Kapitola 2: Úloha zápalov pri glomerulonefritíde

Pre viac info. kontakttina.xiang@wecistanche.com

7. Zapojenie zápalu do autoimunitných ochorení obličiek

Súhrn hlavných publikácií súvisiacich szápalovývyšetrenia glomerulonefritídy sú uvedené v tabuľke 1.

LDG, granulocyty s nízkou hustotou; NET, extracelulárne pasce neutrofilov; dsDNA, anti-dvojvláknová DNA; SLE, systémový lupus erythematosus; LN, lupusová nefritída; NFkB, jadrový faktor kappa B; TNF-c, tumor nekrotizujúci faktor; siRNA, malá interferujúca RNA; INF, interferón; HMGB1, vysokomobilný proteín skupiny box 1; LPS, lipopolysacharid; ATP, adenozíntrifosfát; CASP1, caspase-1; ANCA, anti-neutrofilná cytoplazmatická autoprotilátka; NE, neutrofilná elastáza; PR3, proteináza 3; MPO, myeloperoxidáza; NCGN, nekrotizujúca polmesiaca glomerulonefritída; Phox, NADPH oxidáza; PR3, proteináza 3; IgAN, IgA nefropatia; mRNA, messenger RNA; shRNA, krátka vlásenková RNA; Il{14}}ra, antagonista receptora interleukínu{15}}; anti-GBM, antiglomerulárna bazálna membrána; PMN, polymorfonukleárny; ICAM-1, intercelulárna adhézna molekula-1; IL-1RI, receptor IL1 typu 1.

Kliknite sem a zistite, kde cistanche kúpiť

7.1. Lupusová nefritída

SLE je chronické ochorenie, ktoré často postihujeobličky. Lupusová nefritída (LN) je najbežnejšiaobličkové ochorenie, ktorá zahŕňa približne 50 percent pacientov so SLE. Totoautoimunitné ochoreniepostihuje väčšinou ženy v reprodukčnom veku. U mužov môže byť porucha agresívnejšia. Pacienti majú zvyčajne LN v ranom veku a zvyčajne sa prejavuje v počiatočných štádiách ochorenia. Pacienti s týmto poškodením obličiek majú zvýšenú úmrtnosť. Celkovo 10-30 percent pacientov s LN progreduje do zlyhania obličiek vyžadujúceho substitučnú liečbu obličiek.

Nepravidelnosti vo vrodenej a adaptívnej imunite prispievajú k patogenéze SLE. LN nastáva, keď sa zvyšuje transkripcia génov spojených s neutrofilmi. Nárast IFN predchádza aktivácii neutrofilov. Zvýšenie IFN spôsobuje diferenciáciu B buniek na plazmablasty a produkujezápalšpecifických tkanív prostredníctvom neutrofilov a aktívnych myeloidných buniek. Keď tieto neutrofily odumrú, objavia sa extracelulárne pasce neutrofilov (NET). NET sú sieťované chromatínové vlákna kombinované s granulami odvodenými z antimikrobiálnych peptidov a enzýmov, ktoré hrajú dôležitú obrannú úlohu [74]. Tieto sieťky pomáhajú udržiavať produkciu autoprotilátok špecifických pre antigén.

Tvorba imunitných komplexov, ktoré sa ukladajú v glomeruloch, je odvodená od produkcie protilátok proti jadrovým a bunkovým antigénom. Imunitné komplexy môžu aktivovať komplement a spôsobiť poškodenie obličiek, najmä prostredníctvom alternatívnej cesty. Plazmatické intersticiálne bunky generované B a T bunkami sa agregujú v renálnom tubulointerstíciu, pričom tiež vytvárajú produkciu autoprotilátok [73].

Nárast zložiek zápalu bol pozorovaný v biopsiách pacientov s LN ako PICARD(ASC), kaspáza-1 a IL-18, čo poukazuje na ich podiel na ochorení 75]. Okrem toho zvýšená transkripcia IL-18 v tubulointersticiálnom a glomerulárnom kompartmente koreluje so závažnosťou LN a nástupom proteinúrie.

