Cistanche možno použiť na liečbu chronického ochorenia obličiek

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Steven Menez, Dennis G. Moledina, Amit X. Garg a kol

Pacienti podstupujúci kardiochirurgický výkon sú vystavení intenzívnemu fyziologickému stresu. Biomarkery krvi a moču merané perioperačne môžu pomôcť identifikovať pacientov s vyšším rizikom nepriaznivých dlhodobých výsledkov obličiek. Snažili sme sa určiť nezávislé asociácie rôznych biomarkerov s vývojom alebo progresiouchronické ochorenie obličiek(CKD) po operácii srdca. V tejto podštúdii prospektívnej kohorty – TRIBE-AKI Study sme v našej primárnej analýze hodnotili 613 dospelých pacientov podstupujúcich kardiochirurgický výkon v Kanade a testovali sme asociáciu 40 krvných a močových biomarkerov s primárnym zloženým výsledkom Výskyt alebo progresia CKD. U pacientov s východiskovou odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR) nad 60 ml/min/1,73 m2 sme definovali výskyt CKD ako 25-percentné zníženie eGFR a eGFR pod 60. U pacientov s východiskovou hodnotou eGFR pod 60 ml/min/1,73 m2 sme definovali progresiu CKD ako 50-percentné zníženie eGFR alebo eGFR pod 15. Výsledky boli hodnotené v replikačnej kohorte 310 pacientov z jedného miesta štúdie v Spojených štátoch. Počas mediánu sledovania 5,6 roka sa u 172 pacientov vyvinul primárny výsledok. Každý logaritmus zvýšenia základného fibroblastového rastového faktora (upravený pomer rizika 1,52 [95-percentný interval spoľahlivosti 1,19, 1,93]), molekula poškodenia obličiek-1 (1,51 [0,98,2,32]), N-terminálne natriuretikum typu B peptid (1,19[1,01, 1,41]) a receptor tumor nekrotizujúceho faktora 1 (1,75[1,18, 2,59]) boli spojené s výsledkom po úprave o demografické faktory, sérový kreatinín a albuminúriu. Podobné výsledky boli zaznamenané v replikačnej kohorte. Hoci pri kontinuálnej analýze nedošlo k žiadnej interakcii akútnym poškodením obličiek, mortalita bola vyššia v skupine bez akútneho poškodenia obličiek podľa tertilu biomarkeru. Zvýšené pooperačné hladiny krvných biomarkerov po srdcovej operácii boli teda nezávisle spojené s rozvojom CKD. Tieto biomarkery môžu poskytnúť ďalšiu hodnotu pri hodnotení výskytu a progresie CKD po srdcovej operácii. Kidney International (2021) 99, 716–724; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.06.037 KĽÚČOVÉ SLOVÁ: biomarkery; srdcová chirurgia; CKD; subklinické AKI Copyright ª 2020, International Society of Nephrology. Vydal Elsevier Inc. Toto je článok s otvoreným prístupom pod licenciou CC BY-NC-ND.

Liečbachronické ochorenie obličiek(CKD): Extrakt z cistanche

Ročne sa na celom svete vykoná viac ako 1 milión srdcových operácií.1,2 Pacienti podstupujúci kardiochirurgický výkon podstupujú intenzívny fyziologický stres a sú vystavení zvýšenému riziku nežiaducich následkov. Akútne poškodenie obličiek (AKI) je častou komplikáciou po operácii srdca, ktorá postihuje až 30 percent pacientov.1 Je dobre známe, že AKI je spojená so zvýšeným rizikom úmrtnosti zo všetkých príčin, ako aj nepriaznivých kardiovaskulárnych výsledkov po operácii srdca. 3–5 AKI sa tiež čoraz viac uznáva ako hlavný rizikový faktorchronické ochorenie obličiek(CKD).6 Predovšetkým však iba časť pacientov, u ktorých sa rozvinie AKI, progreduje do CKD, zatiaľ čo u niektorých pacientov, u ktorých sa AKI nevyvinie, sa následne vyvinie CKD.6 Zostáva nejasné, ako identifikovať pacientov s najvyšším rizikom CKD po operácii. Použitie definícií AKI založených na sérovom kreatiníne má množstvo dôležitých obmedzení pri hodnotení dlhodobého výsledku, akým je CKD, najmä v nemocničnom prostredí. Akútne zmeny sérového kreatinínu nemusia presne odrážať závažnosť alebo povahu poškodenia obličiek v dôsledku vplyvu faktorov, ako je vek, pohlavie, svalová hmota, výživa, stav, účinky liekov na kinetiku kreatinínu, iv podávanie tekutín a hemodynamické zmeny s následnými nesúlad medzi ponukou a dopytom po kyslíku.7 Preto sa sérový kreatinín meraný v nemocničnom prostredí môže výrazne a nepredvídateľne meniť. Okrem toho je známe, že zvýšenie sérového kreatinínu sa vyskytuje 48 až 72 hodín po epizóde poškodenia obličiek.8

