Casirivimab a Imdevimab u pacientov prijatých do nemocnice s COVID-19 (ZOSTAVENIE): Randomizovaná, kontrolovaná, otvorená, platformová skúška

Pre viac informácií:ali.ma@wecistanche.com

Zhrnutie

Pozadie

Casirivimab a imdevimab sú nekompetujúce monoklonálne protilátky, ktoré sa viažu na dve rôzne miesta na doméne viažucej receptorSARS-CoV-2hrotový glykoproteín, blokujúci vstup vírusu do hostiteľských buniek. Zamerali sme sa na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti kasirivimabu a imdevimabu podávaných v kombinácii u pacientov prijatých do nemocnice sCOVID-19.

Metódy

RECOVERY je randomizovaná, kontrolovaná, otvorená testovacia platforma, ktorá porovnáva niekoľko možných liečebných postupov s obvyklou starostlivosťou u pacientov prijatých do nemocnice sCOVID-19. Na hodnotení casirivimabu a imdevimabu sa zúčastnilo 127 nemocníc v Spojenom kráľovstve. Oprávnenými účastníkmi boli všetci pacienti vo veku najmenej 12 rokov prijatí do nemocnice s klinicky suspektnou alebo laboratórne potvrdenou infekciou SARS-CoV-2. Účastníci boli náhodne pridelení (1:1) buď k bežnej štandardnej starostlivosti samostatne, alebo obvyklej starostlivosti plus casirivimab 4 g a imdevimab 4 g podávané spoločne v jednej intravenóznej infúzii. Výskumní pracovníci a hodnotitelia údajov boli maskovaní na analýzy výsledkových údajov počas štúdie. Primárnym výsledkom bola 28-denná úmrtnosť zo všetkých príčin hodnotená podľa zámeru liečiť, najprv len u pacientov bez zistiteľných protilátok proti infekcii SARS-CoV-2 pri randomizácii (tj u tých, ktorí boli séronegatívni) a potom v celkovej populácie. Bezpečnosť bola hodnotená u všetkých účastníkov, ktorí dostávali casirivimab a imdevimab. Skúška je registrovaná na ISRCTN (50189673) a ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

Zistenia

Medzi 18. septembrom, 2020 a 22. májom bolo 2{{30}}21 9785 pacientov zaradených do RECOVERY vhodných na kazirivimab a imdevimab, z ktorých 4839 bolo náhodne pridelení kazirivimab a imdevimab plus obvyklá starostlivosť a 4 946 len obvyklá starostlivosť. 3153 (32 percent) z 9785 pacientov bolo séronegatívnych, 5272 (54 percent) bolo séropozitívnych a 1360 (14 percent) malo neznámy východiskový stav protilátok. Bolo známe, že 812 (8 percent) pacientov dostalo aspoň jednu dávku vakcíny proti SARS-CoV-2. V populácii séronegatívnych pacientov s primárnou účinnosťou zomrelo do 28 dní 396 (24 percent) z 1 633 pacientov pridelených na kasirivimab a imdevimab oproti 452 (30 percent) z 1 520 pacientov pridelených na bežnú starostlivosť (pomer frekvencie [RR] 0,79, 95 percento CI 0,69–0,91; p=0·0009). V analýze všetkých náhodne zaradených pacientov (bez ohľadu na východiskový stav protilátok) zomrelo do 28 dní 943 (19 percent) zo 4 839 pacientov pridelených na kasirivimab a imdevimab oproti 1 029 (21 percent) zo 4 946 pacientov pridelených na obvyklú starostlivosť (RR 0· 94, 95 percent CI 0·86–1·02; p=0·14). Proporcionálny účinok kasirivimabu a imdevimabu na mortalitu sa medzi séropozitívnymi a séronegatívnymi pacientmi významne líšil (p-hodnota pre heterogenitu=0·002). Nevyskytli sa žiadne úmrtia pripisované liečbe ani významné rozdiely medzi skupinami vo vopred špecifikovaných bezpečnostných výsledkoch úmrtnosti špecifickej pre danú príčinu, srdcovej arytmie, trombózy alebo závažných krvácavých príhod. Závažné nežiaduce reakcie hlásené v siedmich (<1%) participants="" were="" believed="" by="" the="" local="" investigator="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" casirivimab="" and="">

Výklad

U pacientov prijatých do nemocnice s COVID-19 kombinácia monoklonálnych protilátok kasirivimab a imdevimab znížila 28-dňovú úmrtnosť u pacientov, ktorí boli séronegatívni (a preto nemali svoju vlastnú humorálnuimúnnyodpoveď) na začiatku, ale nie u tých, ktorí boli na začiatku séropozitívni.

Financovanie

UK Research and Innovation (Medical Research Council) a National Institute of Health Research

RECOVERY Collaborative Group

Úvod

Monoklonálne protilátky sú súborom identických protilátok, ktoré majú vysokú špecifickosť a afinitu k jedinému epitopu. Ukázalo sa, že sú bezpečné a účinné pri vybraných vírusových ochoreniach, keď sa používajú na profylaxiu (respiračný syncyciálny vírus) alebo liečbu (vírusové ochorenie Ebola).1–3 Predpokladá sa, že klinická účinnosť monoklonálnych protilátok pri vírusových infekciách je sprostredkovaná priamou väzbou k uvoľneniu vírusových častíc a neutralizácii ich schopnosti infikovať hostiteľské bunky. Monoklonálne protilátky sa tiež môžu viazať na vírusové antigény exprimované na povrchu infikovaných buniek a stimulovať na protilátke závislú fagocytózu a cytotoxicitu prostredníctvom časti kryštalizovateľného fragmentu protilátky.4

Kliknite na Cistanches a produkty Cistanche na imunitu

Infekcia SARS-CoV-2 je iniciovaná väzbou vírusového transmembránového vrcholového glykoproteínu na angiotenzín-konvertujúci enzým 2 na povrchu hostiteľských buniek.5 Receptor viažuca doména vrcholového glykoproteínu je preto hlavným cieľom pre neutralizáciu protilátky.6 Po objavení sa SARS-CoV-2 boli z humanizovaných myší az periférnych B buniek zotavených pacientov rýchlo izolované monoklonálne protilátky namierené na doménu viažucu spike receptor.7,8 Anti-SARS-CoV{{ 14}} monoklonálne protilátky neutralizujúce spike proteín preukázali in vivo účinnosť v terapeutických aj profylaktických podmienkach na myšacích modeloch a modeloch primátov (okrem človeka), s poklesom vírusovej záťaže a pľúcnej patológie.9–12