7.1.1. Model in vitro

Aktivácia zápalu v bunkách vrodenej imunity by mohla spustiť alebo zosilniť autoimunitnú odpoveď. Po vystavení zápalovému stimulu, ako je LPS, izolované čerstvé monocyty zvyšujú aktiváciu zápalu, ktorý je charakterizovaný zvýšením kaspázy-1, IL{1}} a IL-18. Inhibítor kaspázy-1 pridaný do kultúr in vitro znižuje produkciu IL-18.

Ako už bolo uvedené, mechanizmus NETosis prispieva k smrti neutrofilov u pacientov so SLE. Dôkazy od skupín výskumníkov naznačujú, že pacienti so SLE sa vyznačujú nerovnováhou medzi vývojom a klírensom NET, čo spôsobuje poškodenie tkaniva. Konkrétne, prozápalové granulocyty s nízkou hustotou, ktoré sa vyskytujú v krvnom obehu pacientov so SLE, umožňujú oveľa väčšiu kapacitu produkovať NET (79).

Kahlenbertg a jej spolupracovníci [80] najskôr preukázali, že NET sú čiastočne aktivátory zápalu prostredníctvom externalizácie LL-37. NET externalizujú rôzne antimikrobiálne peptidy. Konkrétne katelicidín LL-37 je peptid syntetizovaný okrem iného neutrofilmi, monocytmi a makrofágmi s aktivitou proti niekoľkým patogénom. Externalizácia LL-37 v NETs bola identifikovaná v neutrofiloch od pacientov so SLE [79]. V tejto štúdii [80] autori purifikovali a izolovali ľudské a myšie makrofágy. Výsledky ukázali, že LL-37 aktivoval zápal NLRP3 v makrofágoch a že pacienti so SLE mali väčšiu pravdepodobnosť aktivácie zápalu ako odpoveď na LL-37 a NETs v porovnaní s makrofágmi od kontrolných pacientov. Táto stimulácia udržiava nárast IL-1 a IL-18, čo následne podporí NETózu vedúcu k vzplanutiu choroby alebo poškodeniu orgánov, najmä obličiek, kože a mozgu. Okrem toho ich údaje naznačujú, že na aktiváciu kaspázy-1 pomocou LL-37 je potrebný zápal NLRP3.

7.1.2.Zvierací model

Je pozoruhodné, že v rôznych štúdiách na myšiach bol NLRP3 spojený s LN. Kahlenberg a kol. [81] študovali úlohu kaspázy-1 pri indukcii myšieho lupusu. Modely myší divokého typu boli vystavené autoprotilátkam súvisiacim s lupusom vyvinutým pristánom a aktívnej odpovedi na INF typu I. Po expozícii pristánom nemali myši s kaspázou-1 -/- zvýšené hladiny IL-1 alebo IL -18, čo naznačuje, že kaspáza{10}} zohrala úlohu pri transkripcii týchto cytokínov. Okrem toho kaspázové{11}}/-myši vykazovali menší vývoj autoprotilátok a imunitných komplexov súvisiacich s glomerulonefritídou, na rozdiel od myší divokého typu. Ukázalo sa tiež, že P2X7, extracelulárny receptor iónového kanála riadený ATP, hrá úlohu pri aktivácii NLRP3 a vývoji LN. Použitie selektívneho antagonistu P2X7 u myší Gin MLR/Ipr s brilantnou modrou farbou spôsobilo zníženie regulácie komplexu NLRP3/ASC/kaspáza{21}}, a teda supresiu IL-. To znížilo závažnosť LN, proteinúriu a hladiny dusíka močoviny v krvi u myší. Podobne inhibícia P2X7/NLRP3 znižuje pomer Th17:Treg, čím sa znižujú protilátky proti dvojvláknovej DNA (anti-dsDNA). Myšiam NZM2328, ktorým boli intravenózne podané častice interferónu-c exprimujúce adenovírus, tieto výsledky potvrdili [82]. Zvýšená expresia P2X7 bola pozorovaná aj v obličkovom tkanive pacientov so SLE [83]. Ukázalo sa tiež, že neutralizačná monoklová protilátka proti vysokomobilnému proteínu box 1, ubikvitínovému jadrovému proteínu, ktorý sa viaže na DNA, znižuje IL-, IL-6, IL-17 a IL{{42} } hladiny a kaspázy-1 v obličkách myší BXSB. Okrem toho tento model tiež zmiernil proteinúriu, glomerulonefritídu, depozity obličkových imunitných komplexov a cirkulujúcu anti-dsDNA.

