Contact:jerry.he@wecistanche.com

Michail V. Blagosklonny

Katedra bunkovej stresovej biológie; Roswell Park Cancer Institute; Buffalo, Spojené štáty americké

Kľúčové slová: starnutie, senescencia, gerokonverzia, gerosuppresia, rapamycín, choroby, mTOR

Bežná rakovina je ochorenie súvisiace s vekom. Pomalé starnutie je spojené so zníženou a oneskorenou karcinogenézou. Obmedzenie kalórií (CR), najviac študovanéproti starnutiuintervencia zabraňuje rakovine tým, že spomaľuje proces starnutia. Objavujú sa dôkazy, že CR spomaľuje starnutie deaktiváciou MTOR (cieľ rapamycínu). Rapamycín a iné rapalógy potláčajú bunkovú senescenciu, spomaľujú starnutie a odkladajú choroby súvisiace s vekom vrátane rakoviny. Zároveň sú rapalogy schválené pre niektoré liečby rakoviny. Dá sa prevencia rakoviny vysvetliť priamym zacielením na rakovinové bunky? Alebo rapamycín zabraňuje rakovine nepriamo spomalením procesu starnutia? Čoraz viac dôkazov poukazuje na druhý scenár.

Cistanche má účinok proti starnutiu

Rakovina je choroba súvisiaca s vekom

Bežné rakoviny, ako sú pľúca, prsia, prostata, hrubé črevo, žalúdočné črevo, pažerák, pankreas, štítna žľaza, mozog a niektoré leukémie, sú ochorenia súvisiace s vekom, čo znamená, že ich výskyt sa dramaticky zvyšuje so starnutím a asi jedna tretina starších ľudí zomiera na rakovinu. U rýchlo starnúcich cicavcov, ako sú myši, sa rakovina vyvíja vo veku 1 až 2 rokov. U ľudí sa bežné rakoviny oneskorujú a vyskytujú sa aj ku koncu života. Storoční ľudia, ľudia, ktorí žijú viac ako 100 rokov, sú špeciálne chránení pred rakovinou.1-3 U myší s dlhou životnosťou sa rakovina oneskoruje.4 U pomaly starnúcich nahých krtkov potkanov je rakovina nezvyčajná napriek vysokej úrovni oxidačného poškodenia.5 Tiež CR spomaľuje starnutie a odďaľuje rakovinu.6-14 Naopak, prejedanie, vysokokalorické jedlo a obezita urýchľujú rakovinu.15

mTOR v starnutí organizmu

Prečo teda prejedanie, obezita a živiny urýchľujú starnutie? Jedným z vysvetlení je, že živiny a inzulín aktivujú dráhu mTOR snímajúcu živiny. Táto cesta poháňa rast bunkovej hmoty.16-19 Rastové faktory, inzulín a živiny aktivujú cesty snímajúce živiny a rast podporujúce rast, ktoré zase poháňajú vývojový rast. Neskôr v živote tá istá cesta poháňa starnutie, ktoré je pokračovaním vývojového rastu.20-22 Po dohode obmedzenie kalórií, ktoré deaktivuje

cesta TOR spomaľuje rast v ranom veku a odďaľuje starnutie neskôr v živote.10,11 Je to jednoduché a jednoduché. To predpovedá, že rapamycín by spomalil starnutie a predĺžil životnosť.23 V skutočnosti rapamycín predlžuje životnosť kvasiniek,24 Drosophila25,26 a myší.27-33 Aj genetické manipulácie, ktoré znižujú aktivitu TOR, zase zvyšujú životnosť u rôznych druhov.34-41

mTOR a bunkové starnutie (Geroconversion)

V proliferujúcich bunkách aktivujú rastové faktory (GF) dráhu mTOR podporujúcu rast aj bunkový cyklus. Preto je bunkový rast vyvážený bunkovým delením. Keď je bunkový cyklus zablokovaný, ale mTOR je aktívny, bunky prechádzajú gerogénnou konverziou alebo gerokonverziou.42 Spočiatku zatknutá bunka nie je senescentná. Postupom času dráha mTOR premieňa zatknutie na senescenciu.42-44 Aj aktivácia mTOR premieňa quiescenciu na senescenciu, keď je bunkový cyklus stále uzamknutý.45-47 Tento typ gerokonverzie môže napodobňovať fyziologické starnutie postmitotických buniek v organizme. Staršie bunky sú hypertrofické a hyperfunkčné.48,49 Starnutie buniek v dôsledku ich hyperfunkčnosti zase spôsobuje ochorenia starnutia, ako je obezita, prozápalový syndróm, ateroskleróza, hypertenzia, neurodegenerácia a osteoporóza.50-55 Je veľmi dôležité zdôrazniť, že gerokonverzia nie je transi- tion od proliferácie k zastaveniu. Gerokonverzia je prechod od zatknutia a nepokoja k senescencii. V mladom organizme sú postmitotické bunky pokojné a časom sa stávajú senescentnými. Teoreticky môže proliferujúca bunka tiež prejsť pro-gerogénnym kon-verziou. Tento stav sa môže prejaviť ako rakovina.