Casirivimab a imdevimab sú dve nekonkurujúce, vysokoafinitné ľudské IgG1 anti-SARS-CoV-2 monoklonálne protilátky, ktoré sa špecificky viažu na receptor viažucu doménu vrcholového glykoproteínu SARS-CoV-2, blokovanie vstupu vírusu do hostiteľských buniek.13 Kombinácia protilátok, ktoré sa viažu na neprekrývajúce sa epitopy, namiesto jednej protilátky, je určená na minimalizáciu pravdepodobnosti straty antivírusovej aktivity v dôsledku prirodzene cirkulujúcich vírusových variantov alebo vývoja únikových mutantov pod vplyvom liečiva. tlaku.14 V klinickej štúdii u dospelých ambulantných pacientov s infekciou SARS-CoV-2 a rizikovými faktormi pre závažný COVID-19 bola kombinácia kasirivimabu a imdevimabu dobre tolerovaná a v porovnaní s placebom znížila vírusovú záťaž v horných dýchacích cestách, skrátil čas do vymiznutia symptómov a znížil zložený výsledok hospitalizácie v súvislosti s COVID{15}}alebo úmrtnosť zo všetkých príčin.15,16 Ukázalo sa tiež, že kombinácia casirivimabu a imdevimabu predchádza SARS -CoV{ {20}} u predtým neinfikovaných domácich kontaktov infikovaných jedincov.17 Iné anti-spike monoklonálne protilátky preukázali antivírusový a klinický účinok u dospelých ambulantných pacientov s infekciou SARS-CoV-2.18,19 V USA , Úrad pre kontrolu potravín a liečiv USA vydal povolenie na použitie bamlanivimabu s etesevimabom, casirivimabom a imdevimabom a sotrovimabom u ambulantných pacientov s miernym až stredne ťažkým ochorením COVID-19.

Európska agentúra pre lieky povolila kombináciu kasirivimabu a imdevimabu na použitie u pacientov, u ktorých je vysoké riziko progresie do závažného COVID-19, ale nepotrebujú doplnkový kyslík. Predbežné výsledky z malej štúdie20 kasirivimabu a imdevimabu u pacientov prijatých do nemocnice s COVID-19 vyžadujúcich nízky prietok kyslíka boli v súlade s klinickým prínosom u séronegatívnych pacientov. Doteraz sa však nepreukázalo, že by žiadna vírusom riadená terapia znížila úmrtnosť u pacientov prijatých do nemocnice s COVID-19, u ktorých sa doteraz ukázalo, že jedinou liečbou znižujúcou úmrtnosť boli tie, ktoré modifikujú zápalovú odpoveď.21 –24 Jediná publikovaná štúdia anti-spike monoklonálnej protilátky (bamlanivimab) u pacientov prijatých do nemocnice bola ukončená pre zbytočnosť po tom, čo bolo na liečbu náhodne pridelených 314 pacientov.25

Dve ďalšie podštúdie produktov s monoklonálnymi protilátkami (monoterapia sotrovimab a kombinovaná liečba BRII-196 s BRII{1}}) u pacientov prijatých do nemocnice s COVID-19 boli tiež ukončené pre zbytočnosť s veľkosťou vzorky 344 a 343, v uvedenom poradí.26 Podľa prvých princípov môže byť klinická odpoveď na terapiu založenú na protilátkach najväčšia u jedincov v ranom štádiu ochorenia alebo u tých, ktorí nemajú účinnúimúnnyodpoveď. Túto teóriu podporujú dôkazy o klinickom prínose v ranom štádiu ochorenia a dôkazy, že východiskový stav protilátok proti SARS-CoV-2 môže byť dôležitým prediktorom účinku anti-spike monoklonálnych protilátok na vírusovú záťaž.15,16, 20,27 Podstatná časť pacientov s COVID{8}} prijatých do nemocnice je pri prijatí séronegatívna a hoci väčšia časť už má detekovateľné protilátky proti SARS-CoV{11}}, kvalita ichimunologickéodpoveď môže byť slabá, pretože nedokázala zabrániť progresii ochorenia.28 Monoklonálne protilátky proti hrotom ako také môžu byť prospešné aj pri neskoršom ochorení COVID{2}}. Tu uvádzame výsledky veľkej randomizovanej kontrolovanej štúdie kombinácie kasirivimab a imdevimab u pacientov prijatých do nemocnice s COVID-19.

Metódy

Dizajn štúdie a účastníci

Randomized Evaluation of COVID{0}} Therapy (RECOVERY) skúšanie je skúšanie iniciované skúšajúcim, individuálne randomizované, kontrolované, otvorené, platformové skúšanie určené na vyhodnotenie účinkov potenciálnej liečby u pacientov prijatých do nemocnice s COVID{{3 }}. Podrobnosti o dizajne štúdie a výsledky pre ďalšie možné liečby (dexametazón, hydroxychlorochín, lopinavir-ritonavir, azitromycín, tocilizumab, rekonvalescentná plazma, kolchicín a aspirín) boli publikované už skôr.22,23,28–33 Štúdia prebieha na 177 nemocničné organizácie v Spojenom kráľovstve podporované sieťou klinického výskumu National Institute for Health Research (príloha s. 3–27). Z toho 127 nemocníc v Spojenom kráľovstve sa zúčastnilo hodnotenia casirivimabu a imdevimabu (Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). Skúšku koordinovalo Nuffield Department of Population Health na Oxfordskej univerzite (Oxford, UK), sponzor štúdie.

Skúška sa vykonáva v súlade so zásadami Medzinárodnej konferencie o harmonizácii – usmerneniach správnej klinickej praxe a je schválená Agentúrou pre reguláciu liekov a zdravotníckych produktov Spojeného kráľovstva (MHRA) a Etickým výborom Cambridge East Research (ref: 20/EE/0101). . Protokol a plán štatistickej analýzy sú v prílohe (s. 69–150) s ďalšími informáciami dostupnými na webovej stránke štúdie. Do štúdie boli vhodní pacienti prijatí do nemocnice, ak mali klinicky podozrenie alebo laboratórne potvrdenú infekciu SARS-CoV-2 a nemali žiadnu anamnézu, ktorá by podľa názoru ošetrujúceho lekára mohla pacienta vystaviť významnému riziku, ak sa mali zúčastniť procesu. Pacienti, ktorí dostali intravenózneimunoglobulínliečbe pri súčasnom príjme a vážení detí<40 kg="" or="" aged=""><12 years="" were="" not="" eligible="" for="" randomization="" to="" casirivimab="" and="" imdevimab.="" pregnant="" and="" breastfeeding="" women="" were="" eligible="" for="" inclusion.="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="" patients,="" or="" a="" legal="" representative="" if="" they="" were="" too="" unwell="" or="" unable="" to="" provide="">

Randomizácia a maskovanie

Východiskové údaje sa zbierali pomocou webového formulára kazuistiky, ktorý obsahoval informácie o demografických charakteristikách, úrovni podpory dýchania, hlavných komorbiditách, vhodnosti liečby v rámci štúdie pre konkrétneho pacienta a dostupnosti liečby v mieste štúdie (príloha s. 34– 36). Údaje o stave očkovania proti SARS-CoV-2 boli zhromaždené od 22. decembra 2020

