Kontakt:{0}}

MV Blagosklonny*,1

V slovanskom folklóre bol Koschei nesmrteľný kostnatý, chudý a chudý. Bol jeho stav spôsobený prísnym obmedzením kalórií (CR)? CR deaktivuje cieľ dráhy rapamycínu a spomaľuje sastarnutie. Ale život predlžujúci účinok ťažkej CR je obmedzený hladovaním. Čo ak Koschei'sproti starnutiuvzorec zahŕňal rapamycín? A bol rapamycín (alebo iný rapalog) kombinovaný s bežne dostupnými liekmi ako metformín, aspirín, propranolol, blokátory receptorov angiotenzínu II a inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín.

Cell Death and Disease (2014) 5, e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; zverejnené online 4. decembra 2014

Cistanche pôsobí proti starnutiu

Fakty

Obmedzenie kalórií deaktivuje mTOR a predlžuje životnosť

Rapamycín zabraňuje obezite a predlžuje životnosť

V rozprávkach boli dlhovekí hrdinovia chudí, štíhli a kostnatí

Otvorte otázky

Bola ich štíhlosť a dlhovekosť spôsobená genetickou inhibíciou mTOR?

Dá sa rapamycínom dosiahnuť štíhlosť a dlhovekosť?

Ako skombinovať päť klinicky dostupnýchproti starnutiulieky s obmedzením kalórií?

Nesmrteľný Koschei (zloduch v ruských, poľských a ukrajinských rozprávkach) bol nesmrteľný, silný, kostnatý a chudý (obrázok 1). Bola to jeho vášeň pre mladú princeznú Vassilisu, Krásnu, ktorá ho urobila nesmrteľným? Stratil chuť do jedla kvôli tragickej láske? Alebo tajne užíval rapalog ako rapamyin (Sirolimus), temsirolimus, everolimus a deforolimus. A profitoval Koschei z benevolentnej glukózovej intolerancie? Alebo bol naopak precitlivený na inzulín? Tu je niekoľko odpovedí a následných otázok.

Rapamycín zabraňuje obezite

U myší na diéte s vysokým obsahom tukov rapamycín znižuje obezitu a zabraňuje prírastku hmotnosti.1–4 U potkanov rapamycín (3-krát týždenne) znížil prírastok hmotnosti súvisiaci s vekom.5 Chronická (každodenná) liečba rapamycínom tiež znižuje adipozita a telesná hmotnosť.6,7 (U niektorých kmeňov bola chronická denná liečba spojená s inzulínovou rezistenciou (IR), ale viac o tom druhom). U ľudí rapamycín zmenšuje veľkosť tukových buniek (adipocytov) a telesnú hmotnosť.5 U ľudí je transplantácia obličiek spojená s prírastkom hmotnosti, ktorému sa dá predísť rapamycínom.8 Takže prinajmenšom pri vysokých dávkach môže rapamycín znížiť hmotnosť. zisk u myší, potkanov a ľudí. Napriek tomu bol Koschei nezvyčajne chudý a neexistujú žiadne údaje o tom, že rapamycín môže spôsobiť takú závažnú stratu hmotnosti.

Ako Rapamycín zabraňuje obezite

a. Rapamycín zvyšuje lypolýzu, čím sa uvoľňujú mastné kyseliny z tukového tkaniva.9–12

b. Rapamycín zabraňuje vstupu lipoproteínov do tkanív.6

c. Rapamycín znižuje sekréciu inzulínu, a tým predchádza inzulínom vyvolanej obezite.13

d. Rapamycín zabraňuje diferenciácii adipocytov.10,14–16

Rapamycín zvyšuje a znižuje lipolýzu, čo môže viesť k hyperlipidémii (pozri vysvetlenie schémy 2 v 17). Hyperlipidémia (alebo dyslipidémia) je biomarkerom liečby vysokými dávkami rapamycínu a evirolimu.9 Rapalogom indukovaná dyslipidémia je benevolentným znakom terapeutických účinkov. V skutočnosti rapamycín zabraňuje ateroskleróze.18–20

Hyperlipidémia je rýchlo reverzibilná.21 Nakoniec hyperlipidémia vymizne napriek chronickému užívaniu rapamycínu.22 Je pozoruhodné, že hyperlipidémiu možno znížiť liekmi na zníženie lipidov, ako sa ukázalo u pacientov po transplantácii obličky, ktorí dostávali rapamycín.23

Mastné kyseliny sú spaľované svalmi (najmä pri fyzickom výkone) a tiež začlenené do lipoproteínov pečeňou.

