Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Michail proti Blagosklonnému

biológia bunkového stresu; Roswell Park Cancer Institute; Buffalo, NY USA

Kľúčové slová: rakovina, starnutie, gerokonverzia, gerosupresia, rapamycín, rapalogs, mTOR

Nedávne prevratné objavy odhalili, že iGF- 1, Ras, MeK, AMPK, TSC1/2, FOXO, Pi3K, mTOR, S6K a NFκB sa podieľajú na procese starnutia. Je to pozoruhodné, pretože tie isté signálne molekuly, onkoproteíny a nádorové supresory, sú dobre známymi cieľmi liečby rakoviny. Okrem toho už boli vyvinuté protirakovinové lieky zamerané na niektoré z týchto cieľov. Tento arzenál by mohol byť potenciálne využitýproti starnutiuintervencie (vzhľadom na to, že podobné signálne molekuly sa podieľajú na rakovine aj starnutí). pri rakovine bráni terapii zameranej na rakovinu vnútorná a získaná rezistencia, heterogenita nádoru, adaptácia a genetická nestabilita rakovinových buniek. Ale preproti starnutiuaplikáciách, tieto prekážky sú irelevantné. Napríklad od rproti starnutiuintervencie by mali byť zamerané na normálne postmitotické bunky, neočakáva sa žiadna selekcia na rezistenciu. V nízkych dávkach môžu niektoré látky spomaliť starnutie a choroby súvisiace s vekom. čo je dôležité, spomalenie starnutia môže zase oddialiť rakovinu, ktorá je chorobou súvisiacou s vekom.

Cistanche pôsobí proti starnutiu

Úvod

V posledných troch desaťročiach boli identifikované stovky potenciálnych cieľov súvisiacich s rakovinou (oncotargets) a vyvinuté terapeutiká. Niektoré z týchto onko-cielených činidiel boli schválené na terapiu rakoviny. Prvým a stále jedným z najpozoruhodnejších príkladov je imatinib (Gleevec), zacielený na Bcr-Abl, PDGFR a c-kit (odkaz).1-5 Klinické použitie imatinibu odhalilo obmedzenia cielenej liečby, ako je výber na rezistenciu,1,2,6, čo je v skutočnosti teoreticky predvídateľné.7 Okrem toho rezistencia na onkocielené lieky je často spojená s vysoko malígnym a agresívnym rakovinovým správaním.8,9 Toto je sprevádzané progresiou rakoviny. Existuje niekoľko stratégií na prekonanie niektorých z týchto prekážok4,10,11 a dokonca ich využitie.12,13 Tu hovorím o tom, že onkocielené lieky možno skúmať na potlačenie procesu starnutia (nulová supresia). Napríklad selektívne protirakovinové látky predlžujú životnosť drozofily.14 Na prvý pohľad sa to môže zdať paradoxné vzhľadom na to, že (a) klasické protirakovinové lieky spôsobujú poškodenie DNA a proteínov a (b) predpokladá sa, že starnutie je spôsobené hromadenie škôd. Onko-cielené činidlá však nespôsobujú poškodenie DNA alebo proteínu, ale namiesto toho inhibujú prenos signálu. Po druhé, objavujú sa dôkazy, že starnutie nie je poháňané poškodením, ale namiesto toho je poháňané snímacími a signálnymi dráhami, ktoré riadia bunkový metabolizmus a rast.{19}} Tieto signálne dráhy sú identické s onkogénnymi dráhami, ktoré poháňajú rakovinu.18 Onkociele sa podieľajú na bunková sérokonverzia, dlhovekosť organizmu a choroby súvisiace s vekom.