Základná prítomnosťanti-SARS-CoV-2protilátky boli stanovené pre každého účastníka pomocou vzoriek séra odobratých v čase randomizácie. Analýza sa uskutočnila v centrálnom laboratóriu pomocou OxforduImunoanalýza(The University of Oxford, Oxford, UK), overený 384-nepriamy test ELISA s jamkovou platňou pre anti-spike IgG (príloha str. 28).34 Účastníci boli kategorizovaní ako séropozitívni alebo séronegatívni pomocou vopred definovaného prahu testu s 99 percentami alebo vyššiu citlivosť a špecifickosť pri zisťovaní jedincov s infekciou SARS-CoV-2 aspoň pred 20 dňami.34 Post-hoc analýzy citlivosti sa robili pomocou komerčne dostupnýchimunotestypre celkové anti-spike a anti-nukleokapsidové protilátky (Roche Diagnostics, Bazilej, Švajčiarsko) so séropozitívnymi prahmi definovanými ako vyšší ako 0·8 a vyšší ako 0·1 (príloha p 28) .

Oprávnení a súhlasiaci pacienti boli pridelení (1:1:1) buď zvyčajnému štandardu starostlivosti, zvyčajnému štandardu starostlivosti plus kasirivimab a imdevimab (kombinácia protilátok), nášmu obvyklému štandardu starostlivosti plus rekonvalescentnej plazme (do 15. januára 2021), pomocou webovej jednoduchej (nestratifikovanej) randomizácie s pridelením skrytým až po randomizácii (príloha s. 32–34). Štúdia nebola navrhnutá tak, aby priamo porovnávala rekonvalescentnú plazmu oproti casirivimab a imdevimab, a porovnanie rekonvalescentnej plazmy oproti bežnej starostlivosti už bolo publikované.28 Pre niektorých pacientov nebola kombinácia protilátok v nemocnici v čase zaradenia dostupná alebo sa zvažovalo zo strany vedúceho lekára buď jednoznačne indikované alebo definitívne kontraindikované.

Títo pacienti boli vylúčení z randomizovaného porovnania medzi casirivimabom a imdevimabom oproti bežnej starostlivosti. Ako platformová štúdia a vo faktorovom usporiadaní mohli byť pacienti súčasne náhodne zaradení do iných liečebných skupín: azitromycín, kolchicín, aspirín alebo baricitinib oproti bežnej starostlivosti. Ďalšie podrobnosti o tom, kedy boli tieto faktoriálne priradenia otvorené, sú v prílohe (s. 32–34). Do 24. januára 2021 štúdia tiež umožňovala následné náhodné priradenie pacientov s progresívnym COVID-19 (dôkaz hypoxie a hyperzápalového stavu) k tocilizumabu oproti bežnej starostlivosti. Účastníci a miestny personál štúdie neboli maskovaní na pridelenú liečbu. Riadiaci výbor skúšania, vyšetrovatelia a všetci ostatní jednotlivci zapojení do skúšania boli maskovaní pred analýzami výsledkových údajov počas skúšania.

Postupy

Pacienti priradení ku kombinácii protilátok mali dostať jednu dávku casirivimabu 4 g a imdevimabu 4 g podaných spolu v 25 0 ml 0,9 percentného fyziologického roztoku intravenóznou infúziou počas 60 minút (plus alebo mínus 15 minút), akonáhle možné po randomizácii. Dávka 4 g na protilátku bola zvolená tak, aby sa maximalizovala pravdepodobnosť terapeutického účinku pri súčasnom zaistení bezpečnosti pacienta, na základe predbežných údajov z nemocničných (NCT04426695) a ambulantných (NCT04425629) štúdií bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti kasirivimabu a imdevimabu ( nepublikované údaje, Regeneron Pharmaceuticals). Včasné výsledky bezpečnosti zaznamenali pracovníci na mieste pomocou online formulára 72 hodín po randomizácii (príloha s. 37–41).

Online kontrolný formulár vyplnil personál na mieste, keď boli pacienti prepustení, zomreli alebo 28 dní po randomizácii, podľa toho, čo nastalo skôr (príloha s. 42–48). Zaznamenali sa informácie o dodržiavaní pridelenej skúšobnej liečby, prijímaní inej liečby COVID{4}}, dĺžke prijatia, prijímaní podpory dýchania alebo obličiek a vitálnom stave (vrátane príčiny smrti). Okrem toho sa získali rutinne zbierané údaje o zdravotnej starostlivosti a registroch, vrátane informácií o vitálnom stave na 28. deň (s dátumom a príčinou smrti), prepustení z nemocnice a prijatí podpory dýchania alebo náhradnej renálnej terapie.

výsledky

Výsledky sa hodnotili 28 dní po randomizácii, pričom ďalšie analýzy boli špecifikované po 6 mesiacoch. Primárnym výsledkom bola 28-dňová mortalita zo všetkých príčin. Sekundárnymi výstupmi bol čas do prepustenia z nemocnice a u pacientov, ktorí neboli pri randomizácii na invazívnej mechanickej ventilácii, zložený výsledok invazívnej mechanickej ventilácie (vrátane mimotelovej membránovej oxygenácie) alebo smrť. Vopred špecifikované vedľajšie klinické výsledky boli použitie invazívnej alebo neinvazívnej ventilácie u pacientov, ktorí neboli pri randomizácii na žiadnej ventilácii, čas do úspešného ukončenia invazívnej mechanickej ventilácie (definovaný ako zastavenie invazívnej mechanickej ventilácie do 28 dní a tiež prežitie 28 dní) a použitie renálnej substitučnej terapie (dialýza alebo hemofiltrácia). Informácie o podozreniach na závažné nežiaduce reakcie boli zhromaždené urýchleným spôsobom, aby sa splnili regulačné požiadavky. Podrobnosti o metódach používaných na zisťovanie a odvodzovanie výsledkov sú v prílohe (s. 151–71).

Vopred špecifikované výsledky bezpečnosti boli úmrtnosť špecifická pre danú príčinu, závažná srdcová arytmia a trombotické a závažné krvácavé príhody (zhromažďované len od 6. novembra 2021). Informácie o včasných bezpečnostných výsledkoch 72 hodín po randomizácii (zhoršenie stavu dýchania, závažné alergické reakcie, horúčka, náhla hypotenzia, klinická hemolýza a trombotické príhody) boli ukončené 19. februára 2021 na základe odporúčania výboru pre monitorovanie údajov štúdie a v súlade s s protokolom.

