Klinické znaky akútneho poškodenia obličiek u pacientov užívajúcich dabrafenib a trametinib Ⅱ
Dec 01, 2023
VÝSLEDKY
Identifikovali sme 266 pacientov, ktorí dostávali dabrafenib v rokoch 2010 až 2019 v rámci zdravotníckej siete Mass General Brigham, ktorá zahŕňa pacientov navštívených v dvoch veľkých centrách (Massachusetts General Hospital Cancer Center a Dana Farber Cancer Institute) v Bostone, MA, USA. Po uplatnení našich vylučovacích kritérií bolo do analýzy zahrnutých 199 pacientov. Dôvody vylúčenia boli nedostatočné záznamy na stanovenie dátumu začiatku podávania dabrafenibu a trametinibu (n ¼ 33), nedostatok východiskového kreatinínu (n ¼ 26), nedostatok opakovania kreatinínu po začatí liečby dabrafenibom a trametinibom (n ¼ 7) alebo na dialýze na začiatku liečby (n ¼ 1). Pacienti boli sledovaní v priemere 680 dní (SD 692) a 6- a 12-mesačné prežitie bolo 81 a 54 %, v uvedenom poradí
DIETAČNÝ DOPLNOK CISTANCHE SEXUÁLNE VYLEPENIE FENYLETANOID GLYKOZIDY 75 % echinakozid 30 % AKTEOZID 12 %
Základné charakteristiky
Priemerný vek bol 59 rokov (SD 16), 56 % boli muži, 94 % boli belosi, 10 % malo diabetes mellitus, 57 % malo hypertenziu a 30 % malo na začiatku ochorenie pečene ( Stôl 1). Väčšina (75 %) dostávala dabrafenib a trametinib na liečbu melanómu. Väčšina (95 %) začala so štandardným dávkovaním dabrafenibu 150 mg dvakrát denne a trametinibu 2 mg denne. Celkovo 29 % malo nedávnu alebo súbežnú ICI. Priemerná východisková hodnota kreatinínu bola 0,9 mg/dl (SD 0,2) a 20 pacientov (10 %) malo chronické ochorenie obličiek (eGFR<60 mL/min/1.73 m2 ) at baseline. Overall, 42 patients (21%) experienced AKI at a mean of 141 days (SD 116) after starting dabrafenib. AKI Stage 1 (creatinine >1.5–2 times baseline) was seen in 21 patients (50%), AKI Stage 2 (creatinine >2–3 times baseline) in 13 patients (31%) and AKI Stage 3 (creatinine >3-násobok základnej hodnoty alebo potreba dialýzy) u 8 pacientov (19 %).
Etiológia a prediktory AKI
Prostredníctvom podrobného prehľadu tabuľky 42 pacientov s AKI sme objavili jasné alternatívne príčiny AKI u 32 pacientov (obrázok 1). Avšak u 10 pacientov (5 % z celkovej kohorty, 24 % pacientov s AKI) sa vyskytla AKI v kontexte febrilných syndrómov vyvolaných dabrafenibom a trametinibom charakterizovaných akútnym horúčkovitým ochorením; všetci mali kombináciu horúčky, zimnice a gastrointestinálnych ťažkostí (nauzea/vracanie/hnačka). Doplnkové údaje, tabuľka S1 sumarizuje klinický nález v týchto prípadoch. Osem pacientov (80 %) malo zvýšené pečeňové enzýmy, dvaja (20 %) mali novovzniknutú vyrážku a žiadny nemal eozinofíliu. Analýza moču bola vykonaná u ôsmich pacientov; iba dvaja mali leukocytúriu a jeden mal hematúriu (doplnkové údaje, tabuľka S1). Väčšina z nich sa rýchlo zlepšila po vysadení dabrafenibu a trametinibu. Štyria pacienti (40 %) dostávali kortikosteroidy (prednizón 10 mg denne alebo ekvivalent) kvôli pretrvávajúcim symptómom. Závažnosť AKI u týchto 10 pacientov bola nasledovná: päť pacientov malo štádium 1 AKI, traja mali štádium 2 AKI a dvaja mali štádium 3 AKI. Polovica bola hospitalizovaná v čase AKI a polovica bola ambulantná. Šesť z 10 pacientov bolo opätovne liečených dabrafenibom a trametinibom v nižších dávkach; 2 zo 6 (33 %) mali rekurentnú AKI (doplnkové údaje, tabuľka S1).