BYLINA CISTANCHE

Predchádzajúci výskum ukázal, že pacienti so subklinickým AKI, konkrétne tí, ktorí nemajú AKI podľa sérového kreatinínu, ale so zvýšenými hladinamibiomarkery poškodenia obličiek, ukazujú jasné štrukturálne poškodenie obličiek na histológii.9 Pacienti so subklinickým AKI majú vyššie dlhodobé riziko morbidity a mortality ako jedinci s hladinami biomarkerov v normálnom rozmedzí.4,10 Množstvo biomarkerov krvi a moču odrážajúcich hemodynamické a srdcové funkcie, ako aj markery štrukturálneho poškodenia, zápalu a reparácie boli predtým skúmané s dlhodobými kardiovaskulárnymi výsledkami a mortalitou.5

Pokiaľ je nám známe, žiadne štúdie neskúmali vzťah medzi krvnými a močovými biomarkermi poranenia, zápalu alebo opravy s CKD nezávisle od sérového kreatinínu v podmienkach srdcovej chirurgie. Preto sme sa v tejto štúdii zamerali na skúmanie nezávislých asociácií biomarkerov špecifických pre štrukturálne poškodenie, zápal a opravu s dlhodobým CKD u pacientov po bypasse koronárnej artérie alebo chlopňovej srdcovej operácii. Predpokladali sme, že biomarkery poškodenia obličiek a opravy by boli spojené buď s incidentom CKD u pacientov s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR) $ 60 ml/min na 1,73 m2 alebo s progresiou CKD u pacientov s GFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" whereas="" cardiac="" biomarkers="" would="" not="" have="" any="" significant="" independent="" associations="" with="" the="" primary="">

Obrázok 1|Vývojový diagram študovanej populácie od primárnej skupiny

kohorta.

(Kešpondencia: Chirag R. Parikh, Divízia nefrológie, Katedra medicíny, Lekárska fakulta Univerzity Johna Hopkinsa, 1830 E Monument St, Ste 416, Baltimore, Maryland 21287, USA. E-mail: chirag.parikh@jhmi.edu Prijatý 6. januára 2020; revidované 15. júna 2020; prijaté 26. júna 2020; zverejnené online 25. júla 2020).

Cistanche možno použiť na liečbu chronického ochorenia obličiek

VÝSLEDKY

Študijná populácia

Po vylúčení 127 účastníkov s chýbajúcimi údajmi počas sledovania alebo s neschopnými prepojiť sa s údajmi z následného sledovania (17,2 percenta), analytickú populáciu tvorilo 613 pacientov v primárnej kohorte (obrázok 1). Neexistovali žiadne významné rozdiely v základných charakteristikách u pacientov s dostupnými hodnotami sérového kreatinínu v porovnaní s bez nich (doplnková tabuľka S1).

Tabuľka 1 uvádza základné charakteristiky účastníkov podľa zloženého primárneho výsledku v primárnej kohorte.11 Priemerný vek pacientov v čase operácie bol 71 rokov.0 8,8 roka a 168 pacientov (27 percent) boli ženy. Priemerná východisková hodnota eGFR bola 71.{9}} 18,2 ml/min na 1,73 m2 a medzi účastníkmi, u ktorých sa vyvinul primárny výsledok, a tými, u ktorých sa nevyvíjal primárny výsledok, neboli žiadne významné rozdiely. Podobne neboli žiadne významné rozdiely v základnej hypertenzii, kongestívnom srdcovom zlyhaní, predchádzajúcom infarkte myokardu alebo rozdiely v type a indikácii operácie.

Výsledky z primárnej kohorty

Počas mediánu sledovania 5,6 roka (interkvartilný rozsah, 4,3–8,6 roka) sa u 172 pacientov (28 percent) vyvinul primárny výsledok incidencie alebo progresie CKD s rýchlosťou 53,2 na 1000 osoborokov na základe min. 1 následné meranie kreatinínu v sére. Zaznamenali sme vyššiu mieru primárneho výsledku u pacientov so zvyšujúcim sa štádiom AKI, od 96 pacientov bez nemocničného AKI s rozvojom primárneho výsledku (23,8 percenta) až po 24 pacientov s AKI v štádiu 2 alebo 3 s rozvojom primárneho výsledku (50 percent).

Zo 172 pacientov, u ktorých sa vyvinul primárny výsledok, 144 pacientov (84 percent) malo počas sledovania aspoň 2 merania kreatinínu v sére s odstupom 90 dní. Celkovo sa u jedného pacienta v priebehu sledovania nameral medián 21 (interkvartilný rozsah, 12–34) hodnôt sérového kreatinínu, pričom tí, u ktorých sa vyvinuli štádiá 2 alebo 3 AKI, mali výrazne vyššie hodnoty kreatinínu pri sledovaní (31; medzikvartilový rozsah, 13–34).

