktory. Tu uvažujeme o štúdiách na ľuďoch, ktoré skúmali súvislosti medzi zápalom a únavou u pacientov pred, počas a po liečbe rakoviny. Tieto štúdie skúmali celý rad zápalových markerov vrátane cirkulujúcich koncentrácií prozápalových cytokínov IL-1, TNF- a IL-6 a markerov ich aktivity vrátane IL-1 antagonista receptora (IL-1RA), rozpustný receptor TNF (sTNFR), rozpustný receptor IL-6 (sIL-6R) a C reaktívny proteín (CRP). Budú sa riešiť aj zmeny v iných biologických systémoch, ktoré sú spojené s únavou súvisiacou s rakovinou.

Zápal a únava pred liečbou rakoviny

Niekoľko štúdií skúmalo súvislosti medzi zápalom a únavou pred liečbou. U pacientov s novodiagnostikovanou akútnou myeloidnou leukémiou alebo myelodysplastickým syndrómom korelovali hladiny niekoľkých zápalových markerov s príznakmi únavy31. Podobné výsledky sa objavili v štúdiách vykonaných s pacientkami s rakovinou vaječníkov, ktoré boli hodnotené pred chirurgickým zákrokom, v ktorých sa zistila pozitívna súvislosť medzi plazmatickými koncentráciami IL-6 a únavou32, 33. Na druhej strane nedávna štúdia u pacientok s rakovinou prsníka hodnotila predchádzajúce po operácii nezistili zvýšené hladiny CRP u tých, ktorí boli kategorizovaní ako „unavení“34. Je možné, že malé, lokalizované nádory prsníka nemusia spôsobiť zvýšenie systémových koncentrácií cytokínov, ktoré sú dostatočné na vyvolanie symptómov únavy. Ďalšia nedávna štúdia vykonaná s pacientmi s rakovinou prsníka hodnotenými pred chemoterapiou zistila, že únava bola spojená so zvýšením CRP35; avšak väčšina pacientov v tejto štúdii bola hodnotená po operácii, o ktorej je známe, že vyvoláva zápalovú odpoveď.

Zápal a únava počas liečby rakoviny

Radiačná terapia a chemoterapia sú dva z najbežnejších typov liečby rakoviny a obe sú spojené so zvýšením únavy36 a so zvýšením určitých zápalových markerov37, 38. Výskumníci teda predpokladali, že aktivácia prozápalových cytokínov môže prispieť k únave počas liečbe. Skoré správy vykonané s pacientmi podstupujúcimi liečbu boli protichodné, pravdepodobne kvôli obmedzeniam študijných metód (vrátane použitia neštandardných opatrení na zistenie hladín cytokínov) a zameriavali sa na prierezové asociácie medzi hladinami cytokínov a únavou39–42. Novšie správy využívajúce zmiešané modelové analýzy na modelovanie zmien v priebehu času však priniesli pozitívnejšie výsledky. V štúdii pacientov podstupujúcich radiačnú terapiu pre včasné štádium rakoviny prsníka alebo prostaty sme zistili, že zvýšenie sérových hladín zápalových markerov CRP a antagonistov IL-1 receptora bolo spojené so zvýšením únavy43. Podobne u pacientok s rakovinou prsníka podstupujúcich chemoterapiu boli zmeny v IL-6 spojené so zmenami únavy v priebehu liečby44. Wang a kolegovia intenzívne skúmali chorobné symptómy a zápalové markery u pacientov podstupujúcich kombinovanú radiačnú a chemoterapeutickú terapiu pre lokálne pokročilý kolorektálny, ezofageálny a nemalobunkový karcinóm pľúc45, 46. Títo výskumníci zdokumentovali akútne zvýšenie markerov zápalu, ktoré korelovalo so zvýšením únava a iné výrazné príznaky choroby. Podobné účinky sa pozorovali v štúdii jedincov, ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (ktorá zahŕňa vysokodávkovú chemoterapiu) pre akútnu myeloidnú leukémiu a myelodysplastický syndróm47.

Zápal a únava po liečbe u pacientov, ktorí prežili rakovinu

Hoci únava zvyčajne ustúpi do roka po liečbe rakoviny, približne 20 – 30 percent pacientov, ktorí prekonali rakovinu, uvádza pretrvávajúcu únavu, ktorá môže trvať 5 – 10 rokov po liečbe a neskôr8. Naša skupina zdokumentovala konzistentné zmeny v prozápalovej cytokínovej sieti medzi pacientmi, ktorí prežili rakovinu prsníka s pretrvávajúcou únavou po liečbe, vrátane zvýšenia cirkulujúcich markerov zápalu48, 49 a zvýšenej produkcie intracelulárnych cytokínov monocytmi po stimulácii LPS49, 50. preukázali súvislosť medzi únavou a zvýšením plazmatických hladín rozpustného receptora TNF typu II (sTNF RII), downstream markera aktivity TNF, u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka, do jedného mesiaca po liečbe; táto asociácia bola obzvlášť silná u žien liečených chemoterapiou51.

Tieto zistenia boli replikované vo väčších vzorkách pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka. Napríklad Alexander a kol. zistili signifikantné zvýšenie CRP u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka, ktorí splnili prísne kritériá pre únavu súvisiacu s rakovinou (n=60) v porovnaní s neunavenými kontrolami (n=104)52. Priemerné hladiny CRP boli 3,91 mg/dl medzi pacientmi, ktorí prežili únavu (oproti 2,74 v skupine bez únavy), čo naznačuje zápal nízkeho stupňa. Vo vzorke 633 pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka, bolo vyššie CRP spojené so zvýšenou pravdepodobnosťou klasifikácie ako unavené, kontrolujúce vek, rasu, menopauzálny stav, užívanie antidepresív/anxiolytík, zdravotné komorbidity a BMI53. Vo vzorke 299 pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka, Orre a spol. zistili pozitívnu súvislosť medzi CRP a únavou, ktorá zostala významná po kontrole veku, BMI, symptómov depresie, porúch spánku, užívania liekov a vlastného hodnotenia54. Táto skupina tiež zdokumentovala pozitívnu súvislosť medzi zápalmi

markery a únava u pacientov, ktorí dlhodobo prežili rakovinu semenníkov55. V jednej z mála dlhodobých štúdií na skúmanie asociácií medzi zápalom a únavou po ukončení liečby Schrepf et al. zistili, že pokles IL-6 koreloval s poklesom únavy u pacientok s rakovinou vaječníkov v roku po ukončení liečby56.

Niekoľko nedávnych štúdií skúmalo molekulárne základy únavy súvisiacej s rakovinou vykonaním analýz expresie v celom genóme na leukocytoch pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka s pretrvávajúcou únavou v porovnaní s neunavenými pacientmi. Štúdia vykonaná našou skupinou sa zamerala na transkripciu génov súvisiacich so zápalom, najmä tých, ktoré reagujú na prozápalovú dráhu kontroly transkripcie NF-KB57. Výsledky ukázali, že pacienti, ktorí prežili rakovinu prsníka s pretrvávajúcou únavou, vykazovali zvýšenú expresiu génov kódujúcich prozápalové cytokíny a iné mediátory imunologickej aktivácie. Ďalej bioinformatické analýzy založené na promótoroch ukázali zvýšenú aktivitu prozápalových transkripčných faktorov NF-KB / Rel v leukocytoch z unavených pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka, čo by mohlo štruktúrovať pozorované rozdiely v expresii génov súvisiacich so zápalom. Na rozdiel od toho, prieskumná štúdia Landmark-Hoyvika a kol. zistili, že unavení pacienti, ktorí prežili rakovinu prsníka, vykazovali zmenenú expresiu génov zapojených do plazmatických alebo B bunkových dráh58. Profilovanie génovej expresie sa tiež použilo na identifikáciu génových transkriptov spojených s únavou u pacientov s rakovinou prostaty, s určitými predbežnými dôkazmi o zvýšenej expresii génov súvisiacich so zápalom u unavených pacientov59, 60.

Bunková imunita, latentná vírusová reaktivácia a únava

Liečba rakoviny môže spôsobiť výrazné a predĺžené zmeny v bunkovom imunitnom systéme61, 62, ktoré môžu byť základom zmien v zápalovej aktivite a súvisiacich symptómov únavy. Naša skupina zdokumentovala zmeny v populáciách T buniek a myeloidných dendritických bunkách u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka s pretrvávajúcou únavou, ktoré korelujú so zápalovými procesmi49, 63. Iné skupiny preukázali globálnejšie zmeny v bunkovom imunitnom systéme vo vzťahu k únave, vrátane zvýšenia počtu leukocytov medzi unavenými pacientmi, ktorí prežili rakovinu prsníka52, 58, hoci tieto účinky neboli dôsledne replikované64. Jedna z mála dlhodobých štúdií v tejto oblasti zistila, že zvýšený počet leukocytov v období po liečbe predpovedal pretrvávajúcu únavu počas 2–3 ročného sledovania u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka65.

Ďalším potenciálnym vysvetlením zvýšených zápalových procesov a únavy u pacientov s rakovinou je reaktivácia latentných herpesvírusov66, 67. Nedávna štúdia vykonaná u pacientov s rakovinou prsníka pred liečbou zistila, že zvýšené titre protilátok proti cytomegalovírusu (CMV) sú spojené s väčšou pravdepodobnosťou únavy. , ako aj vyššie hladiny CRP68. Liečba rakoviny, ako je chemoterapia, podporuje reaktiváciu vírusu a súvisiace zvýšenie zápalových markerov69, čo môže mať dlhodobé dôsledky na imunitnú reguláciu a zotavenie, ako aj na únavu a iné symptómy správania.

Neuroendokrinné zmeny a únava súvisiaca s rakovinou

Dysregulácia a únava osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA).

Zmeny v osi HPA boli navrhnuté ako mechanizmus, ktorý je základom únavy súvisiacej s rakovinou, buď priamo alebo prostredníctvom účinkov na zápalové procesy. Os HPA je dôležitým regulátorom produkcie cytokínov a má silné protizápalové účinky70. Tieto účinky sa môžu vyskytnúť prostredníctvom zmien v produkcii glukokortikoidov (vrátane dysregulovaných cirkadiánnych profilov) a/alebo zníženej citlivosti glukokortikoidného receptora (GR) na hormonálnu ligáciu71. Predbežné dôkazy naznačujú zmeny v oboch dráhach u pacientov s únavou súvisiacou s rakovinou. Pokiaľ ide o produkciu kortizolu, pacienti, ktorí prežili rakovinu prsníka s pretrvávajúcou únavou, vykazujú zmeny v dennom sklone kortizolu so zvýšenými hladinami večerného kortizolu v porovnaní s neunavenými kontrolami72. Unavené pacientky, ktoré prežili rakovinu prsníka, tiež demonštrujú otupené reakcie kortizolu na psychický stres73, ktoré korelujú so zvýšením stimulovanej produkcie cytokínov a môžu byť základom zvýšenej zápalovej aktivity50. Štúdie však nepreukázali zmeny celkovej dennej produkcie kortizolu alebo 24-hodinového kortizolu bez močenia u žien, ktoré prežili rakovinu prsníka s únavou po liečbe52, 72. U pacientok s rakovinou vaječníkov sú vyššie hladiny večerného kortizolu a znížená variabilita kortizolu spojené s únavou pred začiatkom liečby74 a normalizácia profilov kortizolu v nasledujúcom roku je spojená so znížením únavy56. Pokiaľ ide o citlivosť glukokortikoidného receptora, transkripčné profilovanie leukocytov v celom genóme od unavených pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka, ukázalo výraznú down-reguláciu génov s prvkami odozvy pre glukokortikoidný receptor, čo naznačuje stav funkčnej rezistencie GR57. Znížená citlivosť GR môže prispieť k tonickej upregulácii NF-KB pozorovanej u unavených preživších, čo je v súlade so štúdiami spájajúcimi desenzibilizáciu GR so zvýšenou aktivitou NF-KB v populáciách bez rakoviny75, 76.

Porucha regulácie autonómneho nervového systému a únava

Predbežné správy naznačujú, že zmeny v autonómnom nervovom systéme môžu byť relevantné aj pre únavu súvisiacu s rakovinou. V štúdii pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka, bola únava spojená so zvýšenými hladinami norepinefrínu (čo naznačuje zvýšenú aktivitu sympatiku) a nižšou variabilitou srdcovej frekvencie (naznačuje zníženú aktivitu parasympatiku), a to v pokoji aj v reakcii na psychickú výzvu77. Nedávno sme replikovali súvislosť medzi únavou súvisiacou s rakovinou a nižšou pokojovou HRV vo vzorke pacientov, ktorí prežili premenopauzálny karcinóm prsníka, u ktorých existuje osobitné riziko zvýšenej únavy78. Podobne ako os HPA, aj autonómny nervový systém reguluje imunitné a zápalové procesy79, ktoré môžu sprostredkovať účinky na únavu súvisiacu s rakovinou. Vo všeobecnosti je aktivita sympatického nervového systému spojená so zvýšenou zápalovou aktivitou, zatiaľ čo aktivita parasympatického nervového systému je spojená so zníženou zápalovou aktivitou. Zápal však nesprostredkoval súvislosť medzi nízkou HRV a únavou v našej vzorke pacientov, ktorí prežili premenopauzálny karcinóm prsníka78, čo naznačuje, že relevantné môžu byť aj iné cesty.