Štatistická analýza

Pre všetky výsledky sme vykonali analýzy zámeru liečby porovnávajúce pacientov náhodne zaradených do kasirivimabu a imdevimabu s pacientmi, ktorí boli náhodne zaradení do bežnej starostlivosti, ale pre ktorých bola kombinácia protilátok dostupná aj vhodná ako liečba. Pre primárny výsledok 28-dňovej úmrtnosti sa na testovanie nulovej hypotézy rovnakých kriviek prežitia (t. j. test logaritmického poradia) a na výpočet logaritmického poradia mínus očakávaná štatistika a jeho rozptyl použili jednokrokový odhad priemernej miery úmrtnosti (RR). Zostrojili sme Kaplan-Meierove krivky prežitia, aby sme zobrazili kumulatívnu úmrtnosť počas 28-dňového obdobia. Rovnakú metódu sme použili na analýzu času do prepustenia z nemocnice a úspešného ukončenia invazívnej mechanickej ventilácie, pričom pacienti, ktorí zomreli v nemocnici, boli cenzurovaní v deň 29.

Stredný čas do vybitia bol odvodený z Kaplan-Meierových odhadov. Pre vopred špecifikovaný zložený sekundárny výsledok progresie do invazívnej mechanickej ventilácie alebo úmrtia do 28 dní (u tých, ktorí nedostávali invazívnu mechanickú ventiláciu pri randomizácii) a vedľajšie klinické výsledky prijatia ventilácie a použitia hemodialýzy alebo hemofiltrácie, presné dátumy neboli dostupné, a tak sa namiesto toho odhadol pomer rizika. Odhady mier a rizikových pomerov sú zobrazené s 95 percentným CI. Vo svetle nových dôkazov, ktoré boli dostupné počas štúdie, sa predpokladalo, že akýkoľvek priaznivý účinok casirivimabu a imdevimabu by bol väčší medzi séronegatívnymi účastníkmi (a mohol by byť zanedbateľný u séropozitívnych účastníkov).20,35

V dôsledku toho pred akýmkoľvek odmaskovaním výsledkov riadiaci výbor štúdie špecifikoval, že testovanie hypotézy o účinku pridelenia kazirivimabu a imdevimabu na primárny výsledok 28-dňovej úmrtnosti (a sekundárne výsledky) by sa najskôr vykonalo iba pri séronegatívnom účastníci (tj tí, ktorí nemajú detekovateľné protilátky proti infekcii SARS-CoV-2; príloha s. 144–146). Testovanie hypotézy primárneho výsledku u všetkých náhodne priradených pacientov sa potom malo vykonať len vtedy, ak sa zaznamenalo zníženie úmrtnosti u séronegatívnych pacientov s obojstrannou hodnotou p menšou ako 0·05. Vopred špecifikované porovnanie účinkov alokácie na casirivimab a imdevimab na 28-dňovú mortalitu u séronegatívnych verzus séropozitívnych účastníkov sa uskutočnilo vykonaním testu heterogenity. Vopred boli špecifikované aj testy na heterogenitu alebo trend podľa iných základných charakteristík (vek, pohlavie, etnická príslušnosť, úroveň podpory dýchania, dni od nástupu symptómov a použitie kortikosteroidov; príloha s. 135–36).

Úplnú databázu má študijný tím, ktorý zozbieral údaje zo študijných miest a vykonal analýzy na Nuffield Department of Population Health, University of Oxford (Oxford, UK).

Ako je uvedené v protokole, vhodné veľkosti vzoriek nebolo možné odhadnúť, keď sa testovanie plánovalo na začiatku pandémie COVID{0}}. Dňa 27. apríla 2021 riadiaci výbor skúšania, ktorého členovia nevedeli o výsledkoch porovnávania skúšania, zistil, že s viac ako 9 700 pacientmi prijatými do porovnávania casirivimab a imdevimab a priemerným denným náborom štyroch pacientov je ďalší nábor nepravdepodobný. aby sa podstatne zvýšila spoľahlivosť výsledkov, a preto by sa malo prestať (príloha s. 34). Plán štatistickej analýzy bol dokončený a zverejnený 21. mája 2021 (bez akejkoľvek znalosti výsledkov štúdie; príloha s. 114–50) a nábor do porovnávania casirivimabu a imdevimabu bol ukončený 22. mája 2021. Riadiaci výbor štúdie a všetci ostatní jedinci zapojení do štúdie boli maskovaní podľa výsledkových údajov až do ukončenia náboru (príloha s. 49). Analýzy boli vykonané pomocou SAS verzie 9.4 a R verzie 4.0.3. Skúška je registrovaná na ISRCTN (50189673) a ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

Výsledky

Medzi 18. septembrom 2020 a 22. májom 2021 bolo 11 464 (47 percent) 24 343 pacientov zaradených do štúdie RECOVERY na jednom zo 127 zúčastnených miest vhodných na náhodné priradenie kazirivimab a imdevimab (tj liečba bola v tom čase dostupná v nemocnici a ošetrujúci lekár bol toho názoru, že pacient nemá žiadnu známu indikáciu alebo kontraindikáciu; obrázok 1). Z týchto pacientov bolo 4 839 náhodne zaradených do kombinácie kasirivimab a imdevimab a 4 946 bolo náhodne zaradených do bežnej starostlivosti. Priemerný vek účastníkov štúdie v tomto porovnaní bol 61,9 rokov (SD 14,5) a medián času od nástupu symptómov bol 9 dní (IQR 6–12; príloha p 52).

Charakteristiky pacientov považovaných za nevhodných na toto porovnanie sú v prílohe (s. 51). Pri randomizácii bolo 5 272 (54 percent) séropozitívnych na začiatku, 3 153 (32 percent) bolo séronegatívnych a sérostatus bol neznámy pre 1 360 (14 percent).

Ďalšie základné charakteristiky vrátane príjmu kortikosteroidov a výsledkov testu SARS-CoV-2 PCR sú v tabuľke 1 a v prílohe (str. 52). O 812 (8 percentách) bolo známe, že dostalo aspoň jednu dávku vakcíny proti SARS-CoV-2. Kontrolný formulár bol vyplnený pre 4 790 (99 percent) zo 4 839 pacientov v skupine s casirivimabom a imdevimabom a pre 4 916 (99 percent) zo 4 946 pacientov v skupine s obvyklou starostlivosťou. Spomedzi pacientov s vyplneným kontrolným formulárom dostalo 90 percent zaradených do kasirivimabu a imdevimabu kasirivimab a imdevimab; žiadny pacient zaradený do obvyklej starostlivosti nedostal kasirivimab a imdevimab (obrázok 1; príloha s. 53). Použitie iných liečebných postupov na COVID{19}} bolo podobné medzi pacientmi, ktorým bol pridelený casirivimab a imdevimab, a medzi pacientmi, ktorým bola pridelená obvyklá starostlivosť, pričom približne 25 percent dostávalo opakovanú liečbu a približne 15 percent dostávalo tocilizumab alebo sarilumab (príloha p 53).