Bunková gerokonverzia

Živiny, rastové faktory, zápalové cytokíny, inzulín a ďalšie hormóny aktivujú dráhu mTOR (cicavčí cieľ rapamycínu).{0}} Keď sa bunkový cyklus zastaví, nadmerne aktivované dráhy MAPK a mTOR spôsobia rast buniek, čo vedie k starnúci fenotyp.24 Starnúci fenotyp je charakterizovaný veľkou morfológiou plochých buniek (hypertrofia), bunkovými hyperfunkciami, ako je hypersekrécia a prozápal, a zvýšenou lyzozomálnou aktivitou a akumuláciou lipidov.24-33 Starnúce bunky majú zvýšené hladiny cyklínu D1. Napriek hypermitogénnemu pohonu je replikačný (regeneračný) potenciál nízky.24,34 Premena z pokoja alebo reverzibilného zastavenia bunkového cyklu na starnutie sa nazýva gerogénna konverzia (gerokonverzia).18,35 Inhibítory PI-3K/mTOR potláčajú gerokonverziu.{10}} Preto nadmerná stimulácia pokojových buniek riadi gerokonverziu. V organizme je gerokonverzia spojená so zmenami homeostázy, ktoré urýchľujú choroby súvisiace s vekom, čo vedie k smrti organizmu.

Kedysi ciele a dlhovekosť

Početné gény ovplyvňujú starnutie kvasiniek, červov, múch a cicavcov. Inaktivácia Ras, PI-3K, TOR a S6K predlžuje životnosť. Dráhy starnutia sú antagonizované gerosupresormi, ako sú PTEN, AMPK, TSC1/2, sirtuíny a p53, ktoré sú známe aj ako nádorové supresory.47-63 Dráha IGF-1/PI3K/mTOR/S6K podieľa sa na ochoreniach súvisiacich s vekom, ako je ateroskleróza, orgánová hypertrofia, diabetické komplikácie a neurodegenerácia.{11}}

Spoločné ciele v oblasti rakoviny a starnutia

Na liečbu rakoviny bolo testovaných množstvo látok zacielených na mTOR, PI-3K, receptory rastových faktorov a súvisiace tyrozínkinázy, Ras, Raf a B-Raf, S6K, MEK1/2.73-86 mTOR dráha je pri rakovine takmer povinne aktivovaná.18 Keď je bunkový cyklus zablokovaný, potom mTOR riadi gerokonverziu. Keď je aktivovaný bunkový cyklus, mTOR riadi rast a podieľa sa na malígnom fenotype. Preto by sa pri rakovine mala deaktivovať kontrola bunkového cyklu, napríklad kvôli strate p53, p16, p27 alebo Rb. Je pozoruhodné, že p53 inhibuje progresiu bunkového cyklu aj dráhu mTOR.18,36,87-90 Rapalogy (rapamycín a jeho analógy), ktoré nielen inhibujú mTOR, ale aj spomaľujú bunkový cyklus, čiastočne nahrádzajú p53.18

Rapalogs

Rapamycín (sirolimus) a ich analógy (everolimus, temsirolimus a deforolimus) viažu FKBP12 a tým inhibujú komplex mTOR 1 (mTORC1).91-93 Rapalogy sú protirakovinové lieky.20,22,94-103 Rapamycín (sirolimus) a everolimus znižujú výskyt rakoviny u pacientov po transplantácii obličky.104-107

Temsirolimus a everolimus sú schválené na liečbu karcinómu z obličkových buniek, rakoviny prsníka, progresívnych neuroendokrinných nádorov pankreatického pôvodu a subependymálneho obrovskobunkového astrocytómu a sú vyšetrované na množstvo ďalších malignít.94-111 Okrem toho ATP-kompetitívne inhibítory TOR kináza prechádza klinickými skúškami. Na rozdiel od rapalogov inhibujú komplex mTOR 1 aj komplex 2 mTOR a tiež funkcie mTORC1.79 nezávislé od rapamycínu,112-121

Akt a PI3K inhibítory

Knockout PI3K predlžuje životnosť C. elegans takmer 10-násobne.122 A PI3K je jedným z najsľubnejších onkocieľov123-131 Mutácie v PI3K uľahčujú inváziu a metastázy. Inhibítory PI3K s malými molekulami zabránili tvorbe metastáz u myší, ale nie xenoimplantátom alebo primárnym vnútrobrušným nádorom.132 Perifosine, inhibítor Akt, možno bezpečne podávať, ale u pacientov s rakovinou nemá dostatočnú protirakovinovú účinnosť.133-135