Súhrn biologických mechanizmov

Celkovo výsledky štúdií uskutočnených s pacientmi s rakovinou a pacientmi, ktorí prežili rakovinu, podporujú hypotézu, že zápalové procesy prispievajú k únave počas liečby a najmä po nej. Súvislosť medzi zápalom a únavou bola zdokumentovaná predovšetkým u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka, hoci podobné účinky boli pozorované u pacientov, ktorí prežili rakovinu vaječníkov a semenníkov. Dôležité je, že väčšina štúdií v tejto oblasti kontrolovala potenciálne biobehaviorálne zmätky, vrátane veku a BMI, čo naznačuje, že prepojenia medzi zápalom a únavou nie sú riadené týmito faktormi. Zistenia nie sú úplne jednotné a asociácie sa nenašli vo všetkých skupinách pacientov80, pre všetky aspekty únavy55, 81 alebo pre všetky zápalové markery51, 54. Nekonzistentnosť v štúdiách môže byť spôsobená rozdielmi v definícii a hodnotení rakoviny únava, charakteristiky súvisiace s chorobou a liečbou a typ (a kvalita) imunologických hodnotení. Rôzne zložky prozápalovej cytokínovej siete môžu byť spojené s rôznymi aspektmi únavy u rôznych skupín pacientov v rôznych štádiách trajektórie rakoviny. Preto je dôležité posúdiť kľúčové komponenty cytokínovej siete, ako aj kľúčové dimenzie únavy pomocou platných a spoľahlivých meracích techník. Treba poznamenať, že jedným z najkonzistentnejších zistení v tejto literatúre je spojenie medzi CRP a únavou po liečbe, možno preto, že CRP sa rutinne testuje v mnohých klinických laboratóriách (a teda môže byť merané spoľahlivejšie ako iné markery zápalu) a pretože akútna účinky liečby v tomto čase vymizli.

Štúdie tiež zdokumentovali súvislosti medzi únavou súvisiacou s rakovinou a zmenami v imunitnom a neuroendokrinnom systéme, vrátane zmien v podskupinách leukocytov, reaktivácie latentných herpesvírusov, dysregulovaného rytmu kortizolu, zníženej citlivosti glukokortikoidných receptorov a zmien v autonómnom nervovom systéme. Tieto systémy sú úzko spojené so zápalom a môžu ovplyvňovať únavu iniciovaním alebo udržiavaním zvýšenej zápalovej aktivity. Okrem toho zmeny v týchto systémoch môžu mať priamy vplyv na únavu. V tomto bode nie je jasné, či tieto zmeny zohrávajú kauzálnu úlohu vo vývoji a pretrvávaní únavy súvisiacej s rakovinou, pretože aktivita v týchto systémoch sa zvyčajne meria súčasne s únavou. Navyše, pretože väčšina štúdií sa zamerala na tých, ktorí prežili po liečbe, nie je jasné, či zmeny spojené s únavou boli spôsobené liečbou rakoviny (napr. účinky chemoterapie na bunkový imunitný systém) alebo mohli byť prítomné pred diagnostikou a liečbou rakoviny. . Napríklad nedávna perspektívna štúdia vykonaná s vojenským personálom nasadeným vo vojnovej zóne zistila, že úrovne citlivosti GR pred nasadením predpovedali vývoj únavy po nasadení82. Podobne je možné, že predrakovinové zmeny v citlivosti GR a iných biologických systémoch môžu slúžiť ako rizikový faktor pre únavu súvisiacu s rakovinou, porovnateľnú s rizikovými faktormi diskutovanými nižšie. Na určenie úlohy neuroendokrinných a imunitných zmien pri nástupe a pretrvávaní únavy a mechanizmov, ktorými k tomu dochádza, sú potrebné prospektívne dlhodobé štúdie.

RIZIKOVÉ FAKTORY ÚNAVY SPOJENÉ S RAKOVINOU

Ako už bolo uvedené, únava sa zvyčajne zvyšuje počas liečby rakoviny a zlepšuje sa v roku po ukončení liečby. Existuje však značná variabilita v skúsenostiach s únavou pred, počas a po liečbe19, 83, čo naznačuje, že niektorí jedinci môžu byť obzvlášť ohrození týmto príznakom invalidity. Je potrebné poznamenať, že existuje aj variabilita v zápalovej odpovedi na liečbu, ktorá koreluje s variabilitou únavy (napr. 43). Počas posledných niekoľkých rokov začali longitudinálne štúdie skúmať rizikové faktory pre únavu súvisiacu s rakovinou, a najmä únavu, ktorá pretrváva mesiace alebo roky po liečbe rakoviny. Štúdie v tejto oblasti sa zamerali predovšetkým na demografické, medicínske, behaviorálne a psychosociálne prediktory, ale stále väčší záujem majú genetické rizikové faktory. Identifikácia týchto faktorov je dôležitá pre lepšie pochopenie tohto symptómu a pre zlepšenie identifikácie a liečby zraniteľných pacientov. V tejto časti preskúmame túto rastúcu literatúru a navrhujeme cesty, ktorými môžu tieto faktory ovplyvniť únavu.

Genetické rizikové faktory

Vzhľadom na rastúce dôkazy, že zápal hrá kľúčovú úlohu pri nástupe a pretrvávaní únavy súvisiacej s rakovinou, výskumníci začali skúmať genetické faktory, ktoré ovplyvňujú aktivitu prozápalových cytokínov ako potenciálne rizikové faktory únavy v prostredí rakoviny. Väčšina z týchto štúdií použila kandidátsky génový prístup so zameraním na jednonukleotidové polymorfizmy (SNP) v génoch súvisiacich so zápalom vrátane IL1B, IL6 a TNF. Existujú predbežné dôkazy, že variácie v týchto génoch sú spojené s únavou súvisiacou s rakovinou počas liečby a po nej. V longitudinálnych štúdiách s pacientmi podstupujúcimi radiačnú terapiu boli polymorfizmy v TNFA a IL6 spojené so zvýšenou únavou pred, počas a štyri mesiace po ukončení liečby84, 85. Polymorfizmy v TNFA a IL6 boli tiež spojené so zvýšením únavy v malej longitudinálnej štúdii pacientov s rakovinou prostaty podstupujúcich androgénovú deprivačnú terapiu86.

Prierezové štúdie uskutočnené s rakovinovými populáciami priniesli podobné výsledky. V dvoch veľkých štúdiách uskutočnených s pacientmi s rakovinou pľúc boli polymorfizmy v IL8 spojené so zvýšenou únavou pred začiatkom liečby87, zatiaľ čo polymorfizmy v IL1B a IL1RN boli spojené s únavou po liečbe88. V štúdiách vykonaných s pacientmi, ktorí prežili rakovinu prsníka, boli polymorfizmy v TNFA, IL6, IL1B spojené so zvýšenou únavou89, 90, hoci tieto zistenia neboli dôsledne replikované91. Je potrebné poznamenať, že polymorfizmy v génoch súvisiacich so zápalom sú spojené s únavou u iných populácií pacientov92, 93 a u opatrovateľov rakoviny85, čo naznačuje, že gény podporujúce zápal môžu slúžiť ako všeobecný rizikový faktor pre symptomatológiu únavy. Celkovo výskum v tejto oblasti podporuje hypotézu, že zápalové procesy sú dôležité pre únavu súvisiacu s rakovinou a naznačuje, že určité cytokínové genetické varianty môžu zvýšiť riziko tohto symptómu. Väčšina tejto práce však bola vykonaná v relatívne malých vzorkách a vyžaduje si replikáciu. Okrem toho skenovanie v celom genóme môže pomôcť identifikovať ďalšie genetické rizikové faktory únavy súvisiace so zápalom alebo inými systémami21.

Psychologické a biobehaviorálne rizikové faktory

Únava pred liečbou

V rámci štúdií je najsilnejším a najkonzistentnejším prediktorom únavy po liečbe únava pred liečbou. Pacienti, ktorí hlásia vyššiu úroveň únavy pred ožarovaním a/alebo chemoterapiou, tiež hlásia zvýšenú únavu bezprostredne po ukončení liečby94, počas nasledujúceho roka35, 95, 96 a až o 2,5 roka neskôr97. V štúdiách, ktoré porovnávali viacero prediktorov, sa únava pred liečbou ukázala ako jeden z najsilnejších, ak nie najsilnejší prediktor únavy v období po liečbe35, 95. Spoločne tieto zistenia naznačujú, že akákoľvek biologická, psychologická alebo behaviorálna dysregulácia prispieva k únava súvisiaca s rakovinou môže byť prítomná pred začiatkom liečby.

Depresia

Depresia je obzvlášť zaujímavá ako rizikový faktor pre únavu súvisiacu s rakovinou, pretože únava a depresia sú v silnej korelácii v populáciách s rakovinou98. Spojenie medzi týmito dvoma konštruktmi je zložité; únava je príznakom depresie, ale môže tiež vyvolať depresívnu náladu v dôsledku zásahu do spoločenských, pracovných a voľnočasových aktivít. Skôr než snažiť sa rozlúštiť kauzalitu môže byť informatívnejšie preskúmať, či porucha nálady predpovedá nástup a pretrvávanie únavy, a možno ju teda použiť na identifikáciu zraniteľných pacientov. V skutočnosti existujú dôkazy z niekoľkých dlhodobých štúdií, že depresia a úzkosť pred liečbou predpovedajú únavu súvisiacu s rakovinou pred, počas a po liečbe65, 83, 94, 95, 97, 99. Treba poznamenať, že väčšina týchto štúdií nekontrolovala únava pred liečbou, a teda nezávislý príspevok depresie k už existujúcej únave, nie je úplne jasný. História závažnej depresívnej poruchy (a liečba duševných problémov pred diagnózou rakoviny) tiež predpovedala únavu po liečbe v niekoľkých správach65, 100, s účinkami pozorovanými do 42 mesiacov po ukončení liečby101. Zdá sa teda, že pacienti s duševným ochorením v anamnéze a pacienti so zvýšeným strachom v akútnom štádiu diagnózy rakoviny a začiatku liečby sú vystavení riziku pretrvávajúcej únavy po liečbe.

Porucha spánku

Rovnako ako depresívna nálada, porucha spánku úzko súvisí s únavou u populácie s rakovinou a výskumníci predpokladali, že problémy so spánkom môžu prispievať k denným príznakom únavy102. Štúdie uskutočnené s pacientmi s rakovinou prsníka a prostaty, ktorí podstupujú radiačnú terapiu, skutočne ukázali, že porucha spánku pred liečbou je spojená s vyššou únavou pred, počas a až 6 mesiacov po ukončení liečby83, 99. U pacientok s gynekologickými rakovinami začínajúcimi chemoterapia, vyššie úrovne porúch spánku (hodnotené objektívne pomocou aktigrafie) predpovedali skoršie následné vrcholy únavy103. Je potrebné poznamenať, že únava v tejto štúdii predpovedala následné zvýšenie depresívnej nálady, čo naznačuje kaskádový efekt medzi týmito príznakmi v skorých štádiách liečby rakoviny. Spoločne tieto správy naznačujú, že porucha spánku môže byť rizikovým faktorom pre únavu súvisiacu s rakovinou, hoci je potrebný ďalší výskum v období po liečbe. Štúdie pacientov, ktorí prežili rakovinu, ukázali, že únava môže pretrvávať, aj keď pacienti uvádzajú, že majú dostatočný spánok, čo naznačuje, že k udržaniu únavy v priebehu času prispievajú aj iné faktory.