Primárne a sekundárne údaje o výsledkoch sú známe pre viac ako 99 percent náhodne zaradených pacientov. U pacientov, o ktorých bolo na začiatku známe, že sú séronegatívni, bolo pridelenie kasirivimabu a imdevimabu spojené s významným znížením primárneho výsledku 28-dňovej úmrtnosti v porovnaní so samotnou bežnou starostlivosťou: 396 (24 percent) z 1 633 pacientov v skupina kasirivimab a imdevimab zomrela oproti 452 (30 percentám) zo 1520 pacientov v skupine s obvyklou starostlivosťou (RR 0·79, 95 percent IS 0,69–0,91; p=0·0009; tabuľka 2, obrázok 2, obrázok 3).

Proporcionálny účinok kasirivimabu a imdevimabu na mortalitu sa významne líšil medzi séropozitívnymi a séronegatívnymi pacientmi (test heterogenity p{{{{1{13}}}}}}·002; obrázok 3). Medzi všetkými náhodne zaradenými pacientmi (vrátane pacientov s negatívnym, pozitívnym alebo neznámym východiskovým stavom protilátok) nebol žiadny významný rozdiel v primárnom výsledku 28-dňovej úmrtnosti medzi kasirivimabom a imdevimabom oproti skupinám s obvyklou starostlivosťou: 943 ( 19 percent) zo 4 839 pacientov v skupine s casirivimabom a imdevimabom zomrelo oproti 1 029 (21 percent) zo 4 946 pacientov v skupine s obvyklou starostlivosťou (RR 0,94, 95 percent CI 0·86–1,02; p{ {17}}·14; obrázok 2, obrázok 3, príloha p 54). Podobné výsledky boli zaznamenané v post-hoc analýzach citlivosti s použitím komerčného imunotestu na definovanie buď anti-S alebo anti-N sérostatu (príloha s. 62–63).

In seronegative patients, the proportional effects of casirivimab and imdevimab on mortality were consistent across all other pre-specified subgroups (figure 4), including by the level of respiratory support received at randomization (test for trend p=0·55; figure 4) and, in a post-hoc exploratory analysis, by use of redelivering at baseline (test for heterogeneity p=0·36; appendix p 64), and by baseline C-reactive protein concentration divided into thirds (test for trend p=0·22). Likewise, among all randomly assigned patients combined (ie, irrespective of serostatus), there was similar consistency across subgroups (appendix p 65). Results were also similar when restricted to participants with a positive SARS-CoV-2 PCR test (appendix p 55). In a sensitivity analysis using a Cox model adjusted for all pre-specified subgroups, allocation to casirivimab and imdevimab was associated with a mortality RR of 0·85 (95% CI 0·74–0·97) in seronegative patients (appendix p 55). In all participants, there was no evidence that the effect of casirivimab and imdevimab on mortality varied depending on concurrent randomized allocation to azithromycin, colchicine, or aspirin (all interaction p values >0·11).

In seronegative patients, discharge alive within 28 days was more common for those assigned to casirivimab and imdevimab than those assigned to usual care (table 2, figure 3, appendix p 66). However, there was no meaningful between-group difference in the overall study population for this outcome (median 10 days [IQR 6 to >28] vs 10 days [5 to >28]; obrázok 3, príloha str. 54). U séronegatívnych pacientov, ktorí na začiatku nevyužívali invazívnu mechanickú ventiláciu, boli casirivimab a imdevimab spojené s nižším rizikom progresie do zloženého sekundárneho výsledku invazívnej mechanickej ventilácie alebo smrti (tabuľka 2, obrázok 3). V celkovej populácii štúdie však nebol žiadny rozdiel medzi skupinami (obrázok 3, príloha s. 54).

Proporcionálne účinky kasirivimabu a imdevimabu na sekundárne výsledky prepustenia z nemocnice zaživa a invazívnej mechanickej ventilácie alebo smrti sa medzi séropozitívnymi a séronegatívnymi pacientmi významne líšili (hodnota p pre heterogenitu oboch<0·001; figure="" 3).="" in="" all="" participants="" (irrespective="" of="" baseline="" serostatus),="" there="" was="" no="" evidence="" of="" differences="" in="" secondary="" outcomes="" in="" prespecified="" subgroups="" of="" patients="" (appendix="" pp="" 67–68).="" in="" patients="" who="" were="" not="" on="" ventilation="" at="" baseline,="" casirivimab="" and="" imdevimab="" were="" associated="" with="" less="" frequent="" progression="" to="" use="" of="" ventilation="" than="" usual="" care="" in="" those="" who="" were="" seronegative="" (table="" 2)="" but="" not="" in="" the="" overall="" study="" population="" (appendix="" p="">

Nezistili sa žiadne významné rozdiely v progresii k liečbe náhradou obličiek, úmrtnosti bez ochorenia COVID, srdcovej arytmii, trombóze alebo veľkom krvácaní ani v séronegatívnej, ani v celkovej populácii štúdie (tabuľka 2, príloha, s. 56–58). Informácie o potenciálnych reakciách na infúziu, ktoré sa vyskytli počas prvých 72 hodín po randomizácii, sa zhromaždili pre 1 792 pacientov v skupine s kasirivimabom a imdevimabom a 1 715 pacientov v skupine s obvyklou starostlivosťou (predtým, ako sa zber týchto údajov zastavil 19. februára 2021). V celkovej populácii štúdie bola hlásená frekvencia horúčky (79 [4 percent] z 1792 oproti 52 [3 percentám] z 1715), náhlej hypotenzie (66 [4 percent] oproti 39 [2 percentám]) a trombotických príhod ( 31 [2 percentá] oproti 24 [1 percentám]) boli numericky vyššie v skupine s kasirivimabom a imdevimabom oproti skupine s obvyklou starostlivosťou a frekvencia náhleho zhoršenia stavu dýchania (369 [21 percent] oproti 372 [22 percent]) a klinická hemolýza (26 [1 % ] oproti 31 [2 % ]) bola číselne nižšia (príloha p 59).

Bolo tam sedem správ (<1% of="" participants)="" of="" a="" serious="" adverse="" reaction="" believed="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" the="" combination="" of="" casirivimab="" and="" imdevimab="" (three="" allergic="" reactions,="" two="" seizures,="" one="" acute="" desaturation,="" and="" one="" transient="" loss="" of="" consciousness;="" appendix="" p="" 60),="" and="" no="" deaths="" attributed="" to="" the="">

Diskusia

V tejto veľkej, randomizovanej štúdii sa kombinovaná protilátka kasirivimab a imdevimab u pacientov, ktorí mali protilátky proti SARS-CoV-2 negatívne (t. j. ešte nenasadili svoju vlastnú humorálnuimúnnyodpoveď) významne znížila 28-dennú úmrtnosť približne o jednu pätinu v porovnaní s obvyklou starostlivosťou, čo je absolútna výhoda o šesť úmrtí menej na 100 pacientov, ktorým bola pridelená liečba. Okrem toho kasirivimab a imdevimab boli spojené so zvýšenou mierou prepustenia živých z nemocnice počas prvých 28 dní a zníženou rýchlosťou progresie do invazívnej mechanickej ventilácie alebo smrti u týchto pacientov. Naopak, žiadne takéto prínosy sa nepozorovali u pacientov, ktorí boli pri randomizácii pozitívni na protilátky proti SARS-CoV{6}}.