FIGURE 1: Etiology and severity of AKI. Chart review of each case of AKI uncovered the following etiologies, adjudicated by two nephrologists. Dabrafenib and trametinib–associated AKI [n ¼ 10 (24%)] occurred in patients manifesting systemic symptoms of fever, rash and liver function test abnormalities attributed to dabrafenib–trametinib toxicity by their primary oncologist. Prerenal azotemia [n ¼ 17 (40%)] occurred due to dehydration (poor oral intake, diarrhea and vomiting) that resolved within 48 h of supportive care. Infection-associated ATN [n ¼ 4 (10%)] lasted >48 hodín napriek podpornej starostlivosti a vo všetkých prípadoch bola spojená s dokumentovanou infekciou/sepsou. AKI spôsobená inými nefrotoxickými protirakovinovými látkami [n ¼ 3 (7 %)] bola pripísaná buď užívaniu vemurafenibu (n ¼ 1) alebo pembrolizumabu (n ¼ 2). AKI spojená s terminálnym ochorením [n ¼ 8 (19%)] sa vyskytla v čase zaradenia do hospicu alebo smrti.
Ďalšie etiológie AKI zahŕňali prerenálnu azotémiu (40 % AKI), ATN súvisiacu so sepsou (10 %), nefrotoxicitu spôsobenú inými protirakovinovými látkami v 7 % (pripisovaná pembrolizumabu v 2 alebo vemurafenibu v 1) a AKI, ktorá sa vyskytla ako súčasť konečného poklesu (19 %). Rozdelenie etiológií AKI a štádií závažnosti je znázornené na obrázku 3.
Univariabilný logistický regresný model uvedený v tabuľke 1 ukázal, že preexistujúce ochorenie pečene bolo jedinou charakteristikou, ktorá bola významne vyššia u pacientov, u ktorých sa vyvinula AKI, v porovnaní s tými, u ktorých sa nevyskytla. V modeli s viacerými premennými, ktorý zahŕňal aj vek a pohlavie, zostalo preexistujúce ochorenie pečene prediktívne pre AKI s upraveným pomerom pravdepodobnosti 3,13 (95 % interval spoľahlivosti 1,55–6,35; P < 0,01) (doplnkové údaje, tabuľka S2). Použitie inhibítora protónovej pumpy (PPI) bolo vyššie v skupine, ktorá vyvinula AKI, ale nebolo to štatisticky významné. Základná funkcia obličiek a súbežný príjem iných liekov spojených s AIN neboli spojené s AKI. Poznamenávame, že naša definícia základného užívania liekov, ktorá zachytávala údaje na predpis a nie voľnopredajné užívanie, pravdepodobne podcenila používanie nesteroidných protizápalových liekov (NSAID). Prehľad 10 prípadov AKI vyvolaných dabrafenibom a trametinibom odhalil, že polovica hlásila užívanie NSAID na liečbu horúčky v čase diagnostikovania AKI (doplnkové údaje, tabuľka S1).