Fyzická aktivita, fyzická dekondícia a index telesnej hmotnosti

Fyzická nečinnosť súvisí s únavou súvisiacou s rakovinou; pacienti, ktorí sú viac unavení, zvyčajne uvádzajú nižšiu úroveň fyzickej aktivity104, 105. Nedostatok fyzickej aktivity môže viesť k fyzickej dekondícii, čo robí každodenné úlohy náročnejšími a potenciálne prispieva k rozvoju a pretrvávaniu únavy. Pacienti, ktorí prežili rakovinu s únavou po liečbe, skutočne vykazujú zníženú kardiorespiračnú zdatnosť106. Len málo štúdií však skúmalo dočasnú súvislosť medzi aktivitou, dekondíciou a únavou, čo sťažuje určenie príčinnej súvislosti. Z dlhodobých štúdií vyplýva, že nižšie úrovne fyzickej aktivity po ukončení liečby predpovedajú pretrvávajúcu únavu u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka19, 107, hoci zvýšená únava počas liečby mohla v týchto správach predchádzať (a urýchliť) nižšiu fyzickú aktivitu. V oboch prípadoch môže nízka úroveň fyzickej aktivity a súvisiace zníženie kardiorespiračnej zdatnosti hrať dôležitú úlohu pri rozvoji a/alebo pretrvávaní únavy súvisiacej s rakovinou. Zvýšený index telesnej hmotnosti (BMI) bol tiež spojený s únavou a longitudinálna štúdia žien s rakovinou prsníka v počiatočnom štádiu zistila, že BMI bol jedným z kľúčových prediktorov únavy po 619 a 42 mesiacoch po liečbe101. Index telesnej hmotnosti tiež predpovedal pretrvávajúcu únavu v longitudinálnej štúdii pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka po liečbe, nad rámec iných rizikových faktorov65.

Zvládanie a hodnotenie

Psychologické reakcie na diagnostiku a liečbu rakoviny môžu tiež ovplyvniť symptómy únavy. Najmä tendencia „katastrofizovať“ alebo sa zapájať do negatívnych sebavyhlásení a myšlienok o únave (napr. začínam myslieť na všetky

možné zlé veci, ktoré by sa mohli pokaziť v súvislosti s únavou; Hovorím si, že už tú únavu nevydržím) bola spojená s vyššou únavou počas108 a až 42 mesiacov po liečbe100, 101 vo výskume s pacientkami s rakovinou prsníka. Katastrofizácia bola v týchto správach skutočne jedným z najsilnejších prediktorov pretrvávajúceho zvýšenia únavy. Podobne pacienti, ktorí očakávajú únavu, častejšie hlásia zvýšenú únavu po operácii rakoviny109. Zdá sa teda, že negatívne očakávania a stratégie zvládania pacientov na začiatku trajektórie rakoviny ich vystavujú zvýšenému riziku únavy po liečbe.

Iné psychosociálne rizikové faktory

Nové dôkazy identifikovali ďalšie psychologické rizikové faktory únavy súvisiacej s rakovinou. Vystavenie detskému stresu, vrátane skúseností so zneužívaním a zanedbávaním, je spojené so zvýšenou únavou v prierezových štúdiách pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka110, 111. Tieto zistenia sú v súlade s výskumom vykonaným na populáciách bez rakoviny, ktoré ukazujú, že stres v ranom veku je spojený so zvýšeným riziko únavy112–114. Osamelosť je tiež spojená so zvýšenou únavou u pacientov, ktorí prežili rakovinu (a starších dospelých), a predpovedá nárast únavy v priebehu času115.

Zhrnutie a mechanizmy

Rastúci počet dlhodobých štúdií identifikoval rizikové faktory únavy počas liečby rakoviny a po nej. Patria sem genetické rizikové faktory (SNP v génoch súvisiacich so zápalom), psychosociálne faktory (únava pred liečbou, depresia a poruchy spánku, dysfunkčné procesy zvládania a hodnotenia, osamelosť, stres v ranom veku) a biobehaviorálne faktory (fyzická nečinnosť, zvýšená telesná hladina hmotnostný index). Mnohé z týchto faktorov sú spojené so zápalovými procesmi, vrátane depresie, porúch spánku, fyzickej nečinnosti, indexu telesnej hmotnosti, stresu v ranom veku a osamelosti. Jedinci s týmito rizikovými faktormi môžu mať zvýšenú zápalovú aktivitu už v čase diagnózy, čím sa zvyšuje riziko únavy pred liečbou. Okrem toho môžu tieto faktory zvýšiť zápalovú odpoveď na diagnostiku a liečbu. V experimentálnych štúdiách vykonaných s nerakovinovými vzorkami skutočne jedinci s depresiou a stresom v ranom veku vykazujú prehnanú zápalovú reakciu na psychosociálnu výzvu116, 117. Mechanizmy, ktorými tieto a ďalšie rizikové faktory ovplyvňujú únavu, sú dôležitou témou pre budúcnosť výskumu. Môže byť tiež užitočné rozlišovať medzi faktormi, ktoré zvyšujú riziko únavy počas liečby (precipitačné faktory) a tými, ktoré vedú k jej pretrvávaniu v období po liečbe (pretrvávajúce faktory)96. Doteraz sa štúdie primárne zameriavali na obdobie počas liečby a bezprostredne po liečbe, prípadne v rokoch po ukončení liečby. Longitudinálne štúdie, ktoré sledujú pacientov od obdobia pred liečbou až po obdobie prežitia, objasnia, ktoré faktory sú najdôležitejšie pre akútnu a trvalejšiu únavu. To pomôže identifikovať vhodné ciele pre intervenciu v rôznych štádiách trajektórie rakoviny.

LIEČBA ÚNAVY SPOJENÝCH S RAKOVINOU

Na riešenie únavy súvisiacej s rakovinou počas liečby rakoviny a po nej sa použila široká škála liečebných prístupov. Nedávny prehľad literatúry skutočne ukázal, že u pacientov s rakovinou sa uskutočnilo viac ako 170 intervenčných štúdií, ktoré zahŕňali únavu ako primárny alebo sekundárny výsledok20. Patria sem fyzická aktivita, psychosociálne intervencie, intervencie mysle a tela a farmakologické intervencie. Možno preto, že etiológia únavy súvisiacej s rakovinou je multifaktoriálna a stále nie je dostatočne pochopená, v súčasnosti neexistuje žiadny „zlatý štandard“ na liečbu tohto symptómu. Napriek tomu sa mnohé z týchto prístupov ukázali ako prospešné pri znižovaní únavy súvisiacej s rakovinou, ako je uvedené nižšie.

Cvičenie

Existuje veľký a rastúci počet randomizovaných kontrolovaných štúdií cvičenia ako liečby únavy súvisiacej s rakovinou. Jedna nedávna metaanalýza tejto literatúry identifikovala 56 randomizovaných kontrolovaných štúdií, ktoré skúmali účinky cvičenia na únavu súvisiacu s rakovinou118. Výsledky tejto metaanalýzy ukázali, že cvičenie bolo pri znižovaní únavy účinnejšie ako kontrola, s priemernou veľkosťou účinku −0.27. Tieto zistenia sú podobné ako pri iných nedávnych metaanalýzach cvičebných zásahov pri únave súvisiacej s rakovinou, ktoré priniesli veľkosť účinku v rozsahu −{{10}}.30 až −0.38119–123, čo naznačuje mierny účinok . Priaznivé účinky cvičenia na únavu boli pozorované v štúdiách vykonaných s pacientmi počas liečby a po nej, čo naznačuje, že cvičenie môže byť užitočné v rôznych štádiách trajektórie ochorenia. Počas liečby môže cvičenie tlmiť zvýšenie únavy súvisiace s liečbou, zatiaľ čo cvičenie môže znížiť únavu u pacientov po ukončení liečby121. Aké formy cvičenia sú obzvlášť prospešné pri únave? Výsledky z metaanalýz naznačujú, že režimy aeróbneho cvičenia sú spojené s významným znížením únavy súvisiacej s rakovinou118, 121. Viac zmiešaných účinkov sa pozoruje pri cvičení s odporom118, 122, 124. Množstvo rôznych režimov aeróbneho cvičenia preukázalo priaznivé účinky na únavu , od domácich programov125 až po kontrolované laboratórne programy126. Usmernenia Americkej akadémie športovej medicíny (ACSM) odporúčajú, aby sa pacienti s rakovinou a pacienti, ktorí prežili, venovali aspoň 150 minút aeróbnej aktivity strednej intenzity každý týždeň v súlade s odporúčaniami pre všeobecnú populáciu127. Cvičebné štúdie uskutočnené s pacientmi s rakovinou často začínajú so skromnejšími úrovňami fyzickej aktivity, ktorých dávka a intenzita sa časom zvyšujú125. Usmernenia ACSM ďalej odporúčajú, že cvičenie by malo byť prispôsobené individuálnemu pacientovi, ktorý prekonal rakovinu, aby sa zohľadnila tolerancia cvičenia a špecifická diagnóza, a aby boli pacienti pozorne sledovaní, aby bezpečne napredovali v intenzite cvičenia a vyhli sa zraneniu. Jedným z dôležitých obmedzení literatúry o cvičení na únavu súvisiacu s rakovinou je nedostatok štúdií, ktoré by sa špecificky zamerali na unavených pacientov. Tieto štúdie zvyčajne nezahŕňali pacientov, ktorí schvaľujú únavu, ale namiesto toho sa zúčastnili všetci pacienti, ktorí spĺňajú iné kritériá vhodnosti. Nie je teda jasné, či budú tieto intervencie uskutočniteľné alebo účinné pre pacientov s ťažšou únavou. Únava môže byť skutočne významnou prekážkou účasti na cvičebných intervenciách, najmä medzi pacientmi, ktorí prežili rakovinu128. Pre týchto pacientov môžu byť vhodnejšie iné stratégie.

Psychosociálne intervencie

Existuje veľká literatúra o psychosociálnych intervenciách u pacientov s rakovinou a pacientov, ktorí prežili129, a mnohé z týchto štúdií zahŕňali merania únavy. Metaanalýzy psychosociálnych intervenčných štúdií, ktoré zahŕňali únavu ako primárny alebo sekundárny výsledok, ukázali zníženie únavy v porovnaní s kontrolou, s veľkosťou účinku v rozsahu od -0.10 do -0,30, čo naznačuje malý na mierny účinok130–132. Miernejšie veľkosti účinkov pozorované v týchto štúdiách v porovnaní s intervenciami fyzickej aktivity môžu byť spôsobené skutočnosťou, že väčšina z nich bola zameraná na zníženie stresu a zlepšenie všeobecnej kvality života a nezahŕňala únavu ako primárne zameranie alebo výsledok. Tu uvádzame randomizované kontrolované štúdie psychosociálnych intervencií, ktoré sa explicitnejšie zameriavali na únavu súvisiacu s rakovinou, vrátane tých, ktoré zahŕňali unavených pacientov.

Niekoľko intervencií sa zameralo na únavu u pacientov podstupujúcich liečbu rakoviny. V jednej štúdii dostali pacientky s rakovinou prsníka, ktoré začali s chemoterapiou, 3-individuálny program vzdelávania a podpory o únave, ktorý bol poskytnutý na klinike a telefonicky133. Intervencia tlmila akútne zvýšenie únavy pozorované u účastníkov kontrolnej skupiny podstupujúcich liečbu, hoci tento účinok nepretrvával. Iná štúdia vykonaná so zmiešanou vzorkou pacientov s rakovinou podstupujúcich chemoterapiu zistila, že 3- individuálny zásah zameraný na myšlienky a správanie súvisiace s únavou viedol mesiac po ukončení liečby k väčšiemu zníženiu únavy ako bežná starostlivosť134. Kognitívno-behaviorálny prístup v kombinácii s hypnózou tiež ukázal priaznivé účinky na únavu u pacientok s rakovinou prsníka, ktoré podstupujú radiačnú terapiu; konkrétne, intervencia tlmila zvýšenie únavy pozorované v kontrolách135.

Psychoedukačné intervencie vykonávané v období po liečbe tiež preukázali priaznivé účinky na únavu. The Moving Beyond Cancer Trial, multicentrická, randomizovaná kontrolovaná štúdia pre pacientky s rakovinou prsníka, ktoré nedávno ukončili liečbu, zistila, že krátke psychoedukačné video, ktoré obsahovalo informácie o únave (ako aj o modelovaní fyzickej aktivity), viedlo k výraznému zlepšeniu únavy v porovnaní s ovládanie136. Podobne krátka skupinová psychoedukačná intervencia pre tých, ktorí prežili rakovinu prsníka, ktorá zahŕňala aj fyzickú aktivitu, viedla k významnému zlepšeniu únavy137. Doteraz len dve štúdie psychosociálnej intervencie použili únavu ako vstupné kritérium pre účasť v skúšaní. Obidve boli vykonané s pacientmi, ktorí prežili rakovinu, ktorí hlásili strednú až ťažkú ​​únavu. Gielissen a kolegovia randomizovali 112 unavených pacientov, ktorí prežili rakovinu, na individuálnu kognitívno-behaviorálnu terapiu alebo na kontrolu zoznamu čakateľov138. Terapia sa zamerala na pretrvávajúce faktory pretrvávajúcej únavy, vrátane dysfunkčných kognícií týkajúcich sa únavy, zlého zvládania, strachu z recidívy, dysregulácie spánku a vzorcov aktivity a nízkej sociálnej opory. Zistili signifikantný pokles únavy v intervenčnej skupine v porovnaní s kontrolami, ktoré sa udržiavali počas dlhodobého (1–4 ročného) sledovania139. Yun a spol. randomizovali 273 unavených pacientov, ktorí prežili rakovinu, do 12-týždňového webového, individuálne prispôsobeného programu založeného na usmerneniach pre únavu National Comprehensive Cancer Network (NCCN)140. Tento program poskytol informácie o únave súvisiacej s rakovinou, ako aj o úspore energie, fyzickej aktivite, spánkovej hygiene, zvládaní úzkosti, výžive a kontrole bolesti. Výsledky ukázali významný pokles únavy v intervenčnej skupine v porovnaní s kontrolami.