Ďalšou zápalovou cestou, ktorá ovplyvňuje LN, je NF-kB. NF-KB je transkripčný faktor, ktorý sa podieľa na vrodenej a adaptívnej imunite [85]. V štúdiách na ľuďoch bola opísaná korelácia medzi aktiváciou NF-kB a histologickým a renálnym poškodením [86]. Zhao a kol. [87] skúmali, či inhibícia oboch dráh znížila progresiu LN u myší MRL/LPR náchylných na lupus. Tento záujem bol vyvolaný renálnou patofyziologickou úlohou, ktorú zohráva NF-kB. Inhibícia NF-kB a NLRP3 pomocou Bay11-7082 zabránila ich tvorbe a aktivácii, čo viedlo k zlepšeniu zisteného poškodenia obličiek v LN. Okrem toho Bayl{11}} znížil depozity obličkových imunitných komplexov a hladiny anti-dsDNA v sére.

AIM2 sa tiež podieľa na patogenéze SLE. Ukázalo sa však, že jeho inhibícia je vo vzťahu k patofyziológii LN dvojsečná. Zhang a spolupracovníci analyzovali koreláciu medzi závažnosťou LN a AIM2 u pacientov so SLE a myší s lupusom. Expresia AIM2 bola zvýšená v PBMC od pacientov so SLE. Okrem toho AIM2 koreloval s aktiváciou makrofágov a bol rozšírený v makrofágoch indukovaných apoptotickou DNA odvodenou od lymfocytov. Inhibícia AIM2 pomocou siRNA znížila infiltráciu makrofágov v obličkovom tkanive a spôsobila zlepšenie nefritídy [88] Iní výskumníci však zistili, že inhibícia AIM2 vyvolala náchylnosť na rozvoj SLE. p202 negatívne reguluje AIM2 u niektorých kmeňov myší, čím zvyšuje INF a predispozíciu k SLE.

7.1.3. Ľudský model

Úloha zápalu pri autoimunitných ochoreniach bola široko opísaná. V literatúre sa uvádzajú štúdie s rôznymi SNP súvisiacimi s inflammasómom u pacientov so SLE. Pontillo a kol.[90] analyzovali 14 SNP v 7 zápalových génoch, ako sú NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2, CARD8, CASP1 a IL1B. Štúdia po prvýkrát ukázala súvislosť medzi SNP a SLE v populácii z južnej Brazílie. NLRP1 rs2670660 SNP, najmä v kombinácii s variantom NLRP1 rs12150220, poskytuje zvýšené riziko SLE a rozvoja nefritídy, artritídy a vyrážky. Iné SNP opísané aj pri autoimunitných ochoreniach, ako je celiakia [91] a diabetes [21], neboli v ich populácii spojené s ochorením SLE [90]. Nezistili tiež žiadnu súvislosť so SLE vzhľadom na polymorfizmy AIM2 alebo IL1B [90]. Okrem toho výsledky od da Cruza a kol. zistili zvýšenie funkcie vo variante NLRP3 rs10754558 u pacientov s LN.