Cistanche má účinok proti starnutiu

mTOR v rakovine

PI3K/mTOR je takmer univerzálne aktivovaný pri rakovine56-62 a je sľubným terapeutickým cieľom.63-78 Podobnosť medzi rakovinou a starnutím nie je náhodná. Starnutie možno považovať za "skrútený rast", keď je skutočný rast vylúčený.43 Rakovina je skutočný rast a pro-gerogénnych buniek (je suf-ficient, aby sa zabezpečilo zastavenie bunkového cyklu a potom dôjde k gerogénnej konverzii). Onkogénne proteíny, ako sú rastový faktor-recep- tory, aktivovaný Ras, tyrozín (Src) a serínové/treonínové kinázy, ako sú Raf, MEK, PI3K, Akt, všetky aktivujú mTOR. Inaktivácia nádorových supresorov, ako sú PTEN, NF-1, TSC2, aktivuje dráhu mTOR.56-62 Inaktivácia niektorých nádorových supresorov (Rb, p53 a p16) prekonáva zástavu bunkového cyklu a zabraňuje fenotypu senes- cent. P53 inhibuje mTOR.79-81 Tu je dôležité

Obrázok 1. Dva modely prevencie rakoviny rapalogmi. a) Priamy protirakovinový účinok. Rapalogy (Rapa) potláčajú rakovinové bunky, zabraňujú rakovine a tým predlžujú životnosť. B) Nepriamy protirakovinový účinok spôsobený potlačením starnutia. Rapalogy (Rapa) potláčajú starnutie (gerosuppresia) a tým zabraňujú rakovine a iným chorobám súvisiacim s vekom, čím sa predlžuje životnosť.

zdôrazniť, že p53 nielenže spôsobuje zatknutie, ale môže tiež potlačiť gerokonverziu (konverziu zo zatknutia na senescenciu), čím sa namiesto toho zabezpečí pokoj.45,82-93 Preto je p53 tak často inaktivovaný v rakovinových bunkách, ktoré možno považovať za proliferatívne senescenčné bunky. Pri starnutí sa dráha mTOR aktivuje signálmi z iných buniek a slučkami spätnej väzby.94 Pri rakovine sa dráha mTOR aktivuje mutáciami a inými stabilnými zmenami v protiprúdových onkoproteínoch / nádorových supresoroch. Viaceré kolá bunkovej proliferácie a výberu transformujú spočiatku náhodné mutácie na nenáhodnú aktiváciu dráhy mTOR. Podmienky obmedzujúce rast a senescencia normálnych buniek poskytujú takú selektívnu výhodu.94-97 Terapia ďalej poháňa progresiu nádoru.98

Liečba rakoviny rapamycínom

Vzhľadom na univerzálnu aktiváciu dráhy mTOR pri rakovine sa rapalogy používajú na liečbu rakoviny.99-102 Temsirolimus, pro-liek rapamycínu (Sirolimus), sa stal prvým rapalogom schváleným na liečbu rakoviny.103 Použitie rapalogov v terapiách rakoviny a iných chorôb sa rýchlo zvyšuje.104 105 Sto, ak nie tisíce klinických štúdií sú v ceste. Napriek tomu rapalogy (rapamycín a jeho analógy) nie sú všeliekom. Hoci sú účinné pre schválené indikácie (inak by lieky neboli schválené), rapalogy stále zohrávajú skromnú úlohu pri liečbe rakoviny. Po prvé, rapalógy (rapamycín a jeho analógy) v príslušných koncentrátoch nie sú toxické lieky: nezabíjajú bunky, ale skôr spomaľujú ich rast. Aj keď je to nevýhoda rapalogov ako protirakovinových liekov, je to výhoda ako prevencia rakoviny aproti starnutiuAgenti. Rapalogy môžu zvrátiť bunkovú senescenciu v strome rakoviny,106 potenciálne prispievajú k liečbe a prevencii rakoviny.107,108

Prevencia nádorov rapalogmi

Zatiaľ čo rapamycín a iné rapalogy sú mierne silné protirakovinové lieky, sú účinnými liekmi na prevenciu rakoviny.

v týchto štúdiách nebol stanovený účinok rapamycínu na celkovú dlhovekosť a rýchlosť starnutia. Keď sa merala rýchlosť starnutia, ukázalo sa, že rapamycín aspoň "formálne" znížil rýchlosť starnutia a zvýšil maximálnu dlhovekosť u transgénnych myší náchylných na rakovinu HER-2/neu.120 Indirect "Anti-aging" Model

Bolo navrhnuté, že rakovine by sa dalo predísť inhibíciou starnutia rapamycínom alebo "tým, že zostanete mladí". Rapamycín znížil výskyt rakoviny u normálnych (nerakovinových) geneticky heterogénnych myší27,28 a inbredných myší.29 Tieto štúdie sa začali s cieľom vyhodnotiť účinok rapamycínu na starnutie, nie na rakovinu. Hoci retrospektívne možno tvrdiť, že životnosť bola predĺžená kvôli prevencii rakoviny, tento argument by sa mohol (alebo nie) mohol (alebo nie) použiť aj na vysvetlenie života predlžujúceho účinku obmedzenia kalórií. Je jasné, že dramatický rozdiel v dĺžke života medzi človekom a C. elegansom nie je spôsobený rakovinou, ale skôr rýchlosťou vývoja a starnutia. Tiež s cieľom oddialiť rakovinu a predĺžiť životnosť u p53+/- myší by sa liečba rapamycínom mala začať skôr v živote, než sa vyvinú nádory.122 Možno je rapamycín menej účinný, keď sa rakovina vyvinula už. CR odďaľuje rakovinu u p53-/- myší.123-125