Celkovo tieto štúdie naznačujú, že vzdelávanie pacientov o únave súvisiacej s rakovinou a poskytovanie kognitívnych a behaviorálnych stratégií na zvládanie symptómov únavy (vrátane fyzickej aktivity) môže mať priaznivé účinky na únavu počas liečby aj po nej. Predbežné dôkazy tiež naznačujú, že intenzívnejšie zásahy zamerané na únavu po liečbe, či už osobnej alebo internetovej, môžu byť účinné pre unavených pacientov, ktorí prežili rakovinu.

Zásahy mysle a tela

Medzi pacientmi s rakovinou je značný záujem o prístupy mysle a tela a rastúci počet randomizovaných štúdií hodnotil účinnosť intervencií mysle a tela na zlepšenie zdravia a pohody v tejto populácii141–143. Zameriavame sa tu na štúdie, ktoré používali únavu ako vstupné kritérium pre účasť na štúdiu, vrátane skúšok akupunktúry, meditácie všímavosti, jogy a terapie biopoľom. Tri akupunktúrne štúdie sa zamerali na pacientov, ktorí prežili rakovinu, so stredne ťažkou až ťažkou únavou po chemoterapii. Najväčšia z týchto štúdií randomizovala 302 pacientov na 6 týždňov akupunktúry alebo bežnej starostlivosti a zaznamenala významné zlepšenie únavy v skupine s akupunktúrou144. Tieto zistenia sú v súlade s predchádzajúcou pilotnou štúdiou vykonanou touto skupinou, ktorá zaznamenala priaznivé účinky akupunktúry v porovnaní so skutočnou alebo falošnou akupresúrou na únavu po chemoterapii145. Avšak v štúdii, ktorá porovnávala akupunktúru s falošnou akupunktúrou u pacientov, ktorí prežili rakovinu s únavou po chemoterapii, neboli pozorované žiadne skupinové rozdiely146.

Vychádzajúc z rastúcej literatúry o priaznivých účinkoch meditácie všímavosti, Van der Lee a kolegovia náhodne pridelili 100 pacientov, ktorí prežili rakovinu s ťažkou únavou, do 9-týždňového programu kognitívnej terapie založenej na všímavosti alebo kontroly zoznamu čakateľov147. Intervencia bola navrhnutá tak, aby pomohla pacientom uvedomiť si a inhibovať potenciálne maladaptívne automatické reakcie, vrátane pocitov, myšlienok a správania, a zamerala sa špecificky na únavu súvisiacu s rakovinou. Pacienti randomizovaní do intervenčnej skupiny vykazovali významné zníženie únavy po liečbe, ktoré sa udržalo počas 6-mesačného sledovania. Naša skupina vykonala Iyengarovu intervenciu jogy pre pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka s pretrvávajúcou únavou148. 12-týždenný zásah sa špecificky zameral na únavu a zahŕňal polohy, o ktorých sa predpokladá, že sú účinné na zlepšenie tohto symptómu, vrátane posilňujúcich póz, pasívnych inverzií a pasívnych ohybov chrbta. Tento špecializovaný program jogy viedol k výraznému zlepšeniu únavy v porovnaní s kontrolným stavom zdravotnej výchovy a mal tiež priaznivé účinky na zápalovú aktivitu149. Nakoniec v štúdii hodnotiacej účinnosť terapie v biopoli pri únave súvisiacej s rakovinou Jain a kolegovia randomizovali pacientky, ktoré prežili rakovinu prsníka s únavou, do 4-týždňového programu hojenia v biopoli, simulovaného hojenia alebo kontroly zoznamu čakateľov150. Hojenie biopoľa aj simulované hojenie viedli k významnému zníženiu únavy v porovnaní s kontrolou. Literatúra o intervenciách mysle a tela pri únave súvisiacej s rakovinou je stále dosť malá, ale predbežné zistenia naznačujú, že určité prístupy môžu byť prospešné pre tých, ktorí prežili pretrvávajúcu únavu, vrátane všímavosti, jogy a akupunktúry. Je potrebné poznamenať, že niekoľko štúdií, ktoré porovnávali „skutočné“ a „falošné“ prístupy, nezistilo rozdielne účinky na únavu (obe boli užitočné)146, 150, čo zdôrazňuje dôležitosť zahrnutia podmienok aktívnej kontroly do týchto štúdií. Rovnakú kritiku možno použiť aj na psychosociálne intervencie a intervencie fyzickej aktivity, ktoré zvyčajne nezahŕňajú aktívne kontrolné skupiny. Je tiež dôležité poznamenať, že intervencie vykazujúce pozitívne účinky boli špeciálne navrhnuté tak, aby sa zamerali na únavu a nešpecifické prístupy môžu byť menej účinné151.

Farmakologické intervencie

Na liečbu únavy súvisiacej s rakovinou sa hodnotilo množstvo farmakologických liečebných postupov. Metaanalýza tejto literatúry publikovaná v 2008 zahŕňala 27 randomizovaných kontrolovaných štúdií vrátane hematopoetických rastových faktorov (14 štúdií), progestačných steroidov (4 štúdie), metylfenidátu (psychostimulant; 2 štúdie ) a paroxetín (antidepresívum; 2 štúdie) okrem iného152. Štúdie hematopoetického rastového faktora boli všetky vykonané s anemickými pacientmi, z ktorých väčšina podstupovala chemoterapiu. Vo všeobecnosti viedla liečba hematopoetickými látkami k zlepšeniu únavy spôsobenej anémiou vyvolanou chemoterapiou (veľkosť účinku pre erytropoetín {{10}} −0,30; veľkosť účinku pre darbepoetín=−0,13). Metylfenidát tiež viedol k väčšiemu zníženiu únavy ako placebo (veľkosť účinku=−0,30), ale progestačné steroidy a paroxetín nie. Ďalšie antidepresívum, sertralín, nemalo žiadny priaznivý účinok na únavu u pacientov s pokročilou rakovinou, ktorí neboli ani unavení, ani depresívni153. Nedávna štúdia dexametazónu u pacientov s rakovinou v pokročilom štádiu, ktorí hlásili stredne závažné až závažné príznaky únavy súvisiacej s rakovinou, preukázala významné zlepšenie únavy a kvality života154.

Aktualizovaná metaanalýza zahŕňala 5 randomizovaných kontrolovaných psychostimulačných štúdií, z ktorých väčšina sa uskutočnila u pacientov s pokročilým ochorením a používali metylfenidát155. Celkovo výsledky naznačujú, že psychostimulanciá boli pri zlepšovaní únavy účinnejšie ako placebo (veľkosť účinku=−0.28), hoci len jedna z piatich štúdií priniesla štatisticky významný liečebný účinok156. Dve nedávne štúdie uskutočnené s väčšími vzorkami pacientov nepreukázali žiadny prínos metylfenidátu v porovnaní s placebom na zlepšenie únavy157, 158, hoci v podskupinových analýzach sa metylfenidát javil ako účinný u pacientov s ťažkou únavou a pacientov s pokročilým ochorením158. Existuje tiež záujem o stimulant na báze neamfetamínu, činidlo na bdelosť modafinil, ako potenciálnu liečbu únavy súvisiacej s rakovinou. Jedna veľká multicentrická štúdia pacientov podstupujúcich chemoterapiu zistila priaznivé účinky modafinilu medzi pacientmi, ktorí na začiatku hlásili ťažkú ​​únavu, ale nie medzi pacientmi s miernou alebo stredne ťažkou únavou159.

Na základe výskumu, ktorý naznačuje zápalový základ pre únavu súvisiacu s rakovinou, niekoľko malých štúdií fázy II použilo anticytokínové činidlá na liečbu únavy u pacientov s pokročilou rakovinou. V štúdii vykonanej Monkom a kolegami pacienti podstupujúci dávkovo náročnú chemoterapiu, ktorí dostávali etanercept (návnadový receptor TNF), hlásili výrazne nižšiu únavu ako pacienti, ktorí dostávali iba chemoterapiu160. Malá nerandomizovaná štúdia tiež ukázala určitý prínos infliximabu (anti-TNF protilátka) na únavu v prostredí paliatívnej starostlivosti161. Priaznivé účinky anti-TNF látok na únavu boli tiež pozorované u pacientov so zápalovými stavmi, vrátane psoriázy162 a depresie163. Hoci prebiehajú štúdie iných protizápalových látok na únavu súvisiacu s rakovinou, účinnosť iných látok (napr. minocyklínu) nebola stanovená. Napriek záujmu o doplnky na liečbu únavy len veľmi málo kontrolovaných štúdií skúmalo účinnosť týchto látok u pacientov s rakovinou. Jedna veľká štúdia na viacerých miestach skúmala účinok L-karnitínu na pacientov s únavou, z ktorých väčšina podstupovala liečbu164. Neexistoval žiadny dôkaz, že 4 týždne L-karnitínu boli účinnejšie ako placebo pri zlepšovaní únavy; namiesto toho sa únava zlepšila v liečenej aj kontrolnej skupine. Na rozdiel od toho, veľká viacmiestna štúdia amerického ženšenu pre pacientov s únavou súvisiacou s rakovinou našla priaznivé účinky, najmä u pacientov podstupujúcich aktívnu liečbu rakoviny165.

Celkovo táto literatúra naznačuje, že hematopoetické látky môžu byť účinné pri zlepšovaní únavy, ktorá sa vyskytuje sekundárne po anémii vyvolanej chemoterapiou. Pretože však väčšina unavených pacientov nie je anemických, tieto látky pravdepodobne nebudú užitočné pre väčšinu pacientov s únavou súvisiacou s rakovinou, najmä v období po liečbe. Spomedzi ostatných doteraz testovaných látok sa metylfenidát javí ako najsľubnejší, hoci výsledky sú dosť zmiešané a dve nedávne štúdie nenašli priaznivé účinky na únavu. Pretože tieto štúdie sa primárne zamerali na pacientov s pokročilou rakovinou, existujú obmedzené dôkazy o použití psychostimulancií pri zvládaní únavy u pacientov, ktorí sú po aktívnej liečbe bez ochorenia. Je potrebné poznamenať, že antidepresíva selektívneho inhibítora spätného vychytávania serotonínu (SSRI) zrejme nemajú priaznivé účinky na únavu súvisiacu s rakovinou, čo podporuje rozlíšenie medzi únavou a depresiou u pacientov s rakovinou a naznačuje, že únava nie je len vedľajším účinkom depresie. Americký ženšen a dexametazón môžu byť sľubné pri liečbe únavy súvisiacej s rakovinou, ale je potrebný ďalší výskum týchto látok.

Mechanizmy intervenčných účinkov

Vyššie uvedená literatúra naznačuje, že pri únave súvisiacej s rakovinou môžu byť užitočné rôzne intervenčné prístupy, vrátane fyzickej aktivity, psycho-vzdelávania, kognitívno-behaviorálnych prístupov a prístupov mysle a tela. Tieto zásahy majú rôzne ciele a môžu fungovať prostredníctvom rôznych mechanizmov, vrátane kognitívnych, behaviorálnych a biologických mechanizmov. Napríklad kognitívne prístupy k liečbe únavy súvisiacej s rakovinou sa špecificky zameriavajú na maladaptívne myšlienky o únave vrátane katastrofizácie138. Vzhľadom na to, že katastrofizácia predpovedá závažnejšie a pretrvávajúce symptómy únavy u pacientov s rakovinou19, zníženie používania tohto mechanizmu zvládania môže byť jednou z „aktívnych zložiek“, ktoré podporujú zníženie únavy. Ešte viac fyzických prístupov môže fungovať zmenou myšlienok a presvedčení o únave; pacienti sa napríklad cítili istejšie vo svojej schopnosti zvládať únavu po tom, čo sa naučili určité jogové polohy148, čo by mohlo viesť k zníženiu príznakov únavy.