7.2. ANCA Glomerulonefritída

ANCA spojená s vaskulitídou (AAV) je život ohrozujúce autoimunitné ochorenie charakterizované protilátkami sprostredkovanou glomerulonefritídou a nekrotizujúcou vaskulitídou. AAV postihuje malé a stredné cievy, najmä orgány ako obličky a pľúca. Pauci-imunitná a nekrotizujúca glomerulonefritída sú často spojené u pacientov s vaskulitídou, ktorá je častejšia u mužov nad 50 rokov. ANCA vaskulitída je zvyčajne spojená s pozitivitou ANCA-myeloperoxidázy (MPO), ANCA-proteinázy 3 (PR3) alebo ANCA-negatívneho sérotypu. Táto patológia je klasifikovaná do rôznych klinických variantov, ako je mikroskopická polyangiitída, granulomatóza s polyangiitídou (Wegener) a eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (Churg-Strauss) alebo vaskulitída obmedzená na obličkové tkanivo [93]. Na vývoji AAV sa podieľa vrodená aj adaptívna imunita, aj keď presné mechanizmy treba ešte objasniť.

Neutrofily hrajú základnú úlohu v patogenéze AAV spôsobujúcich poškodenie tkaniva po degranulácii vyvolanej protilátkami ANCA. Okrem protilátok sa na patogenéze ochorenia podieľajú aj T bunky. Neutrofily vylučujú cytokíny, ktoré získavajú viac neutrofilov a iných zápalových buniek. Súčasťou granulómov je aj infiltrácia T buniek. Prínos anti-T bunkových terapií demonštruje zapojenie tejto bunky do AAV. V akútnej fáze sa podieľajú fenotypy Th1 a Th17. Bolo hlásené zvýšenie C5a, a teda účasť alternatívnej komplementovej dráhy.

7.2.1. Model in vitro

Zápalové zložky, ako sú cytokíny, sú dôležitými mediátormi v AAV. Il{0}} aj Il{1}} súvisia s patogenézou AAV, preto sa očakáva účasť zápalu v zápalovej kaskáde tohto ochorenia.

l-18 hrá úlohu v chemoatrakcii neutrofilov nezávisle od primárnej aktivácie TNFa [95], na rozdiel od toho, čo bolo hlásené v iných štúdiách. Hewins a kol. naznačili, že v prítomnosti anti-TNF protilátky sa produkcia superoxidu indukovaná ANCA neznížila. To by vysvetľovalo pretrvávanie poškodenia tkaniva v prítomnosti liečby anti-TNF. Okrem toho Hewins a kolegovia preukázali renálnu Il-18 expresiu u pacientov s vaskulitídou ANCA.

7.2.2.Zvierací model

Niekoľko štúdií potvrdilo ANCA nekrotizujúci crescentic GN (NCGN) na zvieracích modeloch [97]. Dipeptidylpeptidáza (DPPI) je cysteínová proteáza zodpovedná za aktiváciu neutrofilných serínových proteáz (NPS), ako je katepsín G (CG), neutrofilná elastáza (NE) a PR3. Tieto enzýmy, zodpovedné za moduláciu zápalu, súvisia s patofyziológiou vaskulitídy ANCA. V experimentálnom modeli NCGN indukovanom anti-MPO protilátkou bola preukázaná ochranná úloha DPPI pri ochorení obličiek s lokálnym poklesom zápalových cytokínov, najmä IL-1 [98]. V skutočnosti bolo zvýšenie a spracovanie Il-1 pomocou PR3 a NE prepojené [99]. Skupina Scheibera a spol.[98] preukázala, že aktívny PR3 alebo aktívny PR3/NE spôsobuje zvýšenie cytokínov a anti-MPO protilátok, čím vzniká NCGN. Vyrobili myši NE-/PR3-, ktoré boli chránené pred NCGN. To demonštrovalo úlohu NSP pri ANCA nefropatii. Okrem toho si všimli, že liečba anakinrou, antagonistom IL-1 receptora, znižuje zápalovú kaskádu a chráni pred NCGN.