Ako rozlišovať medzi dvoma modelmi

Dva modely prevencie rakoviny je veľmi ťažké rozlíšiť. Možno sa domnievať, že rapamycín predlžuje životnosť znížením rakoviny (obr. 1A). Napriek tomu verím, že rapamycín zabraňuje rakovine potlačením starnutia (obr. 1B). Môže byť užitočné vyhodnotiť rapamycín u kmeňov myší s nízkym výskytom nádorov. To by mohlo potvrdiť, že rapamycín zvyšuje dĺžku života nezávisle od prevencie rakoviny. V skutočnosti je už známe, že rapamycín odďaľuje väčšinu chorôb súvisiacich s vekom u hlodavcov,126,32 vrátane retinopatie súvisiacej s vekom127 a obezity súvisiacej s vekom.128 Po druhé, môžeme testovať rakovinovo-preventívny účinok rapamycínu pri nízkych dávkach, ktoré inhibujú rast rakovinových buniek. Ďalšie prístupy môžu navrhnúť čitatelia tohto príspevku (prosím, adresujte ako list redaktorovi).

Cistanche má účinok proti starnutiu

Rapalogy na prevenciu rakoviny

Na prevenciu rakoviny prostredníctvom inhibície procesu starnutia by sa rapamycín (a iné rapalogy) mohli použiť v nižších dávkach, aby sa zamerali na normálne bunky, ktoré sú veľmi citlivé na rapamycín.129 Nie je potrebné zabíjať žiadne bunky. Okrem toho nie je potrebné úplne inhibovať mTOR: mohlo by sa mierne inhibovať, aby sa spomalilo starnutie. Po druhé, podávanie rapamycínu môže byť prerušované, ako prerušovaný pôst. V nízkych dávkach alebo medzi-mittentových schémach nemusia rapalogy mať žiadne vedľajšie účinky. Rapamycín zabraňuje rakovine u p53-/+ myší, ktoré by sa dali považovať za model Li-Fraumeniho syndrómu. V súčasnosti neexistuje klinicky schopná liečba na prevenciu rakoviny u pacientov s Li-Fraumeniho syndrómom.130-132 Určite existuje vynikajúca príležitosť začať prevenciu rakoviny rapalogmi.

Selektívna ochrana normálnych buniek

Početné štúdie preukázali, že rapalogy potencujú chemoterapiu proti rakovinovým bunkám. Teoreticky by rapalogy mohli chrániť normálne bunky pred chemoterapiou a zvýšiť terapeutický index.63 V bunkovej kultúre môže rapamycín v kombinácii s p53 indukujúcim činidlom Nutlin-3 a metformín selektívne chrániť normálne bunky pred chemoterapiou.133-135 Pozoruhodne, u myší rapamycín zabránil epiteliálnej senescencii kmeňových buniek a chráni pred mukozitídou vyvolanou žiarením.136,137 Podobne ako rapamycín, aj u myší rapamycín, aj u myší rapamycín bráni epiteliálnej senescencii kmeňových buniek a chráni pred mukozitídou vyvolanou žiarením.136 137 Podobne ako rapamycín, aj u myší rapamycín inhibuje dráhu mTOR. Pôst tiež zvyšuje terapeutické okno a znižuje vedľajšie účinky chemoterapie u zvierat a ľudí.138-141

Záver

Existuje niekoľko línií úvah, ktoré naznačujú, že účinky rapamycínu na prevenciu rakoviny sú nepriame. Po prvé, zatiaľ čo rapalogy (ako monoterapia) sú relatívne skromné protirakovinové lieky, tieto lieky sú silné rakovinovo-preventívne aproti starnutiuAgenti. Po druhé, typické protirakovinové lieky sa nepoužívajú a nemôžu používať na prevenciu rakoviny. Napríklad žiarenie, paklitaxel a doxorubicín, len aby som spomenul niekoľko, nemajú žiadne rakovinovo-preventívne účinky u zvierat. Naproti tomu tieto liečby majú tendenciu spôsobovať sekundárnu rakovinu u zvierat aj u ľudí. Priame protirakovinové lieky sú skôr karcinogénne. Po tretie, aproti starnutiuÚčinok je dostatočný na vysvetlenie rakovinovo-preventívnych účinkov. Nikdy by sme však nemohli nespochybniteľne rozlišovať medzi protirakovinovým a protirakovinovým liekom.proti starnutiuúčinky rapamycínu, pretože rakovina aj starnutie zdieľajú aktiváciu spoločnej signálnej dráhy a táto cesta je zameraná na rapamycín.