Môžeme predpokladať, že benevolentná dyslipidémia môže byť znížená nasledujúcimi spôsobmi:

a. Fyzické cvičenie (sval spaľuje lipidy).

b. Obmedzenie kalórií.

Tieto dve predpovede je potrebné otestovať.

mTOR spôsobuje obezitu a IR. Cicavčí cieľ rapamycínu (mTOR) je dráha snímania živín.24–31

Živiny ako glukóza, aminokyseliny a mastné kyseliny aktivujú mTOR a tiež zvyšujú inzulín, ktorý tiež aktivuje mTOR.

V tukovom tkanive mTOR podporuje diferenciáciu a hypertrofiu adipocytov, zvyšuje lipogenézu (syntézu triglyceridov) a znižuje lipolýzu (hydrolýzu triglyceridov), čo vedie k hromadeniu tuku alebo obezite. V začarovanom kruhu obezita aktivuje mTOR.32,33

Na obmedzenie nadmernej aktivácie mTOR blokuje inzulínovú signalizáciu, čo spôsobuje IR.34–39 Rapamycín a obmedzenie kalórií (CR) môžu zvrátiť IR.32,34,40–49 Napríklad u zdravých mužov infúzia aminokyselín aktivuje mTOR spôsobujúci IR. 44,46 Podanie 6 mg rapamycínu pred aminokyselinami zabraňuje IR.46 Pozoruhodné je, že IR a metabolický syndróm sú multifaktoriálne.50–61

Nepochopený efekt: Benevolentné IR

Najčastejším argumentom proti rapamycínu je, že spôsobuje IR. Nejako je to jediná fáma, ktorú mnohí vedci počuli o rapamycíne. V skutočnosti sa glukózová intolerancia a IR pozorovali u niekoľkých kmeňov hlodavcov liečených denne vysokými dávkami rapamycínu.2,62–64 To však nebolo škodlivé pre zdravie zvierat. Na rozdiel od toho, IR bola spojená so stratou hmotnosti a / alebo predĺženou životnosťou. Okrem toho, na rozdiel od myší C57BL/6,64 geneticky heterogénne myši HET3 na rapamycínovej diéte netolerovali glukózu, ale boli citlivé na inzulín.65 Je iróniou, že väčšina vedcov, hoci veria, že rapamycín je nebezpečný, nepozná rozdiel medzi intoleranciou glukózy a IR. O klasických podmienkach veľkolepej glukózovej intolerancie a IR vedia ešte menej. Claude Bernard (19. storočie) opísal, že počas hladovania sa u ľudí a psov vyvinie reverzibilná hladovka – cukrovka.66 Ak vyhladované zviera (alebo človek) konzumuje cukor, tento cukor sa objaví v moči, čo núti nasledovať vodu (polyúria). Slovo „diabetes“ znamená zvýšené množstvo moču (polyúria). A 'Mellitus' znamená sladký. Túto sladkú chuť si všimli v moči už starí Gréci. Hladovanie je teda sprevádzané najdefinitívnejším príznakom „diabetes mellitus“. Toto je reverzibilný stav na zvládnutie hladovania.

Prečo sa hladovanie prejavuje benevolentným pseudodiabetom?

Počas pôstu sa zvyšuje lipolýza, ktorá poskytuje „palivo“ (voľné mastné kyseliny a glycerol) pre periférne tkanivá. Mozog závisí od glukózy (a ketónov). V pečeni sa aminokyseliny premieňajú na glukózu (glukoneogenéza) a mastné kyseliny na ketóny. Aby sa ušetrila glukóza pre mozog, sekrécia inzulínu je inhibovaná a periférne tkanivá sa stávajú inzulínovou rezistenciou. Nízke hladiny inzulínu a IR sa prejavujú ako glukózová intolerancia: ak hladujúci konzumuje glukózu, nemetabolizuje sa v tkanivách, jej hladina v krvi stúpa a glukóza sa objavuje v moči. Pečeň tiež produkuje ketóny z lipidov (na kŕmenie mozgu). Produkcia ketónov je charakteristickým znakom cukrovky I. typu. Pseudodiabetes vyvolaný hladovaním je benevolentný, pretože je spojený s inhibovaným mTOR.67 Naproti tomu v modernej dobe sa IR (ako ho poznáme) spája s obezitou a vedie k cukrovke typu II.40,13 Táto škodlivá IR je spojená s nad -aktivácia mTOR astarnutie(Obrázok 2).