Možné sú aj biologické mechanizmy intervenčných účinkov, vrátane zmien zápalových procesov. Jedinci, ktorí sú fyzicky aktívnejší, vykazujú nižšiu zápalovú aktivitu166; teda zásahy, ktoré zvyšujú fyzickú aktivitu (a potenciálne znižujú BMI), môžu ovplyvniť únavu znížením zápalu. Je potrebné poznamenať, že tieto zásahy môžu tiež zlepšiť únavu zlepšením kardiorespiračnej kondície. Prístup mysle a tela a psychosociálne prístupy môžu tiež fungovať znížením zápalovej aktivity. Ukázali sme, že cielený program jogy pre unavené pacientky, ktoré prežili rakovinu prsníka, bol nielen účinný pri znižovaní únavy, ale viedol aj k zníženiu signalizácie NF-kB, kľúčového regulátora zápalovej aktivity149. Podobné účinky na zápalovú signalizáciu boli pozorované v nedávnej štúdii meditácie všímavosti u starších dospelých167. Zvládanie kognitívno-behaviorálneho stresu u pacientov s rakovinou prsníka tiež vedie k zníženiu prozápalovej signalizácie168, hoci účinky kognitívno-behaviorálnej terapie únavy súvisiacej s rakovinou na zápal neboli skúmané.

ZÁVERY

Únava je jedným z bežných a znepokojujúcich vedľajších účinkov liečby rakoviny a môže pretrvávať mesiace alebo roky po ukončení liečby. Únava súvisiaca s rakovinou môže byť ovplyvnená viacerými faktormi, vrátane demografických, medicínskych, kognitívnych/emocionálnych, behaviorálnych a biologických faktorov. Najmä pribúdajúce dôkazy naznačujú zápalový základ pre únavu súvisiacu s rakovinou a štúdie dokumentujú súvislosť medzi zvýšenými zápalovými procesmi a únavou u pacientov pred, počas a po liečbe. Dôkazy spájajúce zápal a únavu u pacientov, ktorí prežili rakovinu, sú obzvlášť silné, pričom konzistentné zistenia vychádzajú z veľkých, dobre kontrolovaných štúdií pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka. Ďalšie biologické procesy, ktoré môžu ovplyvniť únavu, zahŕňajú zmeny v neuroendokrinnom a imunitnom systéme, ktoré sú úzko spojené so zápalovou aktivitou. Existuje značná variabilita v skúsenostiach s únavou pred, počas a po liečbe, čo naznačuje, že niektorí pacienti môžu byť obzvlášť náchylní na tento symptóm. Dlhodobé štúdie začali objasňovať rizikové faktory únavy súvisiacej s rakovinou, vrátane depresie, porúch spánku, fyzickej nečinnosti a dysfunkčných očakávaní a presvedčení o únave. Okrem toho predbežné dôkazy naznačujú, že variácie v génoch súvisiacich so zápalom môžu zvýšiť riziko únavy, čo naznačuje genetický príspevok. Je potrebné poznamenať, že variabilita únavy nie je úzko spojená s liečbou rakoviny; pacienti, ktorí dostávajú podobné typy liečby, môžu pociťovať veľmi rozdielne úrovne únavy, najmä v období po liečbe. Na liečbu únavy súvisiacej s rakovinou sa použili rôzne intervenčné prístupy. Fyzická aktivita patrí medzi najsľubnejšie prístupy a randomizované kontrolované štúdie zdokumentovali priaznivé účinky cvičenia počas a po liečbe. Keďže však tieto štúdie neboli špecificky zamerané na unavených pacientov (tj prítomnosť únavy sa nepoužila ako kritérium zaradenia), uskutočniteľnosť a účinnosť fyzickej aktivity u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou únavou je nejasná. Ďalšie psychosociálne zásahy a intervencie mysle a tela sa zamerali na unavených pacientov a preukázali priaznivé účinky. Patria sem kognitívno-behaviorálne prístupy, všímavosť, joga a akupunktúra. Napriek záujmu o psychostimulanty, ako je metylfenidát, dôkazy o týchto látkach sú dosť zmiešané a najnovšie usmernenia neodporúčajú ich použitie u pacientov, ktorí prežili liečbu po liečbe169.

Po dvoch desaťročiach výskumu únavy súvisiacej s rakovinou dobre rozumieme charakteristikám, prevalencii a priebehu tohto symptómu a začíname objasňovať mechanizmy, rizikové faktory a účinnú liečbu. Taktiež si čoraz viac uvedomujeme komplexnosť tohto symptómu, ktorý vykazuje významnú interindividuálnu variabilitu v jeho závažnosti a prejave. Aby sme porozumeli únave súvisiacej s rakovinou, a najmä variabilite v jej prežívaní a prejave, nová generácia výskumu sa musí zaoberať niekoľkými kľúčovými otázkami: Kto je ohrozený únavou a prečo? Aké sú mechanizmy, ktoré sú základom únavy počas liečby a po nej? Na zodpovedanie týchto otázok sú potrebné dlhodobé štúdie, ktoré sledujú pacienta pred, počas a po liečbe a zahŕňajú komplexné hodnotenie biobehaviorálnych rizikových faktorov. Spolu s vhodnými štatistickými technikami (napr. viacúrovňové modelovanie, modelovanie zmesi latentného rastu) tento dlhodobý prístup uľahčí identifikáciu rôznych trajektórií únavy a súvisiacich rizikových faktorov. Tieto štúdie by mali zahŕňať aj hĺbkové hodnotenie základných mechanizmov, ktoré možno použiť na priame zásahy; toto je obzvlášť dôležité, ak samotné rizikové faktory nie sú prístupné zásahu (napr. genetické rizikové faktory). Ďalej, určenie faktorov, ktoré ovplyvňujú nástup únavy vs. pretrvávanie, môže byť užitočné pri určovaní, ktorý typ intervencií môže byť najužitočnejší počas liečby a po liečbe. Štúdie by tiež mali preskúmať spoločný výskyt únavy a súvisiacich symptómov, aby sa objasnili komplexné interakcie medzi nimi, vrátane depresie a porúch spánku. Napokon, miera, do akej sa únava súvisiaca s rakovinou líši od bežnej únavy súvisiacej s vekom (a únavy v iných súvislostiach), si zasluhuje sústredenú pozornosť. Rakovina a jej liečba môže urýchliť zmeny súvisiace s vekom v zápale, aeróbnej kapacite a iných fyziologických procesoch, ktoré môžu prispievať k únave; unavený pacient s rakovinou teda môže vyzerať biologicky "staršie" a potenciálne môže byť vystavený väčšiemu riziku predčasného starnutia. Môžu existovať aj rôzne faktory prispievajúce k únave u starších a mladších pacientov s dôsledkami na liečbu.

Identifikácia základných mechanizmov by mala usmerňovať vývoj cielených, individualizovaných intervencií pre únavu súvisiacu s rakovinou, podobne ako súčasné individualizované prístupy k liečbe rakoviny. Napríklad pacienti, ktorých únava sa zdá byť primárne spôsobená dysfunkčnými stratégiami zvládania (napr. katastrofa), môžu lepšie reagovať na prístupy kognitívno-behaviorálnej terapie. Naopak, tí, ktorých únava je primárne spôsobená zápalovou aktivitou, môžu lepšie reagovať na protizápalové terapie (buď behaviorálne alebo farmakologické). Dôležitosť zacielenia liečby na základný mechanizmus bola ilustrovaná v nedávnej štúdii hodnotiacej účinok antagonistu TNF infliximabu na pacientov s depresiou rezistentnou na liečbu163. Výsledky ukázali, že infliximab bol účinný len u pacientov so zvýšenými zápalovými markermi na začiatku liečby. Podobne protizápalové prístupy môžu byť najúčinnejšie pre unavených pacientov, ktorí vykazujú zvýšenú zápalovú aktivitu. Je potrebné poznamenať, že dokonca aj pacienti s viac biologicky riadenou únavou (ak existuje taká skupina) môžu mať vyvinuté dysfunkčné kognície a správanie týkajúce sa ich únavy, ktoré sú prístupné kognitívno-behaviorálnej intervencii. Pochopenie zložitosti únavy súvisiacej s rakovinou a využitie tohto pochopenia na identifikáciu zraniteľných jedincov a vývoj cielených, individualizovaných intervencií je rozhodujúce pre zníženie záťaže tohto symptómu a zlepšenie kvality života a pohody u pacientov s rakovinou a tých, ktorí prežili.

Toto je náš produkt proti únave! Pre viac informácií kliknite na obrázok!

Referencie

1. Lawrence DP, Kupelnick B, Miller K, Devine D, Lau J. Dôkazná správa o výskyte, hodnotení a liečbe únavy u pacientov s rakovinou. J Natl Cancer Inst Monogr. 2004: 40–50. [PubMed: 15263040]

2. Hickok JT, a kol. Frekvencia, závažnosť, klinický priebeh a korelácie únavy u 372 pacientov počas 5 týždňov rádioterapie rakoviny. Rakovina. 2005; 104:1772–1778. [PubMed: 16116608]

3. Jacobsen PB, a kol. Únava u žien, ktoré dostávajú adjuvantnú chemoterapiu na rakovinu prsníka: charakteristiky, priebeh a korelácie. J Správa symptómov bolesti. 1999; 18:233–242. [PubMed: m10534963]

4. Phillips K, a kol. Výsledky kvality života u pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou liečených inhibítormi tyrozínkinázy: kontrolované porovnanie. 2013; 21:1097-1103.

5. Servaes P, Verhagen C, Bleijenberg G. Únava u pacientov s rakovinou počas a po liečbe: prevalencia, korelácie a intervencie. Eur J Cancer. 2002; 38:27–43. [PubMed: 11750837]

6. Bower JE a kol. Únava u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka: výskyt, korelácie a vplyv na kvalitu života. J Clin Oncol. 2000; 18:743–753. [PubMed: 10673515]

7. Cella D, Davis K, Breitbart W, Curt G. Únava súvisiaca s rakovinou: prevalencia navrhovaných diagnostických kritérií vo vzorke pacientov, ktorí prežili rakovinu v Spojených štátoch. J Clin Oncol. 2001; 19:3385–3391. [PubMed: 11454886]

8. Bower JE a kol. Únava u pacientov, ktorí dlhodobo prežili karcinóm prsníka: dlhodobé vyšetrenie. Rakovina. 2006; 106:751-758. [PubMed: 16400678]

9. Servaes P, Gielissen MF, Verhagen S, Bleijenberg G. Priebeh ťažkej únavy u pacientov s rakovinou prsníka bez ochorenia: longitudinálna štúdia. Psychoonkológia. 2006; 16:787-795. [PubMed: 17086555]

10. Andrykowski MA, Curran SL, Lightner R. Únava po prekonaní liečby u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka: kontrolované porovnanie. J Behav Med. 1998; 21:1–18. [PubMed: 9547419]

11. Broeckel JA, Jacobsen PB, Horton J, Balducci L, Lyman GH. Charakteristika a korelácie únavy po adjuvantnej chemoterapii rakoviny prsníka. J Clin Oncol. 1998; 16:1689–1696. [PubMed: 9586880]

12. Curt GA a kol. Vplyv únavy súvisiacej s rakovinou na životy pacientov: nové zistenia koalície proti únave. Onkológ. 2000; 5:353–360. [PubMed: 11040270]

13. Groenvold M, a kol. Psychický stres a únava predpovedali recidívu a prežitie u pacientov s primárnym karcinómom prsníka. Breast Cancer Res Treat. 2007; 105:209–219. [PubMed: 17203386]

14. Quinten C, a kol. Samostatné správy pacientov o symptómoch a hodnoteniach lekárov ako prediktory celkového prežívania rakoviny. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:1851–1858. [PubMed: 22157640]

15. Poulson MJ. Nielen unavený. J Clin Oncol. 2001; 19:4180–4181. [PubMed: 11689589]

16. Cella D, Lai JS, Chang CH, Peterman A, Slavin M. Únava u pacientov s rakovinou v porovnaní s únavou v bežnej populácii Spojených štátov. Rakovina. 2002; 94:528-538. [PubMed: 11900238]

17. Forlenza MJ, hala P, Lichtenstein P, Evengard B, Sullivan PF. Epidemiológia únavy súvisiacej s rakovinou vo švédskom registri dvojčiat. Rakovina. 2005; 104:2022–2031. [PubMed: 16206253]

18. Vogelzang NJ a kol. Vnímanie únavy súvisiacej s rakovinou pacientom, opatrovateľom a onkológom: výsledky trojdielneho hodnotiaceho prieskumu. Únavová koalícia. Semin Hematol. 1997; 34:4–12. [PubMed: 9253778]

19. Donovan KA, Small BJ, Andrykowski MA, Munster P, Jacobsen PB. Užitočnosť kognitívno-behaviorálneho modelu na predpovedanie únavy po liečbe rakoviny prsníka. Health Psychol. 2007; 26:464–472. [PubMed: 17605566]

20. Mitchell SA. Únava súvisiaca s rakovinou: stav vedy. PM R. 2010; 2:364–383. [PubMed: 20656618]

21. Barsevick A, Frost M, Zwinderman A, Hala P, Halyard M. Som tak unavený: biologické a genetické mechanizmy únavy súvisiacej s rakovinou. Qual Life Res. 2010; 19:1419–1427. [PubMed: 20953908]