Štyridsať biomarkerov krvi a moču sa analyzovalo na súvislosť s primárnym výsledkom. V neupravených analýzach po prirodzenej log transformácii boli vyššie pooperačné hodnoty krvného základného fibroblastového rastového faktora (bFGF), interleukínu-2, interleukínu-10,molekula poškodenia obličiek{{0}} (KIM-1), N-terminálny natriuretický peptid typu B (NT-proBNP), receptor tumor nekrotizujúceho faktora 1 (TNF-r1), receptor vaskulárneho endotelového rastového faktora 1 a YKL-40 boli významne spojené s primárnym výsledkom (tabuľka 2). Po úprave podľa veku, pohlavia, štádia AKI, predoperačnej albuminúrie, predoperačného sérového kreatinínu a prepúšťacieho sérového kreatinínu zostali hladiny biomarkerov bFGF, NT pro-BNP a TNF r1 významne spojené so zvýšeným rizikom výskytu alebo progresie CKD ( Tabuľka 2). Okrem toho KIM{14}} bola spojená so zvýšeným rizikom výskytu alebo progresie CKD, ktoré sa blížilo štatistickej významnosti (upravený pomer rizika, 1,51; 95-percentný interval spoľahlivosti, 0,98–2,32; P ¼ 0,07) . Asociácia týchto 4 pooperačných biomarkerov s primárnym výsledkom bola potom hodnotená tertilmi, pričom prvý tertil slúžil ako referenčná skupina. V kategorickej analýze mali iba účastníci najvyššieho tertilu bFGF významne vyššie riziko primárneho výsledku ako tí, ktorí mali najnižší tertil (pomer rizika, 1,89; 95-percentný interval spoľahlivosti, 1,26–2,82) (doplnková tabuľka S2). Úprava na predoperačné hladiny biomarkerov priniesla podobné bodové odhady pre bFGF, KIM-1, NT pro-BNP a TNF-r1, ale so širšími intervalmi spoľahlivosti, takže NT-proBNP už nedosiahol štatistickú významnosť (doplnková tabuľka S3).

Tabuľka 1|Východiskové demografické charakteristiky primárnej kohorty

Výsledky z replikačnej kohorty

Doplnková tabuľka S4 uvádza základné charakteristiky replikačnej kohorty na základe údajov z najväčšieho centra v USA v kohorte translačného výskumu skúmajúceho biomarkerové koncové body v kohorte s akútnym poškodením obličiek. Počas mediánu sledovania 6,5 ​​roka (interkvartilný rozsah, 4,2 – 8,6 roka) sa u 60 pacientov (19 percent) vyvinul primárny výsledok incidencie alebo progresie CKD rýchlosťou 61,3 na 1000 osoborokov na základe aspoň 1 následného merania kreatinínu v sére. Okrem bFGF, NT pro-BNP a TNF-r1 sme hodnotili asociácie medzi KIM-1 a našim primárnym výsledkom v replikačnej kohorte, vzhľadom na jeho preukázanú súvislosť s poškodením obličiek z predchádzajúcej literatúry a silu asociácie v porovnaní s inými biomarkermi. Podobne ako v primárnej kohorte, vyššie pooperačné krvné hladiny bFGF, KIM-1 a NT pro-BNP zostali významne spojené s primárnym výsledkom obličiek po úprave v replikačnej kohorte (doplnková tabuľka S5). Zvýšenie pooperačnej koncentrácie TNF r1 nebolo významne spojené so zvýšeným rizikom výskytu alebo progresie CKD (pomer rizika 1,73; 95-percentný interval spoľahlivosti, 0,94–3,18). Pacienti v treťom tertile zo všetkých 3 biomarkerov mali významne vyššie riziko ako pacienti v prvom tertile (doplnková tabuľka S5)

Dodatočné analýzy

Celkovo bolo 78 úmrtí (12,7 percenta) v primárnej kohorte a 31 úmrtí (10 percent) v replikačnej kohorte. Vykonali sme konkurenčnú analýzu rizika úmrtia v primárnej kohorte. Nezistil sa žiadny významný rozdiel v primárnom výsledku po zohľadnení konkurenčného rizika úmrtia pomocou modelu jemného a šedého rozdelenia (doplnková tabuľka S6). Vykonali sme interakčné testovanie na vyhodnotenie účinku klinického AKI. V nepretržitej analýze nedošlo k žiadnej významnej interakcii medzi úrovňou biomarkerov a naším primárnym výsledkom podľa stavu AKI. V kategorickej analýze však pacienti bez klinického AKI v najvyššom tertile bFGF, KIM-1 a TNF-r1 mali podobné alebo vyššie miery primárneho výsledku ako pacienti s klinickým AKI v najnižších tertiloch (obrázok 3 ). Ďalej sme hodnotili interakciu predoperačným stavom CKD a nenašli sme žiadny významný rozdiel vo výsledku pre žiadny zo 4 biomarkerov (doplnková tabuľka S7). Najmä analýza TNF-r1 poskytla široké intervaly spoľahlivosti, hoci hodnota interakcie P nebola významná, pravdepodobne v dôsledku obmedzenej sily pre túto analýzu. V rámci každej kohorty sme skúmali výkonnosť modelu výpočtom čistého indexu reklasifikácie pre modely s meraniami biomarkerov pridanými k základnému modelu so samotnými klinickými parametrami (doplnková tabuľka S8). V analýze citlivosti sme dodatočne skúmali súvislosť medzi maximálnou pooperačnou hladinou biomarkerov (doplnková tabuľka S9) a priemernou pooperačnou hladinou biomarkerov (doplnková tabuľka S10) s výskytom alebo progresiou CKD. Zistili sme vo všeobecnosti podobné výsledky ako naša primárna analýza s použitím prvých pooperačných hladín biomarkerov.