Obmedzenie kalórií

CR predlžuje životnosť mnohých druhov od červov po cicavce.11,28,68–81 CR predchádza chorobám súvisiacim s vekom vrátane rakoviny a sarkopénie.82–84 Zatiaľ čo mierna CR zvyšuje citlivosť na inzulín, ťažká CR spôsobuje príznaky IR.85 Medzi jednotlivcami, ktorí praktizovali ťažkú ​​CR, 40 percent jedincov CR vykazovalo „diabetickú“ glukózovú intoleranciu.85 Teoreticky by hladovanie bolo prospešné pre zdravie, ale nemôže trvať dostatočne dlho zo zjavného dôvodu – smrť z hladu. Vysoké dávky rapamycínu však môžu napodobňovať závažnú CR bez skutočného nedostatku živín, čím chýbajú škodlivé účinky hladovania.

Koschei nebol vyhladovaný

Koschei rozhodne nebol hladný. Bol dobrý a silný a to sa nezlučuje s hladovaním. Pôst, ktorý sa prejavuje „diabetom“ (cukor v moči), nemôže trvať príliš dlho na predĺženie života, ale rapamycín áno. A keďže rapamycín neznižuje spotrebu potravy, môže dramaticky predĺžiť životnosť a zároveň mierne predchádzať obezite. Dôležité je, že rapamycín zvyšuje množstvo kostrového svalstva a kostnej hmoty.{0}} Vzhľadom na to, že Koschei bol nesmrteľný, zdravý, silný (svalnatý) a kostnatý, možno namiesto ťažkej CR použil mimetikum CR, ako je rapamycín.

Rapamycin Plus Stredná CR

Pretože rapamycín inhibuje mTOR, ale nie spotrebu potravy, očakáva sa, že rapamycín neúmerne predĺži dĺžku života v porovnaní s jeho miernymi účinkami na telesnú hmotnosť. Napríklad pri nízkych dávkach a frekvenciách, ktoré nespôsobujú IR a iné metabolické zmeny, rapamycín stále predlžuje životnosť myší.87 Ako sme už diskutovali, akútna liečba rapamycínom zvyšuje citlivosť na inzulín. Pulzná (prerušovaná) liečba rapamycínom (buď raz týždenne alebo každý druhý týždeň alebo prerušované krátke kúry) predlžuje životnosť,88–93 pri zachovaní citlivosti na inzulín.87 U myší C57BL/6 s vysokým obsahom tuku, kŕmených diétou, rapamycín týždenne počas 22 týždňov zlepšený metabolický a imunitný stav. Myši liečené rapamycínom boli štíhlejšie a boli chránené pred IR a aktivita mTORC2 bola nedotknutá.4 Predĺženie života rapamycínom teda môže byť spojené buď s IR alebo senzibilizáciou na inzulín v závislosti od dávky a frekvencie podávania. Predĺženie života a protirakovinové účinky boli zistiteľné pri nízkofrekvenčnom podávaní, keď bol pozorovaný malý vplyv na hmotnosť. Napriek tomu bol Koschei mimoriadne štíhly. Môžeme uvažovať o dvoch scenároch. Po prvé, môže použiť veľmi vysoké dávky rapamycínu na rozvoj „diabetu podobného hladovaniu“, po ktorom môže nasledovať strata hmotnosti. (Poznámka: strata hmotnosti je príznakom cukrovky I. typu). Hoci vysoké chronické dávky rapamycínu u niektorých kmeňov myší spôsobujú IR, táto IR nedosiahla rozsah naplno rozvinutého „pseudodiabetes mellitus“. Podľa druhého scenára Koschei kombinoval rapamycín so štandardnou CR (nie hladovaním). Môžeme očakávať, že to predĺži životnosť a odstráni tukové tkanivo. V súlade s druhým scenárom bol Koschei známy ako chamtivý, takže CR bol prirodzene pridaný k rapamycínu. A nemal by zažiť polymočovinu podobnú cukrovke, pretože nejedol sladkosti ani cukor, ale namiesto toho sa jeho strava skladala z malého množstva mäsa (ľudské), rýb (morská panna) a čerstvej zeleniny (žihľava).