22. Morrow GR, Andrews PL, Hickok JT, Roscoe JA, Matteson S. Únava spojená s rakovinou a jej liečbou. Podpora starostlivosti o rakovinu. 2002; 10:389-398. [PubMed: 12136222]

23. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Od zápalu k chorobe a depresii: keď si imunitný systém podmaňuje mozog. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:46–56. [PubMed: 18073775]

24. Haroon E, Raison CL, Miller AH. Psychoneuroimunológia sa stretáva s neuropsychofarmakológiou: translačné dôsledky vplyvu zápalu na správanie. Neuropsychofarmakológia. 2012; 37:137–162. [PubMed: 21918508]

25. Miller AH, Ancoli-Israel S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. Neuroendokrinno-imunitné mechanizmy behaviorálnych komorbidít u pacientov s rakovinou. J Clin Oncol. 2008; 26:971-982. [PubMed: 18281672]

26. Seruga B, Zhang H, Bernstein LJ, Tannock IF. Cytokíny a ich vzťah k symptómom a výsledkom rakoviny. Nat Rev Cancer. 2008; 8:887-899. [PubMed: 18846100]

27. Cleeland CS, a kol. Sú príznaky rakoviny a liečby rakoviny spôsobené spoločným biologickým mechanizmom? Cytokínovo-imunologický model symptómov rakoviny. Rakovina. 2003; 97:2919-2925. [PubMed: 12767108]

28. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Zacielenie na zápalové cesty na prevenciu a terapiu rakoviny: krátkodobý priateľ, dlhodobý nepriateľ. Clin Cancer Res. 2009; 15:425–430. [PubMed: 19147746]

29. Coussens LM, Werb Z. Zápal a rakovina. Príroda. 2002; 420:860–867. [PubMed: 12490959]

30. Stone HB, Coleman CN, Anscher MS, McBride WH. Účinky žiarenia na normálne tkanivo: dôsledky a mechanizmy. Onkológia Lancet. 2003; 4:529–536. [PubMed: 12965273]

31. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Kognitívna porucha, únava a hladiny cytokínov u pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou alebo myelodysplastickým syndrómom. Rakovina. 2005; 104:788-793. [PubMed: 15973668]

32. Clevenger L, a kol. Poruchy spánku, cytokíny a únava u žien s rakovinou vaječníkov. Brain Behav Immun. 2012

33. Lutgendorf SK a kol. Interleukín-6, kortizol a depresívne symptómy u pacientok s rakovinou vaječníkov. J Clin Oncol. 2008; 26:4820–4827. [PubMed: 18779606]

34. Fagundes CP a kol. Únava a latencia herpesvírusu u žien s novodiagnostikovanou rakovinou prsníka. Brain Behav Immun. 2012; 26:394–400. [PubMed: 21988771]

35. Pertl MM, a kol. C-reaktívny proteín predpovedá únavu nezávisle od depresie u pacientov s rakovinou prsníka pred chemoterapiou. Brain Behav Immun. 2013; 34:108–119. [PubMed: 23928287]

36. Donovan KA, a kol. Priebeh únavy u žien, ktoré dostávajú chemoterapiu a/alebo rádioterapiu pre včasné štádium rakoviny prsníka. J Správa symptómov bolesti. 2004; 28:373–380. [PubMed: 15471655]

37. Arpin D, a kol. Včasné variácie hladín cirkulujúceho interleukínu-6 a interleukínu-10 počas rádioterapie hrudníka sú prediktívne pre radiačnú pneumonitídu. J Clin Oncol. 2005; 23:8748–8756. [PubMed: 16314635]

38. Mills PJ a kol. Účinky štandardnej chemoterapie na báze antracyklínov na hladiny rozpustného ICAM-1 a vaskulárneho endotelového rastového faktora pri rakovine prsníka. Clin Cancer Res. 2004; 10:4998–5003. [PubMed: 15297400]

39. Greenberg DB, Gray JL, Mannix CM, Eisenthal S, Carey M. Únava súvisiaca s liečbou a hladiny interleukínu-1 v sére u pacientov počas ožarovania vonkajším lúčom pre rakovinu prostaty. J Správa symptómov bolesti. 1993; 8:196–200. [PubMed: 7963760]

40. Wratten C, a kol. Únava pri rádioterapii prsníka a jej vzťah k biologickým faktorom. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59:160–167. [PubMed: 15093912]

41. Geinitz H, a kol. Únava, hladiny cytokínov v sére a počet krviniek počas rádioterapie pacientov s rakovinou prsníka. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51:691-698. [PubMed: 11597810]

42. Ahlberg K, Ekman T, Gaston-Johansson F. Úrovne únavy v porovnaní s hladinami cytokínov a hemoglobínu počas rádioterapie panvy: pilotná štúdia. Biol Res Nurs. 2004; 5:203–210. [PubMed: 14737921]

43. Bower JE, a kol. Zápalové biomarkery a únava počas radiačnej terapie rakoviny prsníka a prostaty. Clin Cancer Res. 2009; 15:5534–5540. [PubMed: 19706826]

44. Liu L, a kol. Únava a kvalita spánku sú spojené so zmenami zápalových markerov u pacientok s rakovinou prsníka, ktoré podstupujú chemoterapiu. Mozog, správanie a imunita. 2012; 26:706–713.

45. Wang XS, a kol. Zápalové cytokíny sú spojené s rozvojom symptómovej záťaže u pacientov s NSCLC podstupujúcich súbežnú chemoradiačnú liečbu. Brain Behav Immun. 2010; 24:968-974. [PubMed: 20353817]

46. ​​Wang XS a kol. Sérový sTNF-R1, IL-6 a vývoj únavy u pacientov s rakovinou gastrointestinálneho traktu podstupujúcich chemoradiačnú liečbu. Brain Behav Immun. 2012

47. Wang XS, a kol. Sérový interleukín-6 predpovedá vývoj viacerých symptómov v najnižšom bode alogénnej transplantácie hematopoetických kmeňových buniek. Rakovina. 2008; 113:2102–2109. [PubMed: 18792065]

48. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Únava a prozápalová cytokínová aktivita u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka. Psychosom Med. 2002; 64:604-611. [PubMed: 12140350]

49. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Cole SW, Irwin MR. Zápalové biomarkery pre pretrvávajúcu únavu u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka. Clin Cancer Res. 2006; 12:2759–2766. [PubMed: 16675568]

50. Bower JE a kol. Zápalové reakcie na psychologický stres u unavených pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka: vzťah ku glukokortikoidom. Brain Behav Immun. 2007; 21:251–258. [PubMed: 17008048]

51. Bower JE, a kol. Zápal a symptómy správania po liečbe rakoviny prsníka: zdieľajú únava, depresia a poruchy spánku spoločný základný mechanizmus? J Clin Oncol. 2011; 29:3517–3522. [PubMed: 21825266]

52. Alexander S, Minton O, Andrews P, Stone P. Porovnanie charakteristík pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka bez ochorenia s alebo bez únavového syndrómu súvisiaceho s rakovinou. European Journal of Cancer. 2009; 45:384-392. [PubMed: 18977131]

53. Alfano CM, a kol. Únava, zápal a príjem mastných kyselín -ë-3 a -ë-6 medzi pacientmi, ktorí prežili rakovinu prsníka. Journal of Clinical Oncology. 2012

54. Orre IJ a kol. Vyššia úroveň únavy je spojená s vyššími hladinami CRP u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka bez ochorenia. Journal of Psychosomatic Research. 2011; 71:136-141. [PubMed: 21843747]

55. Orre IJ a kol. Hladiny antagonistu cirkulujúceho receptora interleukínu-1 a C-reaktívneho proteínu u pacientov, ktorí dlhodobo prežili rakovinu semenníkov s chronickou únavou súvisiacou s rakovinou. Mozog, správanie a imunita. 2009; 23:{7}}–874.

56. Schrepf A, a kol. Kortizol a zápalové procesy u pacientov s rakovinou vaječníkov po primárnej liečbe: vzťahy s depresiou, únavou a invaliditou. Brain Behav Immun. 2013; 30(Suppl):S126–S134. [PubMed: 22884960]

57. Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Arevalo JM, Cole SW. Únava a génová expresia v ľudských leukocytoch: zvýšená NF-kappaB a znížená glukokortikoidná signalizácia u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka s pretrvávajúcou únavou. Brain Behav Immun. 2011; 25:147–150. [PubMed: 20854893]

58. Landmark-Hoyvik H, a kol. Zmeny génovej expresie v krvných bunkách spojené s chronickou únavou u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka. Farmakogenomika J. 2009; 9:333–340. [PubMed: 19546881]

59. Light KC, a kol. Rozdielne profily expresie génov leukocytov spojené s únavou u pacientov s rakovinou prostaty oproti syndrómu chronickej únavy. Psychoneuroendokrinológia. 2013; 38:2983–2995. [PubMed: 24054763]

60. Saligan LN a kol. Upregulácia alfa-synukleínu počas lokalizovanej radiačnej terapie signalizuje spojenie únavy súvisiacej s rakovinou s aktiváciou zápalových a neuroprotektívnych dráh. Brain Behav Immun. 2013; 27:63–70. [PubMed: 23022913]

61. Rotstein S, Blomgren H, Petrini B, Wasserman J, Baral E. Dlhodobé účinky na imunitný systém po lokálnej radiačnej terapii rakoviny prsníka. I. Bunkové zloženie populácie lymfocytov periférnej krvi. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985; 11:921–925. [PubMed: 3157666]

62. Solomayer EF, a kol. Vplyv adjuvantnej hormonálnej terapie a chemoterapie na imunitný systém analyzovaný v kostnej dreni pacientov s rakovinou prsníka. Clin Cancer Res. 2003; 9:174–180. [PubMed: 12538466]

63. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL, Cole SW. Homeostáza T-buniek u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka s pretrvávajúcou únavou. J Natl Cancer Inst. 2003; 95:1165-1168. [PubMed: 12902446]

64. Minton O, Stone PC. Porovnanie kognitívnych funkcií, spánku a úrovne aktivity u pacientov s rakovinou prsníka bez ochorenia s alebo bez syndrómu únavy súvisiaceho s rakovinou. BMJ podporuje Palliat Care. 2013; 2:231–238.

65. Reinertsen K, a kol. Prediktory a priebeh chronickej únavy u pacientov, ktorí dlhodobo prežili rakovinu prsníka. Journal of Cancer Survivorship. 2010; 4:405–414. [PubMed: 20862614]

66. Glaser R, a kol. Zmeny v ustálenom stave expresie latentného vírusu Epstein-Barrovej súvisiace so stresom: dôsledky pre syndróm chronickej únavy a rakovinu. Brain Behav Immun. 2005; 19:91–103. [PubMed: 15664781]

67. Nazmi A, a kol. Vplyv perzistentných patogénov na cirkulujúce hladiny zápalových markerov: prierezová analýza z multietnickej štúdie aterosklerózy. BMC Public Health. 2010; 10:706. [PubMed: 21083905]

68. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Zlé zaobchádzanie s deťmi a pacienti, ktorí prežili rakovinu prsníka: sociálna podpora má vplyv na kvalitu života, únavu a rakovinový stres. Eur J Cancer. 2012; 48:728-736. [PubMed: 21752636]

69. Kuo CP a kol. Detekcia reaktivácie cytomegalovírusu u pacientov s rakovinou, ktorí dostávajú chemoterapiu. Klinická mikrobiológia a infekcie. 2008; 14:221–227. [PubMed: 18070129]

70. McEwen BS, a kol. Úloha adrenokortikoidov ako modulátorov imunitnej funkcie v zdraví a chorobe: nervové, endokrinné a imunitné interakcie. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 23:79–133. [PubMed: 9063588]

71. Raison CL, Miller AH. Keď málo je príliš: úloha nedostatočnej glukokortikoidnej signalizácie v patofyziológii porúch súvisiacich so stresom. Am J Psychiatria. 2003; 160:1554–1565. [PubMed: 12944327]

72. Bower JE, a kol. Denný rytmus kortizolu a únava u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka. Psychoneuroendokrinológia. 2005; 30:92–100. [PubMed: 15358446]

73. Bower JE, Ganz PA, Aziz N. Zmenená odpoveď kortizolu na psychologický stres u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka s pretrvávajúcou únavou. Psychosom Med. 2005; 67:277-280. [PubMed: 15784794]

74. Weinrib AZ, a kol. Denná dysregulácia kortizolu, funkčné postihnutie a depresia u žien s rakovinou vaječníkov. Rakovina. 2010

75. Cole SW, a kol. Sociálna regulácia génovej expresie v ľudských leukocytoch. Genome Biol. 2007; 8:R189. [PubMed: 17854483]