Ďalšia odlišná dráha, ktorá indukuje produkciu Il{0}} a spôsobuje NCGN, súvisí s fagocytárnou NADPH oxidázou (Phox). Phox je heterodimér hemového proteínu z pg91phox a p22phox zodpovedný za generovanie poškodenia tkaniva produkujúceho ROS [100]. Niektoré štúdie však vysvetľujú, že ROS sa podieľa aj na potlačení zápalu [101]. Ďalšia štúdia od nemeckej skupiny Schreiber et al. [100] objavili úlohu Phoxínu pri obmedzovaní zápalu znížením regulácie jeho zložiek, ako je kaspáza-1 a teda IL-1. Títo autori vytvorili protilátkami sprostredkovaný anti-MPO model. Transplantované myši s kostnou dreňou s deficitom gp91phox alebo s deficitom p47phox vykazovali väčšie histologické postihnutie s väčším zápalom a nekrózou v porovnaní s myšami s kostnou dreňou divokého typu. Okrem toho generovali aj myši s transplantovanou kostnou dreňou-1-s deficitom pg91phox/kaspázy. V tomto prípade myši s dvojitým deficitom zlepšili NCGN v porovnaní s myšami iba s deficitom pg91phox. Tieto výsledky predpokladajú, že Phox obmedzuje aktivitu kaspázy{19}} a tým aj úlohu zápalu.

7.2.3.Human Model

U pacientov s vaskulitídou ANCA boli tiež zistené zvýšené sérové ​​hladiny kaskády zložiek zápalu. Hladiny IL-18 boli pozorované u pacientov s vaskulitídou ANCA bez ohľadu na hodnoty MPO alebo PR3. Všeobecne sa uznáva, že renálne intersticiálne poškodenie muselo byť spojené s glomerulárnym poškodením, existujú však kazuistiky pacientov s ANCA vaskulitídou iba s intersticiálnym poškodením [103,104]. Tashiro a kol. nepreukázali žiadnu koreláciu medzi poškodením glomerulov a intersticiálnym poškodením v biopsiách od pacientov s vaskulitídou ANCA. Zaznamenali koreláciu hladín IL-1 so závažnosťou tubulointersticiálneho poškodenia. Okrem toho infiltrujúce makrofágy vykazovali pozitívne farbenie na NLRP3 v tubulointerstíciu bez detekcie tejto pozitivity v glomerule. Naopak, Hewins a spol. [95], ktorí našli upregulovaný IL-18 v renálnych biopsiách, uviedli, že pozitivita v glomeruloch bola zistená v podocytoch, zatiaľ čo v tubulointerstíciu bola pozitívna IL-18-pozorovaná v infiltrujúcich makrofágoch, myofibroblastoch a tubulárnom epiteli bunky.

Aktivácia receptorov podobných NOD u pacientov s aktívnym štádiom vaskulitídy ANCA je od Wanga et al. [106]. Priemerné optické hustoty NOD2, NLRP3 a NLRC5 v glomerulus aj v tubulointerstíciu boli signifikantne vyššie u pacientov s ANCA vaskulitídou ako u zdravých kontrol, u pacientov s ochorením s minimálnymi zmenami a u pacientov s LN typu IV. NLR sa exprimovali hlavne v podocytoch a v infiltrujúcich monocytoch a makrofágoch, ale ťažko sa exprimovali v glomeruloch, výsledky podobné ako v Tashiro et al. Expresia NOD2 a NLRC5 korelovala s klinicko-patologickým postihnutím, kým NLRP3 nie [106]. Na rozdiel od týchto výskumníkov Tashiro a kolegovia korelovali NLRP3 so závažnosťou poškodenia obličiek.

7.3. IgA nefropatia

IgA nefropatia (IgAN) je hlavnou príčinou zlyhania obličiek v dôsledku glomerulonefritídy vo svete. Na tejto nefropatii sa podieľajú aj zložky vrodenej imunity. Za hlavnú príčinu ochorenia sa považuje ukladanie IgA agregátov alebo IgA imunitných komplexov a následná aktivácia T buniek spôsobujúcich zápal. Podtriedou lgA uloženou v glomerule je IgA1, ktorý hrá ústrednú úlohu v patofyziológii ochorenia. Proliferácia mezangiálnych buniek je typickým histologickým nálezom IgAN. Bunky mezangia podliehajú proliferácii pôsobením IL-1, okrem iných cytokínov. Príspevok cytokínov zapojených do inflammasómovej kaskády naznačuje úlohu tejto zápalovej zložky v IgAN.