Cistanche možno použiť na liečbu chronického ochorenia obličiek

DISKUSIA

V tejto prospektívnej kohortovej štúdii dospelých podstupujúcich kardiochirurgický výkon sme hodnotili 40 biomarkerov krvi a moču a zistili sme, že zvýšené pooperačné hladiny bFGF, KIM{1}}, NT pro-BNP a TNF-r1 v krvi boli nezávisle spojené so zvýšeným riziko výskytu alebo progresie CKD bez ohľadu na stav AKI po operácii. Je dobre známe, že pacienti, u ktorých sa rozvinie AKI, sú vystavení vyššiemu riziku dlhodobých nežiaducich následkov vrátane úmrtnosti a kardiovaskulárnych ochorení ako tí, u ktorých sa nevyskytuje.6,12,13 V posledných rokoch niekoľko štúdií hodnotilo riziko kardiovaskulárnych následkov po subklinické AKI so zvýšenými hladinami biomarkerov poškodenia obličiek alebo reparácie pri nastavení normálneho sérového kreatinínu.9,10 Zvýšenie biomarkerov poranenia, zápalu a reparácie bolo spojené s dlhodobým rizikom celkovej mortality a kardiovaskulárnych ochorení.3 ,5,14,15 Toto je prvá štúdia hodnotiaca veľký počet biomarkerov krvi a moču, aby sa zistila ich súvislosť so zvýšeným rizikom výskytu alebo progresie CKD v kohorte srdcovej chirurgie.

Existuje množstvo pravdepodobných mechanizmov, ktorými sa hladiny bFGF, KIM{0}}, NT pro-BNP a TNF-r1 môžu spájať s výskytom alebo progresiou CKD. bFGF, tiež označovaný ako FGF2, je členom rodiny fibroblastových rastových faktorov odlišnej od FGF-21 a FGF-23. Podobne ako u iných členov rodiny FGF, bFGF plní viaceré úlohy v bunkovej diferenciácii a funkcii prostredníctvom rôznych signálnych dráh, z ktorých viaceré zahŕňajú inhibíciu mineralizácie kostí, angiogenézu a bunkovú proliferáciu.16 bFGF sa podieľa na reakcii na zápal prostredníctvom zvýšenej regulácie adhéznych molekúl endotelových buniek, pričom chronický zápal je známym faktorom progresie CKD.17

KIM-1 je transmembránový proteín nachádzajúci sa v proximálnom tubule obličky a jeho expresia je výrazne zvýšená v prípade poškodenia proximálneho tubulu.18,19 Urinárny KIM-1 sa ukázal ako robustný marker akútneho tubulárneho poškodenia s lokalizáciou v proximálnom tubule v štúdiách na zvieratách aj na ľuďoch.18–20 Avšak zvýšené hladiny KIM-1 v krvi boli spojené s progresiou do CKD u pacientov s diabetes mellitus 1. a to aj u zdravých dospelých.21,22

NT pro-BNP sa tiež nezávisle spája s progresiou CKD.23 Zvýšenie NT pro-BNP môže pomôcť rozlíšiť pacientov so zvýšeným rizikom kardiorenálneho fenotypu CKD.24 Jedna štúdia u pacientov s diabetom 2. typu preukázala súvislosť medzi oboma TNF-r1 a NT pro-BNP s progresiou CKD.25 Tieto zistenia sú v súlade s predchádzajúcimi štúdiami, ktoré podporujú súvislosť medzi zvýšenými hladinami týchto markerov s poklesom funkcie obličiek. TNF-r1 slúži ako receptor bunkovej membrány, ktorý viaže TNF-a a zvýrazňuje endoteliálny zápal. TNF-r1 je spojený s progresiou do konečného štádiaochorenie obličieka mortalita u pacientov s diabetes mellitus 1. a 2. typu nad rámec stanovených rizikových faktorov vrátane proteinúrie.26,27 Zvýšené hladiny TNF-r1 sa podieľajú na iných ochoreniach obličiek vrátane rôznych glomerulonefritíd, obštrukčného poškodenia obličiek a odmietnutia transplantátu obličky.26, Prítomnosť vyšších hladín cirkulujúceho TNF-r1 je akútnym a citlivým markerom zápalu a je upregulovaná v prípade zvýšeného TNF-a. Videli sme stratu významnosti pri hodnotení rizika primárneho výsledku podľa hladiny TNF-r1 v replikačnej kohorte po úplnej úprave. Smer asociácie bol však podobný tomu, čo bolo pozorované v primárnej kohorte, a strata významnosti môže byť spôsobená obmedzeniami veľkosti vzorky.

Tieto zistenia naznačujú, že tieto 4 biomarkery sú spojené s výskytom alebo progresiou CKD aj po úprave na sérový kreatinín a štádium AKI. Okrem toho naša analýza podskupiny hodnotiaca pacientov podľa klinického stavu AKI ukázala, že aj bez klinického AKI mali pacienti v najvyššom tertile bFGF, KIM-1 a TNF-r1 podobné alebo vyššie riziko primárneho výsledku ako pacienti s klinickým AKI, ktorí mali nižšie pooperačné hladiny biomarkerov. Tieto výsledky ďalej zdôrazňujú dôležitosť používania biomarkerov na detekciu subklinického AKI, vzhľadom na jeho spojenie s výskytom alebo progresiou CKD. Výsledky tohto výskumu môžu mať praktické využitie v následnej starostlivosti po prepustení z nemocnice. Pacientov s vyšším rizikom výskytu alebo progresie CKD bolo možné vidieť skôr a častejšie s väčším dôrazom na zníženie iných známych rizikových faktorov CKD. Okrem toho títo pacienti predstavujú jedinečnú podskupinu jedincov so známym vysokým rizikom CKD a mohli by byť zaradení do klinických štúdií na vyhodnotenie intervencií na zníženie alebo prevenciu CKD.