V dôsledku toho, keď sa posudzovali všetci pacienti spolu (vrátane pacientov s neznámym stavom protilátok), casirivimab a imdevimab boli spojené s nevýznamnými rozdielmi v klinických výsledkoch. Randomizované klinické štúdie troch prípravkov neutralizujúcich monoklonálnych protilátok (LY-CoV555, sotrovimab a BRII{3}} s BRII-198) u pacientov prijatých do nemocnice pre COVID-19 boli všetky predčasne ukončené na základe priebežné rozbory márnosti.25,26

Hoci existovali určité dôkazy o potenciálnej heterogenite účinku BRII-196 s BRII-198 podľa východiskového sérologického stavu, žiadne z týchto troch hodnotení nebolo schopné odhaliť stredne závažné účinky liečby v podskupinách definovaných východiskovým sérologickým stavom. Celkový počet pacientov zaradených do týchto troch hodnotení bol 860, menej ako 10 percent z počtu zaradených do hodnotenia RECOVERY kasirivimabu a imdevimabu.

Na základe našich zistení by akékoľvek terapeutické použitie kombinácie kasirivimabu a imdevimabu v nemocničnom prostredí bolo najlepšie obmedzené na séronegatívnych pacientov, ako sa to teraz na základe našich výsledkov zaviedlo v Spojenom kráľovstve.36 Tento prístup si pred podaním lieku vyžaduje sérologické vyšetrenie. Vysokovýkonné laboratórne komerčné testy na protilátky anti-SARS-CoV-2 sú dostupné a používajú sa v zdravotníckych zariadeniach s vysokými príjmami. Napríklad sme zaznamenali podobné výsledky, keď sa analýzy primárnych a sekundárnych výsledkov opakovali s použitím komerčne dostupného testu buď na anti-spike alebo anti-nukleokapsidové protilátky.

Sérologické testy však nie sú široko dostupné v prostredí s nižšími príjmami.37 Boli vyvinuté imunologické testy s laterálnym prietokom v mieste starostlivosti, ale niektoré majú suboptimálny výkon a ich vhodnosť na usmerňovanie terapeutických rozhodnutí, na rozdiel od séroepidemiologických štúdií, si vyžaduje ďalšie hodnotenie. 34,38,39 Boli vyvinuté testy s nižšími nákladmi a technologickými požiadavkami ako komerčné stolné systémy a lepším výkonom ako imunotesty s laterálnym tokom, ktoré by mohli ponúknuť škálovateľnejšie a cenovo dostupnejšie možnosti hodnotenia sérostatu, ale tieto tiež vyžadujú ďalšie hodnotenie pred klinickým použitím. 40 Táto štúdia sa uskutočnila prevažne v čase pred rozšíreným používaním vakcín proti SARS-CoV{12}}, keď sérostatus (prítomnosť protilátok proti vírusovému spike proteínu) odrážal akútnu odpoveď na infekciu. Teraz však séropozitívny stav môže navyše odrážať odpoveď na predchádzajúce očkovanie proti SARS-CoV{14}} a nie akútnu infekciu. Protilátková odpoveď vyvolaná vakcínou sa môže kvantitatívne a kvalitatívne líšiť od protilátkovej odpovede vyvolanej vírusom.

Hoci stratégie sérologického testovania, ako je testovanie protilátok proti spike aj nukleokapsidovým proteínom, môžu pomôcť rozlíšiť medzi protilátkovými odpoveďami vyvolanými vakcínou a akútnymi vírusmi vyvolanými protilátkovými odpoveďami, nie je známe, či by liečba kasirivimabom a imdevimabom bola prospešná u očkovaných pacientov s COVID -19, ktorí sú pozitívni na S-protilátky, ale negatívne na N-protilátky. Spoľahlivosť séropozitívneho stavu ako prediktora terapeutickej neodpovede na monoklonálne protilátky je ďalej komplikovaná objavením sa variantu B.1.1.529 (omikrón), ktorý sa dokáže vyhnúť protilátkam vytvoreným proti skorším variantom SARS-CoV-2. V budúcnosti môže byť stav antigénu zmysluplnejším biomarkerom potenciálnej terapeutickej odpovede na monoklonálne protilátky ako stav protilátok.26

V októbri 2020 nezávislý výbor pre monitorovanie údajov priemyselne sponzorovanej štúdie41 kasirivimabu a imdevimabu u pacientov s COVID-19 prijatých do nemocnice odporučil, aby bol nábor pacientov na vysokoprietokovom kyslíku alebo mechanickej ventilácii pozastavený z dôvodu možného bezpečnostný signál, zatiaľ čo predbežná analýza tej istej štúdie z decembra 2020 naznačila možný prínos u pacientov na nízkoprietokovom kyslíku. respiračná podpora bola získaná pri randomizácii, buď keď bola hodnotená u všetkých účastníkov, alebo keď bola hodnotená iba v podskupine séronegatívnych účastníkov.

Monoklonálne protilátky sú náchylné na vývoj vírusovej rezistencie, ak substitúcie v cieľovom epitope znížia alebo zrušia väzbu protilátky a povolenie na núdzové použitie v USA pre monoterapiu s monoklonálnou protilátkou LY-CoV555 bolo zrušené z dôvodu rezistencie niekoľkých hlavných variantov vírusu.42 Toto riziko možno znížiť použitím kombinácie monoklonálnych protilátok, ktoré sa viažu na neprekrývajúce sa epitopy.14 Hoci sme v tejto štúdii neštudovali vznik variantov rezistencie, hlavné varianty cirkulujúce v Spojenom kráľovstve počas štúdie, vrátane B.1.1 .7 (alfa) variant, ktorý bol dominantným variantom v Spojenom kráľovstve od decembra 2020 do apríla 2021, zostal citlivý na casirivimab a imdevimab.{10}}

Hoci vrcholové glykoproteínové mutácie na zvyšku E484 vrcholového glykoproteínu v niektorých variantoch (napr. B.1.351 [beta, E484K] a B.1.617.1 [kappa, E484Q]) sú spojené s výrazným znížením neutralizačnej aktivity kasirivimabu, kombinácia casirivimabu s imdevimabom si zachováva účinnosť proti týmto variantom kvôli inhibičnej aktivite imdevimabu.43–45,47 Hoci variant B.1.617.2 (delta) je spojený s výrazne zníženou neutralizačnou aktivitou imdevimabu, neutralizačná aktivita kasirivimabu je zachovaná, takže kombinácia si pravdepodobne zachová klinickú účinnosť proti delta variantu.46,48 Koncom roka 2021, po dokončení tejto štúdie kasirivimabu a imdevimabu, sa objavil omikrónový variant SARS-CoV-2. S mnohými substitúciami aminokyselín vo vrcholovom glykoproteíne je omicron schopný vyhnúť sa neutralizácii niektorými prirodzene sa vyskytujúcimi, vakcínami vyvolanými a monoklonálnymi protilátkami.