Alternatívna dráha komplementu a lektínové dráhy sa tiež podieľajú na rozvoji ochorenia, pretože C3, C4, C4d, properdín, C5b-C9 a lektín viažuci manózu sa zvyčajne detegujú v renálnej biopsii.

7.3.1.Zvierací model

Výskumníci preukázali expresiu IL{0}} v obličkovom tkanive postihnutom IgAN [110,111]. Chen a kol. pomocou zvieracieho modelu IgAN s myšami ddY zistili zníženú mezangiálnu proliferáciu u myší liečených antagonistom IL-1 receptora (IL-1ra). Tieto výsledky naznačujú, že IL-1 sa podieľa na vývoji IgAN, čo dokazuje potenciálnu úlohu zápalovej kaskády v IgAN.

7.3.2. Model človeka/in vitro

Úlohu NLRP3 v lgAN treba ešte objaviť. Kanadský tím Chun a spol. ako prvý vyhodnotil in vivo a in vitro expresiu NLRP3 v obličkách pacientov s IgAN a progresiu ochorenia. Zistili, že NLRP3 sa exprimoval hlavne v tubuloch bez zafarbenia v normálnom glomerule. U pacientov s IgAN sa však expresia NLRP3 detegovala v glomeruloch, hoci bola viac zvýšená v tubuloch. V biopsiách ľudských obličiek aj v ľudských bunkách s nízkou pasážou preukázali zníženie NLRP3 počas tubulárneho poškodenia. Rovnako výsledky imunofarbenia a expresia mRNA NLRP3 potvrdili prítomnosť NLRP3 a jeho následnú stratu po poškodení obličiek. Tieto objavy naznačujú, že NLRP3 môže byť biomarkerom tubulárnej integrity. Okrem toho hrá NLRP3 svoju úlohu v skorých štádiách ochorenia obličiek, ktoré sa podieľa na chronickom ochorení obličiek. Z dôvodu obmedzení štúdie však výskumníci nemohli podať správu o funkčnej úlohe zápalu.

Iným výskumníkom sa podarilo nahliadnuť do úlohy NLRP3 v patofyziológii imunitných komplexov lgAN.IgA, ktoré vyvolali aktiváciu zápalu NLRP3 v makrofágoch. To zase stimulovalo produkciu ROS mitochondriami. Vykonali model myši s knockoutom IgAN pre NLRP3. Generovanie IgA imunitných komplexov bolo inhibované knockoutovanými myšami. Obnovenie funkcie obličiek bolo opísané pri knockoute NLRP3 a pri dodávke shRNA NLRP3 zameranej na obličky. Nakoniec výskumníci objasňujú, že nemôžu vylúčiť úlohu iných zápalov v lgAN a že použitie shNLRP3 by mohlo byť liečbou na zlepšenie alebo prevenciu ochorenia.

7.4. Glomerulonefritída proti glomerulárnej bazálnej membráne

Antiglomerulárna bazálna membrána (anti-GBM) je zriedkavé autoimunitné ochorenie, ktoré postihuje malé cievy obličiek a pľúc. U pacientov sa vytvárajú protilátky proti nekolagénovej doméne 3. reťazca kolagénu typu IV prítomnej v bazálnej membráne týchto orgánov (115). Hoci humorálna imunita hrá ústrednú úlohu, bola tiež hlásená účasť bunkovej imunity. Takže podtriedy IgG1 a IgG3 jasne súvisia so závažnosťou ochorenia. Ukladanie protilátok v obličkových cievach môže spôsobiť zápal aktiváciou komplementu a Fc receptora. Na druhej strane zvýšenie CD4 plus T buniek korelovalo so závažnosťou ochorenia. Periférne CD4 plus progreduje v prítomnosti c3 (IV) NC1. Okrem toho sa na zvieracích modeloch ukázalo, že CD4 plus je spúšťačom vývoja anti-GBM protilátok.