Cistanche Zlepšiť funkciu obličiek

Táto štúdia má niekoľko silných stránok. S využitím 2 kohort s unikátnym sledovaním po prepustení z operácie sme dokázali replikovať nálezy z primárnej kohorty. Podarilo sa nám vyhodnotiť aj veľké množstvo biomarkerov. Jednou silnou stránkou tejto štúdie je meranie 40 biomarkerov krvi a moču vo viacerých časových bodoch po operácii. Boli sme preto schopní vykonať ďalšie analýzy hodnotiace súvislosť medzi maximálnymi a priemernými hladinami biomarkerov s výskytom alebo progresiou CKD, pričom sme našli vo všeobecnosti podobné výsledky ako naša primárna analýza a preukázali, že biomarkery merané bezprostredne po srdcovej operácii sú rovnako informatívne. Táto štúdia ťaží z použitia vysokokvalitných údajov, zberu, spracovania a uchovávania vzoriek po prepustení z nemocnice a krátkodobom sledovaní. naše zistenia. Tiež v priemere boli účastníci v oboch kohortách relatívne starší, s priemerným vekom nad 70 rokov. Okrem toho sme nemali informácie na zistenie fenotypu CKD v priebehu sledovania u tých, ktorí mali pokles funkcie obličiek. Definícia incidentu CKD bola založená na prvej hodnote kreatinínu v sére, ktorá spĺňala koncový bod. Okrem toho nemáme informácie o etiológii CKD u pacientov v sledovaní. Aj keď sme boli schopní získať hladiny kreatinínu v sére v priebehu sledovania, nemáme informácie o hladinách biomarkerov počas sledovania, aby sme vyhodnotili, ako sa tieto mohli časom meniť. Nakoniec, pretože hodnoty sérového kreatinínu boli primárne sledované klinicky a nie protokolárnym spôsobom v centrách, existuje určitá obava zo skreslenia pri určovaní.

V súhrne poskytujeme dôkaz o súvislosti medzi pooperačnými hladinami biomarkerov v krvi bFGF, KIM-1, NT pro-BNP a TNF-r1 s výskytom alebo progresiou CKD, nezávisle od sérového kreatinínu alebo štádia AKI počas hospitalizácie. V budúcnosti môže meranie týchto biomarkerov v bezprostrednom pooperačnom prostredí pomôcť pri vedení manažmentu pacientov po kardiochirurgických a iných zákrokoch, ktorí sú vystavení vyššiemu riziku následkov CKD a ktorí by mohli mať prospech z bližšieho ambulantného sledovania.

Obrázok 3|Incidencia alebo miery progresie chronického ochorenia obličiek na 1 000 pacientorokov podľa tertilného biomarkera a stavu klinického akútneho poškodenia obličiek (AKI). aVýskyt udalosti v najvyššom tertile biomarkerov poškodenia (základný fibroblastový rastový faktor [bFGF], molekula poškodenia obličiek-1 [KIM-1] a receptor 1 faktora nekrózy nádorov [TNF-r1]) v pacienti bez klinickej AKI sú podobné frekvenciám príhod v najnižšom tertile biomarkera u pacientov s klinickou AKI. Miera udalostí pre všetky tertily N-terminálneho pro-B-typu natriuretického peptidu (NT-proBNP) je nižšia u pacientov bez klinickej AKI ako u pacientov s klinickou AKI. T1, tertil 1; T2, tertil 2; T3, tertil 3.

METÓDY

Návrh štúdie a zdroje údajov

Uskutočnili sme podštúdiu translačného výskumu skúmajúceho koncové body biomarkerov v štúdii akútneho poškodenia obličiek, longitudinálnu prospektívnu kohortovú štúdiu dospelých, ktorí podstúpili srdcovú operáciu v akademických centrách v Severnej Amerike. Podrobné metódy zaraďovania do štúdie boli opísané skôr.14 Štúdiu schválila inštitucionálna hodnotiaca komisia každého zúčastneného pracoviska a od všetkých účastníkov sa získal písomný informovaný súhlas.

Cistanche Zlepšuje funkciu obličiek

Populácia

Dospelí podstupujúci srdcovú chirurgiu, buď koronárny arteriálny bypass alebo chlopňovú operáciu, s vysokým rizikom AKI, boli prospektívne zaradení medzi júlom 2007 a decembrom 2010.14,28 Údaje z najväčšieho translačného výskumu Investigating Biomarker Endpoints – pridruženého akademického medicínskeho centra v Kanade boli naša primárna analýza vzhľadom na relatívne väčšiu veľkosť vzorky a takmer úplné zistenie laboratórnych údajov po prepustení v porovnaní s inými centrami. Do primárnej kohorty boli zaradení pacienti zaradení do kanadského akademického medicínskeho centra, ktorí súhlasili s prepojením s administratívnymi údajmi na dlhodobé sledovanie a po prepustení mali aspoň jedno následné meranie sérového kreatinínu. Táto kohorta pacientov mala dôsledné sledovanie väčšiny pacientov kvôli jej univerzálnemu systému zdravotnej starostlivosti financovanému z verejných zdrojov. Údaje z 1 centra v USA boli dodatočne zahrnuté s dostupnými laboratórnymi údajmi po prepustení na replikáciu.