Casirivimab aj imdevimab majú výrazne zníženú schopnosť neutralizovať omikrón in vitro, a preto je nepravdepodobné, že si zachovajú klinickú účinnosť proti variantu omikrónu. Táto štúdia je však dôkazom princípu, že liečba monoklonálnymi protilátkami môže mať klinické výhody u hospitalizovaných pacientov s COVID-19. Objavenie sa omikrónového variantu poukazuje na dôležitosť pokračujúceho monitorovania rezistencie, pokračujúceho vývoja a hodnotenia prípravkov monoklonálnych protilátok, ktoré nie sú citlivé na bežné a novovzniknuté substitúcie, a skúmanie antivírusových kombinovaných terapií s rôznymi mechanizmami účinku.49

Medzi silné stránky tejto štúdie patrilo to, že bola randomizovaná, mala veľkú veľkosť vzorky, široké kritériá vhodnosti a viac ako 99 percent pacientov bolo sledovaných kvôli primárnemu výsledku. Štúdia má určité obmedzenia: nezozbierali sa informácie o virologických výsledkoch, ani informácie o rádiologických alebo fyziologických výsledkoch. Hoci je táto randomizovaná štúdia otvorená (tj účastníci a miestny nemocničný personál sú si vedomí pridelenej liečby), výsledky sú jednoznačné a boli zistené bez zaujatosti prostredníctvom prepojenia s rutinnými zdravotnými záznamami.

Dávka casirivimabu a imdevimabu použitá v tejto štúdii bola vysoká v porovnaní s dávkami použitými v ambulantných štúdiách; pochopenie účinkov nižších dávok by si vyžadovalo ďalšie dôkazy z randomizovanej kontrolovanej štúdie.16 Stručne povedané, táto veľká, randomizovaná štúdia poskytuje prvý dôkaz, že antivírusová liečba môže znížiť úmrtnosť u pacientov prijatých do nemocníc s COVID-19. Výsledky podporujú použitie kombinácie monoklonálnych neutralizačných protilátok kasirivimab a imdevimab u séronegatívnych pacientov prijatých do nemocnice s COVID-19 spôsobeným variantmi SARS-CoV-2, ktoré sú citlivé na tieto protilátky.

Odkaz

1 Laustsen AH. Ako možno využiť monoklonálne protilátky proti zanedbávaným tropickým chorobám a iným infekčným chorobám? Expert Opin Drug Discov 2019; 14: 1103-12.

2 Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr. a kol. Randomizovaná, kontrolovaná štúdia terapeutík na ochorenie vírusom Ebola. N Engl J Med 2019; 381: 2293-303.

3 Palivizumab, humanizovaná monoklonálna protilátka proti respiračnému syncyciálnemu vírusu, znižuje hospitalizáciu v dôsledku infekcie respiračným syncyciálnym vírusom u vysokorizikových dojčiat. Pediatria 1998; 102: 531-37.

4 Winkler ES, Gilchuk P, Yu J, a kol. Ľudské neutralizačné protilátky proti SARS-CoV-2 vyžadujú na optimálnu terapeutickú ochranu intaktné funkcie Fc efektora. Cell 2021; 184: 1804–20. Viac informácií o skúšobnej verzii RECOVERY nájdete na https://www.recoverytrial.net

5 Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Štruktúra, funkcia a antigenicita vrcholového glykoproteínu SARS-CoV-2. Cell 2020; 181: 281-92.

6 Ju B, Zhang Q, Ge J a kol. Ľudské neutralizačné protilátky vyvolané infekciou SARS-CoV-2. Príroda 2020; 584: 115–19.

7 Wang C, Li W, Drabek D, a kol. Ľudská monoklonálna protilátka blokujúca infekciu SARS-CoV-2. Nat Commun 2020; 11: 2251.

8 Pinto D, Park YJ, Beltramello M, a kol. Krížová neutralizácia SARS-CoV-2 ľudskou monoklonálnou protilátkou proti SARS-CoV. Príroda 2020; 583: 290-95.

9 Zost SJ, Gilchuk P, prípad JB a kol. Silne neutralizujúce a ochranné ľudské protilátky proti SARS-CoV-2. Príroda 2020; 584: 443–49.

10 Shi R, Shan C, Duan X, a kol. Ľudská neutralizačná protilátka sa zameriava na receptor viažuce miesto SARS-CoV-2. Príroda 2020; 584: 120–24.

11 Cao Y, Su B, Guo X a kol. Silné neutralizačné protilátky proti SARS-CoV-2 identifikované vysokovýkonným jednobunkovým sekvenovaním B buniek rekonvalescentných pacientov. Cell 2020; 182: 73-84.

12 Baum A, Ajithdoss D, Copin R, a kol. Protilátky REGN-COV2 zabraňujú a liečia infekciu SARS-CoV-2 u makakov rhesus a škrečkov. Veda 2020; 370: 1110-15.

13 Hansen J, Baum A, Pascal KE, a kol. Štúdie na humanizovaných myšiach a zotavujúcich sa ľuďoch poskytujú kokteil protilátok proti SARS-CoV-2. Veda 2020; 369: 1010-14.

14 Baum A, Fulton BO, Wloga E, a kol. Koktejl protilátok proti vrcholovému proteínu SARS-CoV-2 zabraňuje rýchlemu úniku mutácií pozorovanému u jednotlivých protilátok. Veda 2020; 369: 1014–18.

15 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, a kol. REGN-COV2, kokteil neutralizačných protilátok, u ambulantných pacientov s COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 238–51.

16 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. Kombinácia protilátok REGEN-COV a výsledky u ambulantných pacientov s COVID-19. N Engl J Med 2021; 385: e81.

17 O'Brien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ a kol. Subkutánna kombinácia protilátok REGEN-COV na prevenciu COVID-19. N Engl J Med 2021; 385: 1184-95.

18 Gottlieb RL, Nirula A, Chen P a kol. Účinok bamlanivimabu v monoterapii alebo v kombinácii s etesevimabom na vírusovú záťaž u pacientov s miernym až stredne ťažkým ochorením COVID-19: randomizovaná klinická štúdia. JAMA 2021; 325: 632–44.