76. Miller GE, a kol. Funkčný genomický odtlačok chronického stresu u ľudí: otupený glukokortikoid a zvýšená signalizácia NF-kappaB. Biol Psychiatry. 2008; 64:266-272. [PubMed: 18440494]

77. Fagundes CP a kol. Sympatická a parasympatická aktivita pri únave súvisiacej s rakovinou: viac dôkazov o fyziologickom substráte u pacientov, ktorí prežili rakovinu. Psychoneuroendokrinológia. 2011; 36:1137-1147. [PubMed: 21388744]

78. Crosswell AD, Lockwood K, Bower JE. Nízka variabilita srdcovej frekvencie a únava súvisiaca s rakovinou u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka. Psychoneuroendokrinológia. 2014

79. Irwin MR, Cole SW. Recipročná regulácia nervového a vrodeného imunitného systému. Nat Rev Immunol. 2011; 11:625–632. [PubMed: 21818124]

80. Dimeo F, a kol. Fyzická výkonnosť, depresia, stav imunity a únava u pacientov s hematologickými malignitami po liečbe. Ann Oncol. 2004; 15:1237–1242. [PubMed: 15277264]

81. de Raaf PJ a kol. Rozmery zápalu a únavy u pacientov s pokročilou rakovinou a tých, ktorí prežili rakovinu: prieskumná štúdia. Rakovina. 2012; 118:6005–6011. [PubMed: 22736424]

82. van Zuiden M, a kol. Citlivosť leukocytov na glukokortikoidy predpovedá PTSD, depresívne a únavové symptómy po vojenskom nasadení: Prospektívna štúdia. Psychoneuroendokrinológia. 2012; 37:1822–1836. [PubMed: 22503138]

83. Dhruva A, a kol. Trajektórie únavy u pacientov s rakovinou prsníka pred, počas a po rádioterapii. Cancer Nurs. 2010; 33:201–212. [PubMed: 20357659]

84. Aouizerat BE, a kol. Predbežný dôkaz genetickej asociácie medzi tumor nekrotizujúcim faktorom alfa a závažnosťou porúch spánku a rannej únavy. Biol Res Nurs. 2009; 11:27–41. [PubMed: 19419979]

85. Miaskowski C, a kol. Predbežné dôkazy o súvislosti medzi funkčným polymorfizmom interleukínu{1}} a únavou a poruchami spánku u onkologických pacientov a ich rodinných opatrovateľov. J Správa symptómov bolesti. 2010

86. Jim HS a kol. Genetické prediktory únavy u pacientov s rakovinou prostaty liečených androgénovou deprivačnou terapiou: Predbežné zistenia. Brain Behav Immun. 2012

87. Reyes-Gibby CC, a kol. Genetické variácie interleukínu-8 a interleukínu-10 sú spojené s bolesťou, depresívnou náladou a únavou u pacientov s rakovinou pľúc. J Správa symptómov bolesti. 2013; 46:161–172. [PubMed: 23149083]

88. Rausch SM a kol. Vzťah medzi jednonukleotidovými polymorfizmami cytokínového génu a symptómovou záťažou a kvalitou života u pacientov, ktorí prežili rakovinu pľúc. Rakovina. 2010; 116:4103–4113. [PubMed: 20564140]

89. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Cole SW. Polymorfizmy cytokínového génu a únava u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka: Skoré zistenia. Brain Behav Immun. 2008

90. Bower JE, a kol. Cytokínové genetické variácie a únava u pacientov s rakovinou prsníka. J Clin Oncol. 2013; 31:1656–1661. [PubMed: 23530106]

91. Reinertsen KV, a kol. Unavení pacienti, ktorí prežili rakovinu prsníka a génové polymorfizmy v zápalovej dráhe. Mozog, správanie a imunita. 2011; 25:1376–1383.

92. Carlo-Stella N, a kol. Prvá štúdia cytokínových genómových polymorfizmov v CFS: Pozitívna asociácia zriedkavých alel TNF-857 a IFNgamma 874. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24:179–182. [PubMed: 16762155]

93. Piraino B, Vollmer-Conna U, Lloyd AR. Genetické asociácie únavy a iných symptómových domén reakcie akútnej choroby na infekciu. Mozog, správanie a imunita. 2012

94. Stone P, Richards M, A'Hern R, Hardy J. Únava u pacientov s rakovinou prsníka alebo prostaty podstupujúcich radikálnu rádioterapiu. J Správa symptómov bolesti. 2001; 22:1007–1015. [PubMed: 11738163]

95. Goldstein D, a kol. Únava súvisiaca s rakovinou u žien s rakovinou prsníka: výsledky 5-ročnej prospektívnej kohortovej štúdie. J Clin Oncol. 2012; 30:1805–1812. [PubMed: 22508807]

96. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Vývoj únavy u pacientov, ktorí prežili rakovinu: prospektívna následná štúdia od diagnózy do roka po liečbe. J Správa symptómov bolesti. 2013; 45:213-222. [PubMed: 22926087]

97. Geinitz H, a kol. Únava u pacientov s adjuvantnou radiačnou terapiou rakoviny prsníka: dlhodobé sledovanie. J Cancer Res Clin Oncol. 2004; 130:327-333. [PubMed: 15007642]

98. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA. Rozlišovanie únavy a depresie u pacientov s rakovinou. Semin Clin Neuropsychiatria. 2003; 8:229–240. [PubMed: 14613050]

99. Miaskowski C, a kol. Trajektórie únavy u mužov s rakovinou prostaty pred, počas a po radiačnej terapii. Journal of Pain and Symptom Management. 2008; 35:632-643. [PubMed: 18358683]

100. Andrykowski MA, Schmidt JE, Salsman JM, Beacham AO, Jacobsen PB. Použitie prístupu definovania prípadu na identifikáciu únavy súvisiacej s rakovinou u žien podstupujúcich adjuvantnú liečbu rakoviny prsníka. J Clin Oncol. 2005; 23:6613–6622. [PubMed: 16170168]

101. Andrykowski MA, Donovan KA, Laronga C, Jacobsen PB. Prevalencia, prediktory a charakteristiky únavy mimo liečby u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka. Rakovina. 2010

102. Ancol-Israel S, Moore PJ, Jones V. Vzťah medzi únavou a spánkom u pacientov s rakovinou: prehľad. Eur J Cancer Care (Angl.). 2001; 10:245–255. [PubMed: 11806675]

103. Jim HS a kol. Oneskorené vzťahy medzi poruchami spánku, únavou a depresívnou náladou počas chemoterapie. Health Psychol. 2013; 32:768-774. [PubMed: 23437852]

104. Berger AM. Vzorce únavy a aktivity a odpočinku počas adjuvantnej chemoterapie rakoviny prsníka. Oncol Nurs Forum. 1998; 25:51–62. [PubMed: 9460773]

105. Winters-Stone KM, Bennett JA, Nail L, Schwartz A. Sila, fyzická aktivita a vek predpovedajú únavu u starších pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka. Oncol Nurs Forum. 2008; 35:815-821. [PubMed: 18765328]

106. Neil SE, Klika RJ, Garland SJ, McKenzie DC, Campbell KL. Kardiorespiračná a neuromuskulárna dekondícia u unavených a neunavených pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka. 2013; 21:873-881.

107. Alfano CM, a kol. Fyzická aktivita, dlhodobé symptómy a kvalita života súvisiaca s fyzickým zdravím u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka: prospektívna analýza. J Cancer Surviv. 2007; 1:116–128. [PubMed: 18648952]

108. Jacobsen PB, Andrykowski MA, Thors CL. Vzťah katastrofy k únave u žien liečených na rakovinu prsníka. J Consult Clin Psychol. 2004; 72:355-361. [PubMed: 15065968]

109. Montgomery GH, Schnur JB, Erblich J, Diefenbach MA, Bovbjerg DH. Psychologické faktory pred chirurgickým zákrokom predpovedajú bolesť, nevoľnosť a únavu týždeň po operácii rakoviny prsníka. J Správa symptómov bolesti. 2010; 39:1043-1052. [PubMed: 20538186]

110. Bower JE, Crosswell AD, Slavich GM. Nepriazeň v detstve a kumulatívny životný stres: Rizikové faktory pre únavu súvisiacu s rakovinou. Clin Psychol Sci. 2014; 2

111. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Zlé zaobchádzanie s deťmi a pacienti, ktorí prežili rakovinu prsníka: Sociálna podpora má vplyv na kvalitu života, únavu a rakovinový stres. Eur J Cancer. 2011

112. Heim C, a kol. Trauma v detstve a riziko syndrómu chronickej únavy: spojenie s neuroendokrinnou dysfunkciou. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66:72–80. [PubMed: 19124690]

113. Heim C, a kol. Skoré nepriaznivé skúsenosti a riziko syndrómu chronickej únavy: výsledky z populačnej štúdie. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63:1258-1266. [PubMed: 17088506]

114. McCauley J, a kol. Klinické charakteristiky žien s anamnézou zneužívania v detstve: nezahojené rany. JAMA. 1997; 277:1362-1368. [PubMed: 9134941]

115. Jaremka LM, a kol. Bolesť, depresia a únava: Osamelosť ako dlhodobý rizikový faktor. Health Psychol. 2013

116. Pace TW, a kol. Zvýšené stresom vyvolané zápalové reakcie u mužských pacientov s veľkou depresiou a zvýšeným stresom v ranom veku. Am J Psychiatria. 2006; 163:1630–1633. [PubMed: 16946190]

117. Carpenter LL, a kol. Asociácia medzi plazmatickou IL-6 reakciou na akútny stres a nepriaznivými účinkami v ranom veku u zdravých dospelých. Neuropsychofarmakológia. 2010; 35:2617-2623. [PubMed: 20881945]

118. Cramp F, Byron-Daniel J. Cvičenie na zvládanie únavy súvisiacej s rakovinou u dospelých. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 11:CD006145. [PubMed: 23152233]

119. Mishra SI, a kol. Cvičebné zásahy zamerané na kvalitu života pacientov, ktorí prežili rakovinu. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8:CD007566. [PubMed: 22895961]

120. Mishra SI, a kol. Cvičebné intervencie zamerané na kvalitu života ľudí s rakovinou počas aktívnej liečby. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8:CD008465. [PubMed: 22895974]

121. Puetz TW, poslanec sleďov. Rozdielne účinky cvičenia na únavu súvisiacu s rakovinou počas a po liečbe: metaanalýza. Am J Prev Med. 2012; 43:e1–e24. [PubMed: 22813691]

122. Brown JC, a kol. Účinnosť cvičebných zásahov pri modulácii únavy súvisiacej s rakovinou u dospelých, ktorí prežili rakovinu: metaanalýza. Biomarkery epidemiolu rakoviny Predch. 2011; 20:123–133. [PubMed: 21051654]

123. Speck RM, Courneya KS, Masse LC, Duval S, Schmitz KH. Aktualizácia kontrolovaných štúdií fyzickej aktivity u pacientov, ktorí prežili rakovinu: systematický prehľad a metaanalýza. J Cancer Surviv. 2010; 4:87–100. [PubMed: 20052559]

124. Strasser B, Steindorf K, Wiskemann J, Ulrich CM. Vplyv odporového tréningu u pacientov, ktorí prežili rakovinu: metaanalýza. Med Sci Sports Exerc. 2013; 45:2080–2090. [PubMed: 23669878]

125. Pinto BM, Frierson GM, Rabin C, Trunzo JJ, Marcus BH. Domáca intervencia fyzickej aktivity pre pacientky s rakovinou prsníka. J Clin Oncol. 2005; 23:3577–3587. [PubMed: 15908668]

126. Courneya KS, a kol. Randomizovaná kontrolovaná štúdia účinkov aeróbneho cvičenia na fyzické fungovanie a kvalitu života u pacientov s lymfómom. J Clin Oncol. 2009; 27:4605–4612. [PubMed: 19687337]

127. Schmitz KH, a kol. Okrúhly stôl American College of Sports Medicine o pokynoch na cvičenie pre tých, ktorí prežili rakovinu. Med Sci Sports Exerc. 2010; 42:1409–1426. [PubMed: 20559064]

128. Courneya KS, a kol. Tri nezávislé faktory predpovedali dodržiavanie v randomizovanej kontrolovanej štúdii tréningu odporového cvičenia medzi pacientmi, ktorí prežili rakovinu prostaty. J Clin Epidemiol. 2004; 57:571-579. [PubMed: 15246125]

129. Moyer A, Sohl SJ, Knapp-Oliver SK, Schneider S. Charakteristika a metodologická kvalita 25-ročného výskumu skúmajúceho psychosociálne intervencie u onkologických pacientov. Recenzie na liečbu rakoviny. 2009; 35:475-484. [PubMed: 19264411]