Odber vzoriek a meranie biomarkerov

Podrobnosti o odbere a spracovaní vzoriek boli opísané skôr.14 Vzorky moču a krvi sa odoberali predoperačne a potom denne až 5 dní po operácii srdca. Okamžité pooperačné vzorky moču a krvi sa odobrali do 6 hodín od ukončenia operácie pacienta. Vzorky krvi sa odobrali do skúmaviek s kyselinou etyléndiamíntetraoctovou, odstredili sa, aby sa oddelila plazma, a následne sa skladovali pri 80 °C. Sedem biomarkerov moču a 33 biomarkerov krvi sa meralo, ako už bolo opísané (doplnková tabuľka S11).14,28–30 Všetky analýzy pre túto štúdiu použite okamžité pooperačné merania biomarkerov, aby ste minimalizovali chýbajúce biomarkery, ktoré boli prítomné v nasledujúcich odberoch vzoriek. V primárnej kohorte nebolo štádium AKI dostupné pre 1 účastníka, predoperačné meranie albuminúrie pre 2 účastníkov a prepúšťanie sérového kreatinínu pre 8 účastníkov.

Kovariátne meranie

Klinická AKI bola definovaná ako zvýšenie sérového kreatinínu o 5 $0 percent alebo 0,3 mg/dl v rámci indexovej hospitalizácie, pričom predoperačný sérový kreatinín slúžil ako základná hodnota. Všetky predoperačné hodnoty sérového kreatinínu boli merané do 2 mesiacov pred operáciou. Hodnoty sérového kreatinínu boli získané počas rutinnej klinickej starostlivosti u každého pacienta počas hospitalizácie. eGFR sa odhadol pomocouChronické ochorenie obličiekEpidemiology Collaboration Equation.31 Závažnosť AKI bola klasifikovaná s použitím kritérií stagingu siete akútneho poškodenia obličiek na základe maximálneho sérového kreatinínu v rámci indexu hospitalizácie.32 Rizikové skóre Spoločnosti torakálnych chirurgov sa vypočítalo na základe predoperačných a pooperačných podrobnosti vrátane demografických charakteristík, chirurgických detailov a pooperačných komplikácií na základe predchádzajúcej literatúry.11

výsledky

Primárnym výsledkom štúdie bol kompozitný výskyt alebo progresia CKD. U jedincov s eGFR $ 60 ml/min na 1,73 m2 pred operáciou bola incidencia CKD definovaná ako 25-percentné zníženie eGFR a pokles pod 60 ml/min na 1,73 m2. U jedincov s eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" preoperatively,="" ckd="" progression="" was="" defined="" as="" a="" 50%="" reduction="" in="" egfr="" or="" a="" fall="" below="" 15="" ml/min="" per="" 1.73="" m2.="" these="" definitions="" were="" based="" on="" established="" cutoffs="" as="" outlined="" by="" the="" multicenter="" assessment,="" serial="" evaluation,="" and="" subsequent="" sequelae="" of="" acute="" kidney="" injury="">

V primárnej kohorte sa vitálny stav získal pre všetkých pacientov z databázy registrovaných osôb. Následné hodnoty kreatinínu v sére boli získané pomocou informačného systému Ontario Laboratories, celoprovinčnej integrovanej laboratórnej databázy zahŕňajúcej výsledky ambulantných a hospitalizovaných testov, pričom hodnoty kreatinínu v sére boli dostupné od roku 2007 do roku 2015. Tieto súbory údajov boli prepojené pomocou jedinečných kódovaných identifikátorov a analyzované v ICES. Účastníci, ktorí boli 30. septembra 2015 stále nažive, bez primárneho výsledku, boli cenzurovaní z dôvodu ukončenia dostupnosti údajov.

U pacientov v replikačnej kohorte sa následné merania kreatinínu zisťovali prostredníctvom úložiska údajov Helix tímu Yale Joint Data Analytics Team, ktoré zahŕňa údaje zo všetkých nemocníc a ambulancií pridružených k Yale-New Haven Health, pričom hodnoty sérového kreatinínu sú dostupné od roku 2012 do 2018. Účastníci boli cenzurovaní v čase ich posledného merania kreatinínu v sére. V podskupine všetkých účastníkov (kanadských a amerických) sa v prvom roku po prepustení uskutočnili domáce návštevy a odobrali sa vzorky sérového kreatinínu.