MEK a Raf inhibítory

Trametinib, inhibítor MEK, bol schválený na liečbu melanómu.136 Trametinib v porovnaní s chemoterapiou zlepšil mieru prežívania bez progresie a celkového prežívania u pacientov, ktorí mali metastatický melanóm s mutáciou BRAF (V600E alebo V600K).137 MEK inhibítory sa tiež podrobujú početným klinickým skúškam samotné a v kombináciách. Medzi ďalšie inhibítory MEK v klinickom vývoji patria selumetinib, pimasertib, trametinib, PD-0325901, TAK733, MEK162, RO5126766, WX{9}}, RO4987655, GDC{11}} a inhibítory AZD8330.136,9138, tiež MEK možno kombinovať s onco-zacielenými látkami.140,141 Rezistencia a krížová rezistencia sú bežné142-144

Hoci inhibítory BRAF a MEK preukázali klinické výhody pri melanóme, u väčšiny pacientov sa vyvinie rezistencia. Rezistencia na liečbu inhibítormi kinázy BRAF je spojená s reaktiváciou dráhy MAPK. Kombinovaná liečba dabrafenibom, inhibítorom BRAF, a trametinibom, inhibítorom MEK, môže zlepšiť prežívanie bez progresie. Aktivácia MAPK a S6 kinázy. Kombinácia dabrafenibu, trametinibu a inhibítora PI3K/mTOR GSK2126458 môže inhibovať rast nádoru.143 Je dôležité poznamenať, že monoterapia inhibítormi RAF vemurafenibom a sorafenibom môže spôsobiť proliferáciu kožného epitelu (keratosis pilaris, seboroická keratóza, kerattióza, verruka , keratoakantóm a skvamocelulárny karcinóm).148 Zatiaľ čo inhibítory RAF sú účinné proti melanómom s mutáciami BRAF V600E, môžu indukovať keratoakantómy a kožné spinocelulárne karcinómy selekciou buniek aktivovaných RAS. Inhibícia MEK spolu s RAF bráni tvorbe týchto nádorov.149 Preto je nepravdepodobné, že by sa inhibítory Raf mohli použiť kvôli potenciálnej selekcii na bunky mutantov Ras.proti starnutiuaplikácie.

Cistanche máproti starnutiuúčinok

Prevencia rakoviny

Návrh, že cielené látky možno použiť na prevenciu rakoviny, nie je nový. Napriek tomu sa predpokladalo, že tieto lieky špecifické pre rakovinu by sa mali zameriavať špecificky na premalígne a malígne bunky. Tu hovorím o veľmi odlišnom prístupe. Teoreticky môžu určité onko-cielené látky predchádzať rakovine, ak spomaľujú proces starnutia a potláčajú gerokonverziu. Dôležité je, že takýto prístup nevyžaduje priame zacielenie na malígne bunky. Chemoprevencia spôsobená gerosupresiou nezávisí od mutačného profilu rakovinových buniek alebo od akýchkoľvek vlastností rakovinových buniek. Napríklad, ak rapamycín potláča starnutie, zabráni akejkoľvek rakovine vrátane tých s mutáciami p53 a Rb alebo aktiváciou ErbB. V skutočnosti rapamycín zabraňuje rakovine u p53-deficientných a Rb-deficientných myší150-153, ako aj bežnej rakovine u normálnych myší.{8}} Metformín, ktorý ovplyvňuje dráhu mTOR a spomaľuje starnutie , tiež predchádza rôznym druhom rakoviny.161-165 Starnutie buniek predisponuje k rakovine18,166-169 a CR môže znížiť starnutie buniek.

Obmedzenie kalórií (CR) spomaľuje starnutie. CR odďaľuje rakovinu u ľudí a iných cicavcov. Všetko, čo spomaľuje starnutie (napríklad obmedzenie kalórií a genetické manipulácie), tiež odďaľuje rakovinu.{0}} To predpovedá, že lieky, ktoré spomaľujú proces starnutia, oddialia alebo zabránia rakovine.176