130. Jacobsen PB, Donovan KA, Vadaparampil ST, Malý BJ. Systematický prehľad a metaanalýza psychologických a činností založených intervencií na únavu súvisiacu s rakovinou. Health Psychol. 2007; 26:660–667. [PubMed: 18020836]

131. Kangas M, Bovbjerg DH, Montgomery GH. Únava súvisiaca s rakovinou: systematický a metaanalytický prehľad nefarmakologických terapií pre pacientov s rakovinou. Psychol Bull. 2008; 134:700–741. [PubMed: 18729569]

132. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Psychosociálne intervencie na zníženie únavy počas liečby rakoviny u dospelých. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD006953. [PubMed: 19160308]

133. Yates P, a kol. Randomizovaná kontrolovaná štúdia vzdelávacej intervencie na zvládanie únavy u žien, ktoré dostávajú adjuvantnú chemoterapiu pre skoré štádium rakoviny prsníka. J Clin Oncol. 2005; 23:6027–6036. [PubMed: 16135471]

134. Armes J, Chalder T, Addington-Hall J, Richardson A, Hotopf M. Randomizovaná kontrolovaná štúdia na vyhodnotenie účinnosti krátkej intervencie orientovanej na správanie pri únave súvisiacej s rakovinou. Rakovina. 2007; 110:1385-1395. [PubMed: 17661342]

135. Montgomery GH, a kol. Únava počas rádioterapie rakoviny prsníka: počiatočná randomizovaná štúdia kognitívno-behaviorálnej terapie plus hypnóza. Health Psychol. 2009; 28:317–322. [PubMed: 19450037]

136. Stanton AL, a kol. Výsledky psychoedukačnej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie Moving Beyond Cancer s pacientmi s rakovinou prsníka. J Clin Oncol. 2005; 23:6009–6018. [PubMed: 16135469]

137. Fillion L, a kol. Krátka intervencia na zvládanie únavy u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka. Cancer Nurs. 2008; 31:145–159. [PubMed: 18490891]

138. Gielissen MF, Verhagen S, Witjes F, Bleijenberg G. Účinky kognitívnej behaviorálnej terapie u ťažko unavených pacientov s rakovinou bez ochorenia v porovnaní s pacientmi čakajúcimi na kognitívnu behaviorálnu terapiu: randomizovaná kontrolovaná štúdia. J Clin Oncol. 2006; 24:4882–4887. [PubMed: 17050873]

139. Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Kognitívna behaviorálna terapia pre unavených pacientov, ktorí prežili rakovinu: dlhodobé sledovanie. Br J Cancer. 2007; 97:612-618. [PubMed: 17653075]

140. Yun YH, a kol. Webový prispôsobený vzdelávací program pre tých, ktorí prežili rakovinu bez ochorenia s únavou súvisiacou s rakovinou: randomizovaná kontrolovaná štúdia. J Clin Oncol. 2012; 30:1296-1303. [PubMed: 22412149]

141. Ledesma D, Kumano H. Zníženie stresu a rakovina založené na všímavosti: metaanalýza. Psychoonkológia. 2009; 18:571–579. [PubMed: 19023879]

142. Zainal NZ, Booth S, Huppert FA. Účinnosť zníženia stresu založeného na všímavosti na duševné zdravie pacientov s rakovinou prsníka: metaanalýza. Psychoonkológia. 2013; 22:1457–1465. [PubMed: 22961994]

143. Lin KY, Hu YT, Chang KJ, Lin HF, Tsauo JY. Účinky jogy na psychické zdravie, kvalitu života a fyzické zdravie pacientov s rakovinou: metaanalýza. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011:659876. [PubMed: 21437197]

144. Molassiotis A, et al. Akupunktúra pre únavu súvisiacu s rakovinou u pacientov s rakovinou prsníka: pragmatická randomizovaná kontrolovaná štúdia. J Clin Oncol. 2012; 30:4470–4476. [PubMed: 23109700]

145. Molassiotis A, Sylt P, Diggins H. Manažment únavy súvisiacej s rakovinou po chemoterapii s akupunktúrou a akupresúrou: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Complement Ther Med. 2007; 15:228–237. [PubMed: 18054724]

146. Deng G a kol. Akupunktúra na liečbu chronickej únavy po chemoterapii: randomizovaná, zaslepená, falošne kontrolovaná štúdia. 2013; 21:1735–1741.

147. van der Lee ML, Garssen B. Kognitívna terapia založená na všímavosti znižuje chronickú únavu súvisiacu s rakovinou: štúdia liečby. Psychoonkológia. 2012; 21:264–272. [PubMed: 22383268]

148. Bower JE, a kol. Jóga pre pretrvávajúcu únavu u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Rakovina. 2012; 118:3766–3775. [PubMed: 22180393]

149. Bower JE, a kol. Jóga znižuje zápalovú signalizáciu u unavených pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka: Randomizovaná kontrolovaná štúdia. Psychoneuroendokrinológia. 2014

150. Jain S, a kol. Doplnkový liek na únavu a variabilitu kortizolu u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka: Randomizovaná kontrolovaná štúdia. Rakovina. 2011

151. Chandwani KD, a kol. Joga zlepšuje kvalitu života a zisťuje výhody u žien, ktoré podstupujú rádioterapiu rakoviny prsníka. J Soc Integr Oncol. 2010; 8:43–55. [PubMed: 20388445]

152. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. Systematický prehľad a metaanalýza farmakologickej liečby únavy súvisiacej s rakovinou. J Natl Cancer Inst. 2008; 100:1155–1166. [PubMed: 18695134]

153. Stockler MR, a kol. Účinok sertralínu na symptómy a prežitie u pacientov s pokročilou rakovinou, ale bez závažnej depresie: placebom kontrolovaná dvojito zaslepená randomizovaná štúdia. Lancet Oncol. 2007; 8:603–612. [PubMed: 17548243]

154. Yennurajalingam S, a kol. Zníženie únavy súvisiacej s rakovinou s dexametazónom: dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia u pacientov s pokročilou rakovinou. J Clin Oncol. 2013; 31:3076–82. [PubMed: 23897970]

155. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone PC. Psychostimulanty na zvládanie únavy súvisiacej s rakovinou: Systematický prehľad a metaanalýza. J Správa symptómov bolesti. 2011; 41:761-767. [PubMed: 21251796]

156. Lower EE, et al. Účinnosť dexmetylfenidátu na liečbu únavy po chemoterapii rakoviny: randomizovaná klinická štúdia. J Správa symptómov bolesti. 2009; 38:650–662. [PubMed: 19896571]

157. Bruera E, a kol. Metylfenidát a / alebo ošetrovateľská telefonická intervencia na únavu u pacientov s pokročilou rakovinou: randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia fázy II. J Clin Oncol. 2013; 31:2421–2427. [PubMed: 23690414]

158. Morawska AR, et al. Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III s dlhodobo pôsobiacim metylfenidátom na únavu súvisiacu s rakovinou: NCCTG N05C7 štúdia North Central Cancer Treatment Group. J Clin Oncol. 2010; 28:3673–3679. [PubMed: 20625123]

159. Jean-Pierre P, a kol. Randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená, klinická štúdia fázy 3 účinku modafinilu na únavu súvisiacu s rakovinou medzi 631 pacientmi, ktorí dostávajú chemoterapiu: základná štúdia výskumného programu komunitného centra klinickej onkológie University of Rochester Cancer Center. Rakovina. 2010; 116:3513–3520. [PubMed: 20564068]

160. Monk JP a kol. Hodnotenie blokády tumor nekrotizujúceho faktora alfa ako intervencie na zlepšenie znášanlivosti dávkovo intenzívnej chemoterapie u pacientov s rakovinou. J Clin Oncol. 2006; 24:1852–1859. [PubMed: 16622259]

161. Tookman AJ, Jones CL, DeWitte M, Lodge PJ. Únava u pacientov s pokročilou rakovinou: pilotná štúdia intervencie s infliximabom. 2008; 16:1131–1140.

162. Tyring S, a kol. Etanercept a klinické výsledky, únava a depresia pri psoriáze: dvojito zaslepená placebom kontrolovaná randomizovaná štúdia fázy III. Lancet. 2006; 367:29–35.

163. Raison CL, a kol. Randomizovaná kontrolovaná štúdia antagonistu tumor nekrotizujúceho faktora infliximabu pre depresiu rezistentnú na liečbu: úloha základných zápalových biomarkerov. Psychiatria JAMA. 2013; 70:31–41. [PubMed: 22945416]

164. Cruciani RA, a kol. Suplementácia L-karnitínu na zvládnutie únavy u pacientov s rakovinou: skupina východnej kooperatívnej onkologickej skupiny fázy III, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. J Clin Oncol. 2012; 30:3864–3869. [PubMed: 22987089]

165. Barton DL, a kol. Wisconsinský ženšen (Panax quinquefolius) na zlepšenie únavy súvisiacej s rakovinou: randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia, N07C2. J Natl Cancer Inst. 2013; 105:1230–1238. [PubMed: 23853057]

166. Plaisance EP, Grandjean PW. Fyzická aktivita a vysoko citlivý C-reaktívny proteín. Sports Med. 2006; 36:443-458. [PubMed: 16646631]

167. Creswell JD, a kol. Tréning zameraný na redukciu stresu na základe všímavosti znižuje osamelosť a expresiu prozápalových génov u starších dospelých: malá randomizovaná kontrolovaná štúdia. Brain Behav Immun. 2012; 26:1095-1101. [PubMed: 22820409]

168. Antoni MH, a kol. Zvládanie kognitívno-behaviorálneho stresu zvráti dynamiku transkripcie leukocytov súvisiacu s úzkosťou. Biol Psychiatry. 2012; 71:366-372. [PubMed: 22088795]

169. Bower JE, a kol. Skríning, hodnotenie a zvládanie únavy u dospelých, ktorí prežili rakovinu: Prispôsobenie usmernenia pre klinickú prax americkej spoločnosti klinickej onkológie. J Clin Oncol. 2014

170. Minton O, Stone P. Systematický prehľad škál používaných na meranie únavy súvisiacej s rakovinou (CRF). Annals of Oncology. 2009; 20:17–25. [PubMed: 18678767]

171. Mendoza TR, a kol. Rýchle hodnotenie závažnosti únavy u pacientov s rakovinou: použitie Stručného inventára únavy. Rakovina. 1999; 85:1186-1196. [PubMed: 10091805]

172. Cella D, Peterman A, Passik S, Jacobsen P, Breitbart W. Pokrok smerom k usmerneniam pre zvládanie únavy. Onkológia (Huntingt). 1998; 12:369–377. [PubMed: 10028520]

173. Donovan KA, McGinty HL, Jacobsen PB. Systematický prehľad výskumu s použitím diagnostických kritérií pre únavu súvisiacu s rakovinou. Psychoonkológia. 2013; 22:737-744. [PubMed: 22544488]

174. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. CIELE CYTOKÍNOV V MOZGU: VPLYV NA NEUROTRANSMITERY A NEUROOBRUHY. Depresia a úzkosť. 2013; 30:297-306. [PubMed: 23468190]

175. Dantzer R, Kelley KW. Dvadsať rokov výskumu chorobného správania vyvolaného cytokínmi. Brain Behav Immun. 2007; 21:153–160. [PubMed: 17088043]

176. Capuron L, Ravaud A, Dantzer R. Včasné depresívne symptómy u pacientov s rakovinou, ktorí dostávajú liečbu interleukínom 2 a/alebo interferónom alfa-2b. J Clin Oncol. 2000; 18:2143–2151. [PubMed: 10811680]

177. Kirkwood J. Imunoterapia rakoviny: skúsenosť s interferónom-alfa. Semin Oncol. 2002; 29:18–26. [PubMed: 12068384]

178. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson E, Hauser P. Nálada a kognitívne vedľajšie účinky terapie interferónom-alfa. Semin Oncol. 1998; 25:39–47. [PubMed: 9482539]

179. Reichenberg A, a kol. Emocionálne a kognitívne poruchy u ľudí spojené s cytokínmi. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58:445-452. [PubMed: 11343523]

180. Spath-Schwalbe E, a kol. Akútne účinky rekombinantného ľudského interleukínu-6 na endokrinné a centrálne nervové funkcie spánku u zdravých mužov. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:1573-1579. [PubMed: 9589658]

181. Cho HJ, Kivimaki M, Bower JE, Irwin MR. Asociácia C-reaktívneho proteínu a interleukínu-6 s novovzniknutou únavou v prospektívnej kohortovej štúdii Whitehall II. Psychol Med. 2013; 43:1773–1783. [PubMed: 23151405]

182. Cho HJ, Seeman TE, Bower JE, Kiefe CI, Irwin MR. Štúdia perspektívnej asociácie medzi C reaktívnym proteínom a únavou vo vývoji rizika koronárnej artérie u mladých dospelých. Biol Psychiatry. 2009