We identified one patient with biopsy-proven AIN. He was a 70-year-old man with a history of Stage IIIA malignant melanoma who presented to the hospital with fever, elevated creatinine and liver function test abnormalities. He had been started on dabrafenib and trametinib 5 months prior to presentation after undergoing a wide excision and axillary lymph node removal. His treatment was complicated by recurrent fevers that worsened despite dose adjustments and treatment holidays (Figure 2). His last dose of dabrafenib and trametinib was 10 days prior to presentation and his baseline creatinine was 1.1 mg/dL at that time. He endorsed rare ibuprofen use, with the last dose taken >1 týždeň pred prijatím. V ambulancii jeho onkológa laboratórne testy odhalili zvýšený sérový kreatinín 2,2 mg/dl a abnormálne pečeňové testy (alanínaminotransferáza 151 U/L, aspartáttransferáza 127 U/L, alkalická fosfatáza 652 U/L, celkový bilirubín {{6} },5 mg/dl a albumín 3,5 g/dl). Jeho hladina sodíka v moči bola 99 mg/dl a pomer bielkovín v moči: kreatinínu bol 0,25 g/g kreatinínu (normálny rozsah<0.15 g/g). Urine sediment microscopy showed rare leukocyte casts. Complete blood count (CBC) with differential was only remarkable for mild lymphopenia and normocytic anemia with hemoglobin of 10.4 g/dL; eosinophilia was not present. When his creatinine did not improve with intravenous normal saline administration, he was admitted to the hospital and underwent kidney biopsy. The biopsy showed diffuse interstitial inflammation involving up to 70% of the cortex, associated with edema, granuloma formation, focal tubular rupture and severe tubulitis (Figure 3). He has treated with intravenous methylprednisolone 500 mg for 2 days, then started on prednisone 60 mg daily, which was tapered by 10 mg every 3 days for an 18-day total course of corticosteroids. Serum creatinine improved to 1.3 mg/dL within the first week of treatment and remained at 1.2 mg/dL at his last follow-up, >6 týždňov po ukončení liečby steroidmi (obrázok 2). Jeho pečeňové testy sa tiež normalizovali kortikosteroidmi. Jeho adjuvantná liečba bola natrvalo prerušená, ale zostáva v úplnej remisii.
OBRÁZOK 2: Klinický priebeh pacienta s AIN. Pacient začal podávať štandardné dávky dabrafenibu-trametinibu. Začal pociťovať opakujúce sa epizódy horúčky a zimnice, ktoré sa začali 1 týždeň po začatí liečby dabrafenibom-trametinibom, čo viedlo k prerušeniu a zníženiu dávky. Jeho kreatinín naďalej stúpal aj napriek 10-dňovej prerušovanej liečbe. Bol prijatý do nemocnice, dostal intravenóznu hydratáciu a podstúpil biopsiu obličky, ktorá ukázala granulomatóznu intersticiálnu nefritídu. Dostal dve dávky intravenózneho metylprednizolónu 500 mg a bol prepustený s rýchlym znižovaním dávky prednizónu (začalo sa dávkou 60 mg a postupne sa znižovalo o 10 mg každé 3 dni).
Analýza databázy FAERS odhalila celkovo 250 nežiaducich udalostí súvisiacich s obličkami hlásených u pacientov užívajúcich dabrafenib (doplnkové údaje, tabuľka S3). Štyridsať percent nežiaducich účinkov bolo zaznamenaných u mužov, zatiaľ čo 32 % bolo zaznamenaných u žien (28 % neznámych). Priemerný vek nežiaducich účinkov bol 67 rokov (SD 11) u mužov a 64 rokov (SD 23) u žien. „Poškodenie obličiek“ bolo najčastejšou nežiaducou renálnou príhodou zaznamenanou u 115 pacientov. Ďalšie nežiaduce udalosti súvisiace s obličkami zahŕňali hyponatriémiu (26 %) a hypokaliémiu (16 %).