Ešte raz na Benevolent IR

Na rozdiel od toho IR vyvolaná hladovaním/rapamycínom je spojená s inhibovaným mTOR (obrázok 1). Vo všetkých zvieracích modeloch je IR spojená s nízkym mTOR spojená so zdravím a predĺžením dĺžky života.67 Je benevolentná IR a pseudodiabetes cieľom liečby rapamycínom na maximálne predĺženie životnosti? Alebo v

naopak, tomu sa treba vyhnúť? Inými slovami, mali by sme používať vysoké dávky rapamycínu denne alebo pulznú (prerušovanú) liečbu.

Okrem otázky, či je IR vyvolaná rapamycínom benevolentná alebo nie, nie je jasné, aký je jej presný mechanizmus. V rôznych štúdiách bola IR sprevádzaná buď nízkou alebo vysokou

aktivácia Akt inzulínom,64,94 zatiaľ čo v iných štúdiách rapamycín podporoval IR napriek normálnej aktivácii osi Akt.6 V bunkovej kultúre rapamycín obracia IR spôsobené glukózou a nespôsobuje IR ani pri chronickom (2 týždne) používaní.95

Podrobnosti o IR indukovanej rapamycínom sú teda stále nejasné. Je jasné, že pri vysokých aj nízkych dávkach, pri chronickom a prerušovanom podávaní rapamycín predlžuje životnosť a dĺžku zdravia u myší. Tiež ho denne užívali milióny ľudí vo vysokých dávkach, aj keď pacienti po transplantácii a rakovine boli na začiatku v zlom zdravotnom stave. Najvýraznejšie vedľajšie účinky rapalogov (rapamycín, tecrlolimus, everolimus) sú prevencia rakoviny96–98 a regresia hypertrofie srdca u príjemcov transplantovanej obličky.99 Rapalogs sú protirakovinové lieky.100–109

Rapalogs ako lieky proti starnutiu

Živiny aktivujú dráhu mTOR, ktorá poháňa bunkový rast a funkcie, a potom gerokonverziu a hyperfunkcie.110 Na úrovni organizmu mTOR poháňa rast v ranom veku astarnutieneskôr v živote.111,112 Rapamycín spomaľuje starnutie a predlžuje životnosť myší.113–121 Aký je bunkový mechanizmus, ktorý umožňuje rapamycínu spomaliť starnutie organizmu? Rapamycín spomaľuje gerokonverziu: konverziu z pokoja do ireverzibilného starnutia.122–130 Senescencia je charakterizovaná bunkovou hyperfunkciou (hyper sekrécia, hypertrofia, prozápal a pod.131–136 Táto bunková hyperfunkcia tiež spôsobuje odpor spätného signálu (ako napr. IR ) na obmedzenie hyperfunkcií. Kombinácia hyperfunkcií a signálovej rezistencie vedie k zmenám v homeostáze a iniciuje choroby súvisiace s vekom, ako je obezita, ateroskleróza, hypertenzia, neurodegenerácia, osteoporóza, sarkopénia.30,119,137,138 Rakovine sa dá predchádzať rapamycínom.88,90,91 96–98,136,139–146 Rapamycín bráni chorobám súvisiacim s vekom u hlodavcov od makulárnej degenerácie a obezity až po rakovinu a srdcovú dysfunkciu.142,146,147–152 Rapamycín tiež predlžuje životnosť normálnych a na rakovinu náchylných myší, ako aj u predčasne narodených myší.starnutiesyndrómy.93,153 V druhom prípade je rapamycín pri priemernej predĺženej dĺžke života viac ako 100 percent a maximálne prežitie 4300 percent .153

Formula proti starnutiu

Koschei neustále bojoval s nepriateľmi. Fyzické cvičenie bolo teda súčasťou jeho každodenného života. Mobilizované rapamycínom môžu byť lipidy spaľované svalom počas fyzického cvičenia. Chronické fyzické cvičenie samo osebe inhibuje mTOR a zvyšuje citlivosť na inzulín.154 Rapamycín sa teda skombinoval s miernym CR (na báze zeleniny a rýb) a fyzickým cvičením.

Existuje niekoľko klinicky schválených, široko používaných liekov, ktoré by sa mohli pridať ku kombinácii rapamycín CR/cvičenie. Zahŕňajú metformín, aspirín, inhibítory angiotenzínu II a propranolol.