Cistanche vyživuje obličky a zlepšuje sexuálne funkcie

Štatistická analýza

Opisné charakteristiky boli zaznamenané pomocou priemernej SD alebo mediánu (medzikvartilové rozpätie) pre spojité premenné a frekvencie (percento) pre kategorické premenné. Prvé pooperačné hladiny biomarkerov boli modelované kontinuálne (po prirodzenej log transformácii) v neupravenej analýze a tie, ktoré boli štatisticky významné, boli tiež modelované kategoricky ako tertily, pričom prvý tertil slúžil ako referenčná skupina. Tertily boli definované na základe hladín biomarkerov v každej kohorte. Kubické spline grafy sa použili na preskúmanie funkčného vzťahu biomarkera s výsledkom (doplnkový obrázok S1). Modely boli upravené podľa veku, pohlavia, štádia AKI, predoperačnej albuminúrie, predoperačného sérového kreatinínu a kreatinínu v sére. Výber týchto premenných sa zakladal na súvisiacej práci skúmajúcej progresiu do CKD po epizóde AKI, ktorá preukázala silnú predikčnú schopnosť s použitím týchto 6 premenných samotných.35 Regresia Coxových proporcionálnych rizík sa použila na preskúmanie príčinne špecifickej asociácie medzi pooperačným biomarkerom hladiny bezprostredne po operácii a primárny výsledok. Na vyhodnotenie predpokladov proporcionálnych rizík pre všetky modely boli použité supremum testy Kolmogorovovho typu. Podskupina biomarkerov so štatistickou významnosťou po úprave a biomarkery s najsilnejšími bodovými odhadmi sa skúmali v kohorte replikácie v USA. Táto stratégia uľahčila výber najsľubnejších biomarkerov spomedzi 40 kandidátskych biomarkerov krvi a moču meraných po operácii, čím sa znížili skreslenia resubstitučnej a modelovej selekcie, čo do značnej miery riešilo problém viacnásobného testovania.36 Ďalej sme odhadli pomery rizika subdistribúcie pomocou subdistribúcie Fine a Grey model nebezpečenstva, ktorý zohľadňuje konkurenčné riziko smrti. Vykonali sme ďalšiu analýzu hodnotiacu interakciu medzi AKI a naším primárnym výsledkom, ako aj medzi predoperačným CKD a naším primárnym výsledkom.

Skombinovali sme výsledky 2 kohort a použili sme štatistiku testu I2 na kvantifikáciu veľkosti heterogenity. Súhrnný odhad bol použitý pre všetky porovnania, kde Q test nebol štatisticky významný. Všetky odhady súhrnného pomeru rizika sa vypočítali pomocou metódy metaanalýzy náhodných účinkov. Všetky analýzy sa uskutočnili pomocou SAS (verzia 9.4, SAS Institute, Cary, NC), Stata (verzia 14, StataCorp LLC, College Station, TX) a R (verzia 3.1.2, R Foundation for Statistical Computing, Viedeň, Rakúsko) . Všetky testy štatistickej významnosti boli {{10}}stranné, pričom P < 0,05="" sa="" považovalo="" za="">

DISCLOSURE

MGS získala grantovú podporu od Cricket Health, získala poplatky za poradenstvo od University of Washington a má kapitál v TAI Diagnostics a Cricket Health. SGC a CRP sú členmi poradného zboru Renalitix AI a vlastnia im vlastný kapitál. Za posledné 3 roky dostala SGC poplatky za poradenstvo od Goldfifinch Bio, CHF Solutions, Quark Biopharma, Janssen Pharmaceuticals, Takeda Pharmaceuticals a Relypsa. JLK dostala poplatky za výskum od spoločností Bioporto a Astute Medical a poplatky za konzultácie od spoločností Baxter, Astute Medical a SphingoTec. Všetci ostatní autori nedeklarovali žiadne konkurenčné záujmy.

Cistanche sa používajú na liečbu ochorení obličiek.

LITERATÚRA

1. Rosner MH, MUDr. Okusa. Akútne poškodenie obličiek spojené so srdcovou chirurgiou. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:19–32.

2. Vervoort D, Meuris B, Meyns B a kol. Globálna kardiochirurgia: prístup ku kardiochirurgickej starostlivosti na celom svete. J Thorac Cardiovasc Surg. 2020;159:987–996.

3. Coca SG, Yusuf B, Shlipak MG, a kol. Dlhodobé riziko úmrtnosti a iných nepriaznivých výsledkov po akútnom poškodení obličiek: systematický prehľad a metaanalýza. Am J Kidney Dis. 2009;53:961–973.

4. Coca SG, Garg AX, Thiessen-Philbrook H, a kol. Močové biomarkery AKI a mortalita 3 roky po operácii srdca. J Am Soc Nephrol. 2014;25: 1063–1071.

5. Parikh CR, Puthumana J, Shlipak MG, a kol. Vzťah biomarkerov poškodenia obličiek s dlhodobými kardiovaskulárnymi výsledkami po srdcovej operácii. J Am Soc Nephrol. 2017;28:3699–3707.

6. Chawla LS, Kimmel PL. Akútne poškodenie obličiek a chronické ochorenie obličiek: integrovaný klinický syndróm. Kidney Int. 2012;82:516–524.

7. Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, a kol. Renálna oxygenácia a hemodynamika pri poškodení obličiek. Nephron. 2017;137:260–263.

8. Parikh CR, Mishra J, Thiessen-Philbrook H, a kol. Močová IL-18 je včasný prediktívny biomarker akútneho poškodenia obličiek po operácii srdca. Kidney Int. 2006;70:199–203.

9. Moledina DG, Hall IE, Thiessen-Philbrook H, et al. Výkon biomarkerov sérového kreatinínu a poškodenia obličiek na diagnostiku histologického akútneho tubulárneho poškodenia. Am J Kidney Dis. 2017;70:807–816.

10. Haase M, Kellum JA, Ronco C. Subklinické AKI – vznikajúci syndróm s dôležitými dôsledkami. Nat Rev Nephrol. 2012;8:735–739.