19 Chen P, Nirula A, Heller B a kol. SARS-CoV-2 neutralizačná protilátka LY-CoV555 u ambulantných pacientov s COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 229-37.

20 Regeneron. Tlačová správa: Regeneron oznamuje povzbudivé počiatočné údaje zo štúdie kokteilu protilátok na covid{1}} u hospitalizovaných pacientov s nízkym prietokom kyslíka. 2020.

21 Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, a kol. Remdesivir na liečbu COVID-19 – záverečná správa. N Engl J Med 2020; 383: 1813–26.

22 RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al. Dexametazón u hospitalizovaných pacientov s COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 693-704.

23 RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab u pacientov prijatých do nemocnice s COVID-19 (RECOVERY): randomizovaná, kontrolovaná, otvorená, platformová štúdia. Lancet 2021; 397: 1637–45.

24 WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID{1}} Theraps Working Group, Sterne JAC, Murthy S, et al. Súvislosť medzi podávaním systémových kortikosteroidov a mortalitou medzi kriticky chorými pacientmi s COVID-19: metaanalýza. JAMA 2020; 324: 1330–41.

25 Študijná skupina ACTIV-3/Terapeutika pre hospitalizovaných pacientov s COVID-19 (TICO) Ly-CoV555. Neutralizujúca monoklonálna protilátka pre hospitalizovaných pacientov s COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 905–14.

26 Študijná skupina ACTIV-3/Terapeutika pre hospitalizovaných pacientov s COVID-19 (TICO). Účinnosť a bezpečnosť dvoch terapií neutralizujúcimi monoklonálnymi protilátkami, sotrovimab a BRII-196 plus BRII-198, pre dospelých hospitalizovaných s COVID-19 (TICO): randomizovaná kontrolovaná štúdia. Lancet Infect Dis 2021; zverejnené online 23.12.

27 Weisblum Y, Schmidt F, Zhang F, a kol. Únik pred neutralizačnými protilátkami prostredníctvom variantov vrcholových proteínov SARS-CoV-2. Elife 2020; 9: e61312.

28 RECOVERY Collaborative Group. Rekonvalescentná plazma u pacientov prijatých do nemocnice s COVID-19 (RECOVERY): randomizovaná kontrolovaná, otvorená, platformová štúdia. Lancet 2021; 397: 2049-59.

29 RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir-ritonavir u pacientov prijatých do nemocnice s COVID-19 (RECOVERY): randomizovaná, kontrolovaná, otvorená, platformová štúdia. Lancet 2020; 396: 1345–52.

30 RECOVERY Collaborative Group. Účinok hydroxychlorochínu u hospitalizovaných pacientov s COVID-19. N Engl J Med 2020; 383: 2030–40.

31 RECOVERY Collaborative Group. Azitromycín u pacientov prijatých do nemocnice s COVID-19 (RECOVERY): randomizovaná, kontrolovaná, otvorená, platformová štúdia. Lancet 2021; 397: 605-12.

32 RECOVERY Collaborative Group. Kolchicín u pacientov prijatých do nemocnice s COVID-19 (RECOVERY): randomizovaná, kontrolovaná, otvorená, platformová štúdia. Lancet Respir Med 2021; 9: 1419–26.

33 RECOVERY Collaborative Group. Aspirín u pacientov prijatých do nemocnice s COVID-19 (RECOVERY): randomizovaná, kontrolovaná, otvorená, platformová štúdia. Lancet 2021; zverejnené online 17. novembra.

34 Národná skupina pre hodnotenie sérologických testov SARS-CoV. Výkonnostné charakteristiky piatich imunotestov na SARS-CoV-2: priame porovnanie. Lancet Infect Dis 2020; 20: 1390-400.

35 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, a kol. REGN-COV2, kokteil neutralizačných protilátok, u ambulantných pacientov s COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 238–51.

36 Lieky a produkty zdravotnej starostlivosti Regulačná agentúra. Dočasné pravidlá klinického uvádzania do prevádzky: casirivimab a imdevimab pre pacientov hospitalizovaných v dôsledku COVID-19. 2021.

37 US Food and Drug Administration. Výkonnosť sérologického testu autorizovaného EUA. 2021.

38 Moshe M, Daunt A, Flower B a kol. Testy laterálneho prietoku SARS-CoV-2 na možné použitie v národných prieskumoch séroprevalencie covid-19 (Reakcia 2): štúdia presnosti diagnostiky. BMJ 2021; 372: n423.

39 Adams ER, Ainsworth M, Anand R, a kol. Testovanie protilátok na COVID-19: správa od Národného vedeckého poradného panelu COVID. Vitajte Open Res 2020; 5:139.

40 Townsend A, Rijal P, Xiao J a kol. Hemaglutinačný test na rýchlu detekciu protilátok proti SARS-CoV-2. Nat Commun 2021; 12: 1951.

41 Regeneron. Nezávislý výbor pre monitorovanie údajov Regn-CoV2 odporúča vykonať registráciu hospitalizovaných pacientov s vysokými požiadavkami na kyslík a pokračovať v registrácii pacientov s nízkymi alebo žiadnymi požiadavkami na kyslík. 2020.

42 US Food and Drug Administration. List o zrušení bamlanivimab 04162021. 2021.

43 Wang P, Nair MS, Liu L a kol. Protilátková rezistencia SARS-CoV-2 variantov B.1.351 a B.1.1.7. Príroda 2021; 593: 130–35.

44 Chen RE, Winkler ES, prípad JB a kol. Účinnosť monoklonálnych protilátok in vivo proti variantným kmeňom SARS-CoV-2. Príroda 2021; 596: 103-08.

45 Widera M, Wilhelm A, Hoehl S, a kol. Obmedzená neutralizácia autentických variantov koronavírusu 2 so závažným akútnym respiračným syndrómom nesúcich E484K in vitro. J Infect Dis 2021; 224: 1109-14.

46 Wilhelm A, Toptan T, Pallas C, a kol. Protilátkami sprostredkovaná neutralizácia autentických variantov SARS-CoV-2 B.1.617 obsahujúcich L452R a T478K/E484Q. Vírusy 2021; 13: 1693.

47 Hoffmann M, Hofmann-Winkler H, Kruger N, a kol. SARS-CoV-2 variant B.1.617 je odolný voči bamlanivimab a vyhýba sa protilátkam vyvolaným infekciou a očkovaním. Cell Rep 2021; 36: 109415.

48 Mlčochová P, Kemp SA, Dhar MS, et al. replikácia delta variantu SARS-CoV-2 B.1.617.2 aimúnnyúnikom. Príroda 2021; 599: 114–19.

49 Starr TN, Greaney AJ, Addetia A, et al. Prospektívne mapovanie vírusových mutácií, ktoré unikajú protilátkam používaným na liečbu COVID-19. Veda 2021; 371: 850-54.