Pred takmer 50 rokmi sa ukázalo, že fenformín a metformín, antidiabetiká, ktoré zlepšujú IR, tiež spomaľujústarnutiea predchádzať rakovine u hlodavcov.100,106,155–163 Tieto účinky boli vysvetlené z pohľadu mTOR, čo odhalilo dôvod na kombináciu rapamycínu a metformínu.164 Dve látky sa môžu dokonca navzájom rušiť vedľajšie účinky. Napríklad, zatiaľ čo metformín môže zvýšiť produkciu laktátu, rapamycín ju znižuje.165 Metformín tiež zabraňuje rakovine a iným ochoreniam súvisiacim s vekom u ľudí.166–174

Aspirín, protizápalová látka, znižuje pro-zápal, marker starnutia, ako aj inhibuje hyperfunkcie krvných doštičiek a endotelových buniek.133,175,176 Pribúdajú dôkazy o tom, že aspirín je prospešný v prevencii mnohopočetného veku- súvisiace choroby a ich komplikácie.177–184 Aspirín predlžuje životnosť geneticky heterogénnych myších samcov179 a dokonca aj u červa Caenorhabditis elegans.185

Angiotenzín II aktivuje dráhu mTOR186 a je zapojený dostarnutiea choroby súvisiace s vekom u cicavcov.187,188 Porušenie receptora Ang II typu 1 podporuje dlhovekosť u myší. o

29 mesiacov, keď všetky zvieratá divokého typu zomreli, 85 percent myší bez receptora bolo stále nažive. Tieto zostávajúce myši AT1 − / − žili ďalších 7 mesiacov, pričom dĺžka života bola o 26 percent dlhšia ako u kontrol.189 Blokátory receptora angiotenzínu II (ARB) (Valsartan, Telmisartan, Losartan), ako aj inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (Captopril, Lisinopril Enalapril, Ramipril) sú široko používané ako liečba hypertenzie. Dlhodobá inhibícia angiotenzín-konvertujúceho enzýmu alebo ARB zdvojnásobuje životnosť hypertenzných potkanov.190,191 U zdravých potkanov (s normálnym krvným tlakom) dlhodobá liečba enalaprilom znižuje prírastok telesnej hmotnosti a predlžuje životnosť.192 Dlhodobé užívanie ARB je spojené s nižším výskytom rakoviny

výskyt, čo naznačuje, že ARB môžu zabrániť rozvoju rakoviny.193

Propranolol, neselektívny beta-adrenergný blokátor, sa široko používa na liečbu hypertenzie a ischemickej choroby srdca. Okrem toho propranolol zabraňuje rakovine194–197 a steatóze pečene.198 Taktiež berberín a statíny199 môžu byť zahrnuté doproti starnutiuvzorec, najmä vzhľadom na to, že statíny zabraňujú dyslipidémii vyvolanej rapamycínom.23

Záver: Poučenie z Koscheiho

Tvorcovia rozprávok si všimli, že mimoriadna dlhovekosť je spojená s chudosťou, kým obézni ľudia dlho nežijú. Nie je náhoda, že ďalšia postava slovanských rozprávok, Baba Yaga, kostnatá noha (kostianaia noga), bola mimoriadne stará a chudá. Uvarila elixír (зелье), anproti starnutiuzmes, pre Koschei a seba. Teraz môžeme túto zmes zložiť pomocou dostupných liekov. Základným kameňom vzorca je rapalog, ako je rapamycín. Gerontológovia však tvrdia, že rapamycín nemožno použiť u ľudí kvôli jeho hrozným vedľajším účinkom. Tento moderný príbeh o vedľajších účinkoch rapamycínu môže prekvapiť lekárov, ktorí predpisovali rapamycín, everalimus miliónom pacientov na celom svete. Ale praktizujúci lekári nečítajú základné vedecké práce. Prečo tieto dezinformácie kolujú medzi gerontológmi a inými základnými vedcami. Možno preto, že Koschei a Baba Yaga boli zlí a mali dlhé kučeravé vlasy (vedľajšie účinky). Alebo sú iné dôvody. Budem o tom diskutovať v pripravovanom článku „Zaslúži si ľudstvo rapamycín“?

Konflikt záujmov

Autor nedeklaruje žiadny konflikt záujmov.