Zvierací model

Ukázalo sa, že hlavné cytokíny odvodené z inflammasómovej kaskády, IL-1 a IL-18, majú u pacientov s anti-GBM ochorením patofyziologickú úlohu. V myšom modeli anti-GBM, Il-1 -/-a IL1 receptora typu 1 (IL-1R)-/-myši, úloha izoforiem IL-1, IL{{ 12}} a IL-1 v anti-GMB bola študovaná GN. IL-1ß myši vykazovali menší rozvoj mesiačikovitých útvarov a nábor makrofágov a T buniek, zatiaľ čo IL-1R1 -/-myši zrejme zohrávali úlohu v imunitnej odpovedi, pretože mali menej protilátok v sére. Okrem toho iné zvieracie modely preukázali prozápalovú úlohu IL-18 pri zápale obličiek.

Glomerulárna infiltrácia makrofágmi je pravdepodobne jedným z hlavných zdrojov produkcie IL-1 cytokínov. Niekoľko štúdií analyzovalo chemoatraktívnu úlohu tohto cytokínu a implementovalo liečbu antagonistami IL-1ra v modeli potkanov s anti-GBM. Obe skupiny Lan a kol. a Tang a kol. preukázali, že použitím IL-1ra došlo k zníženiu infiltrácie glomerulárnych makrofágov a k zlepšeniu proteinúrie. Lan a kol. tiež odhalili zastavenie zhoršovania funkcie obličiek a zabránili histologickej progresii, ako je tvorba glomerulárnych mesiačikov. Tang a kol. získali zníženú expresiu ICAM-1 po liečbe IL-1ra, čo bolo tiež spojené s poklesom infiltrácie polymorfonukleárnych (PMN) buniek a monocytov.

Avšak po zisteniach, ktoré našli Timoshenko et al. [117] o podiele IL-1 na nefritíde v anti-GBM iní autori pomocou myšacieho modelu dospeli k záveru, že iba dendritické bunky, ktoré sa nachádzajú hlavne v tubulointerstíciu, exprimujú pro-IL-1, a preto aktivujú NLRP3 a kaspázu-1 vylučujúcu zrelú IL-1. Ukázali, že zápalová os neprispieva ku glomerulárnemu zápalu, pretože glomerulárne bunky nemohli produkovať IL-1 počas sterilného zápalu.

8. Záverečné poznámky

Ako komplexne podrobné, mnohé štúdie preukázali úlohu zápalu pri glomerulonefritíde. Sú však potrebné ďalšie poznatky o výskume patofyziologických mechanizmov zameraných na zápalové a autoimunitné ochorenia.

Na druhej strane účasť zápalu na imunite podnecuje potrebu nových terapeutických zbraní zameraných na jeho moduláciu. Nedávno sú antagonisti IL{0}}ra už schválené na liečbu iných ako obličkových chorôb, ako je reumatoidná artritída, CAPS, familiárna stredomorská horúčka a Stillova choroba. Okrem toho v súčasnosti existuje vývoj na liečbu autoimunitných ochorení u pacientov, ktorí nereagujú alebo sú v priebehu času refraktérni na liečbu antagonistami TNF a/alebo antagonistami T-buniek kostimulácie s antagonistom IL-18. Vzhľadom na to, že blokáda IL-1 alebo antagonista IL{8}} boli úspešné v nehumánnych modeloch renálnych ochorení modulujúcich aktiváciu zápalu. Možno sme pripravení zaviesť tieto ciele v nefrologických ambulanciách. Blokáda jedného cytokínu však nemusí stačiť na zníženie aktivácie zápalu, potom by sa mohla zvážiť polyterapia. Podľa našich vedomostí, zatiaľ čo existujú rozvinuté klinické štúdie o autoimunitných a zápalových ochoreniach, neprebiehajú žiadne klinické štúdie zahŕňajúce glomerulonefritídu a zápaly. Sľubnou terapiou by teda mohlo byť ďalšie úsilie pri skúmaní toho, ako liečby ovplyvňujú aktivitu osi zápalu.