11. Fernandez FG, Falcoz PE, Kozower BD a kol. Databázy všeobecnej hrudnej chirurgie Society of Thoracic Surgeons a European Society of Thoracic Surgeons: spoločná štandardizácia definícií premenných a terminológie. Ann Thorac Surg. 2015;99:368–376.

12. Coca SG. Výsledky a trajektória funkcie obličiek po akútnom poškodení obličiek: úzka cesta do záhuby. Kidney Int. 2017;92:288–291.

13. Pozri EJ, Jayasinghe K, Glassford N, a kol. Dlhodobé riziko nepriaznivých výsledkov po akútnom poškodení obličiek: systematický prehľad a metaanalýza kohortových štúdií s použitím konsenzuálnych definícií expozície. Kidney Int. 2019;95:160–172.

14. Parikh CR, Coca SG, Thiessen-Philbrook H, a kol. Pooperačné biomarkery predpovedajú akútne poškodenie obličiek a zlé výsledky po srdcovej operácii u dospelých. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1748–1757.

15. Zhang WR, Garg AX, Coca SG a kol. Plazmatické koncentrácie IL-6 a IL-10 predpovedajú AKI a dlhodobú mortalitu u dospelých po operácii srdca. J Am Soc Nephrol. 2015;26:3123–3132.

16. Kang W, Liang Q, Du L a kol. Sekvenčná aplikácia bFGF a BMP-2 uľahčuje osteogénnu diferenciáciu kmeňových buniek ľudského periodontálneho ligamentu. J Periodontal Res. 2019;54:424–434.

17. Zittermann SI, Issekutz AC. Základný fibroblastový rastový faktor (bFGF, FGF-2) zosilňuje nábor leukocytov k zápalu zvýšením expresie endotelových adhéznych molekúl. Am J Pathol. 2006;168:835–846.

18. Han WK, Bailly V, Abichandani R, a kol. Molekula poškodenia obličiek-1 (KIM-1): nový biomarker poškodenia ľudského obličkového proximálneho tubulu. Kidney Int. 2002;62:237–244.

19. Ichimura T, Bonventre JV, Bailly V, a kol. Molekula poškodenia obličiek-1 (KIM{2}}), predpokladaná adhézna molekula epitelových buniek obsahujúca novú imunoglobulínovú doménu, je v obličkových bunkách po poranení zvýšená. J Biol Chem. 1998;273:4135–4142.

20. Parikh CR, Thiessen-Philbrook H, Garg AX a kol. Výkon molekuly poškodenia obličiek-1 a pečeňového proteínu viažuceho mastné kyseliny a kombinované biomarkery AKI po srdcovej operácii. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8: 1079–1088.

21. Schulz CA, Engstrom G, Nilsson J, a kol. Hladiny molekuly poškodenia plazmy-1 (p-KIM-1) a zhoršenie funkcie obličiek v priebehu 16 rokov. Transplantácia nefrolového číselníka. 2020;35:265–273.

22. Nowak N, Skupien J, Niewczas MA, a kol. Zvýšená molekula poškodenia obličiek v plazme-1 naznačuje skorý progresívny pokles obličiek u neproteinurických pacientov s diabetom 1. typu. Kidney Int. 2016;89:459–467.

23. Kim Y, Matsushita K, Sang Y a kol. Asociácia vysoko citlivého srdcového troponínu T a natriuretického peptidu s incidentom ESRD: štúdia Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). Am J Kidney Dis. 2015;65:550–558.

24. Choudhary R, ​​Gopal D, Kipper BA, a kol. Kardiorenálne biomarkery pri akútnom srdcovom zlyhaní. J Geriatr Cardiol. 2012;9:292–304.

25. Bansal N, Hyre Anderson A, Yang W, a kol. Vysoko citlivý troponín T a N-terminálny pro-B-typ natriuretický peptid (NT-proBNP) a riziko srdcového zlyhania u pacientov s CKD: Štúdia chronickej renálnej insuficiencie (CRIC). J Am Soc Nephrol. 2015;26:946–956.

26. Niewczas MA, Gohda T, Skupien J, et al. Cirkulujúce TNF receptory 1 a 2 predpovedajú ESRD pri diabete 2. typu. J Am Soc Nephrol. 2012;23:507–515.

27. Saulnier PJ, Gand E, Ragot S, a kol. Asociácia sérovej koncentrácie TNFR1 s mortalitou zo všetkých príčin u pacientov s diabetom 2. typu a chronickým ochorením obličiek: sledovanie kohorty SURDIAGENE. Diabetes Care. 2014;37:1425–1431.

28. Mansour SG, Zhang WR, Moledina D, a kol. Spojenie markerov angiogenézy s akútnym poškodením obličiek a mortalitou po srdcovej operácii. Am J Kidney Dis. 2019;74:36–46.

29. Joyner JL, Garg AX, Shlipak MG a kol. Močový cystatín C a akútne poškodenie obličiek po operácii srdca. Am J Kidney Dis. 2013;61:730–738.

30. Moledina DG, Isguven S, McArthur E, a kol. Chemotaktický proteín monocytov v plazme-1 je spojený s akútnym poškodením obličiek a smrťou po operáciách srdca. Ann Thorac Surg. 2017;104:613–620.

31. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, a kol. Nová rovnica na odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Ann Intern Med. 2009;150:604–612.