DISKUSIA
V kohorte takmer 200 pacientov užívajúcich dabrafenib a trametinib sme zistili, že podobne ako iné kombinované terapie BRAF-MEK je AKI bežná a vyskytuje sa u 21 % počas prvého roka. Zistili sme však, že u 10 pacientov (5 % z celkového súboru) sa AKI vyskytla v prostredí ťažkých febrilných syndrómov pripisovaných dabrafenibu a trametinibu; toto je jedinečné v porovnaní so správami o AKI po vemurafenib-kobimetinib a enkorafenib-binimitinib. Pacienti mali gastrointestinálne symptómy a abnormality pečeňových testov a menšina mala tiež vyrážku alebo zmeny duševného stavu. Výskyt AKI súvisiacich s dabrafenibom a trametinibom v tejto štúdii v reálnom svete je vyšší, ako sa uvádzalo v predchádzajúcich štúdiách a v informáciách o predpisovaní [9, 10]. Hoci väčšina prípadov sa upravila po ukončení liečby, niekoľko pacientov potrebovalo kortikosteroidy na zníženie horúčky a vymiznutie AKI. Väčšina pacientov bola opätovne nasadená na dabrafenib a trametinib, a hoci u niektorých došlo k recidíve febrilného syndrómu a AKI, niektorí boli schopní tolerovať zníženie dávky bez rekurentnej AKI. Identifikovali sme aj druhý hlásený prípad závažnej biopsiou potvrdenej AIN, ktorá sa vyskytla po dabrafenibe-trametinibe. Napriek skutočnosti, že AIN je v informáciách o predpisovaní dabrafenibu uvedený ako častý nežiaduci účinok, skutočný výskyt nie je jasný, pretože v literatúre sa uvádza iba jeden predchádzajúci prípad [11]. Táto séria naznačuje, že výskyt AIN je<1%, although no other patients with dabrafenib and trametinib–induced AKI in this series underwent kidney biopsy, thus AIN may have been underdiagnosed.
Ďalšie inhibítory BRAF a kombinácie BRAF-MEK sa spájajú s AKI [3, 4, 16–19]. V súvislosti s vemurafenibom boli hlásené prípady biopsiou potvrdenej intersticiálnej fibrózy a akútneho fokálneho tubulárneho poškodenia [3, 19, 20]. Výskyt AKI po použití vemurafenibu (definovaný ako 1,{9}}násobné zvýšenie kreatinínu oproti východiskovej hodnote) bol 60 % v 74-sérií pacientov [19]. Výskyt AKI u pacientov liečených kombinovanou liečbou BRAF-MEK je nižší, pohybuje sa od 24 do 26 % u pacientov liečených vemurafenibom a kobimitinibom alebo enkorafenibom a binimetinibom [4, 21]. Jedna štúdia zistila, že mechanizmus zvýšeného kreatinínu u pacientov užívajúcich vemurafenib môže súvisieť s inhibovanou tubulárnou sekréciou kreatinínu, ako aj s poruchou funkcie obličiek; dvaja pacienti v tejto sérii podstúpili biopsiu, ktorá preukázala priame poškodenie tubulárnych epiteliálnych buniek obličiek [22]. V nedávnej sérii AKI po enkorafenibe a binimetinibe pacienti vykazovali príznaky poškodenia renálnych tubulov. Žiadny z pacientov s AKI nemal horúčku, vyrážku alebo klinické príznaky AIN, ale u žiadneho z nich nebola vykonaná biopsia [4]. Iné kazuistiky naznačujú, že glomerulárne lézie sa môžu vyskytnúť po inhibícii BRAF-MEK, ale zdá sa, že je to zriedkavé [16, 23]. Perisco a kol. [23] testovali účinok dabrafenibu a trametinibu na kultivované ľudské podocyty, pričom ukázali, že dabrafenib interagoval s PLCe1, proteínom spojeným so štrbinovou membránou, a tiež downreguloval nefrín a zvýšil permeabilitu monovrstiev podocytov. V našej štúdii však pacienti s dabrafenibom a AKI spojenou s trametinibom nemali významnú proteinúriu; iba jeden prípad mal 2þ proteinúriu na meracej tyčinke.
Febrile syndromes that share overlapping features with cytokine release syndrome are being recognized more commonly after targeted cancer therapies, particularly when given after ICIs [24, 25]. It is important to note that 7 of 10 of our cases of dabrafenib and trametinib–associated AKI did not have concurrent exposure to ICIs (Supplementary data, Table S1). The FDA prescribing information recommends withholding dabrafenib and trametinib for fever >104 F alebo pri závažných febrilných reakciách alebo horúčke sprevádzanej hypotenziou, zimnicou alebo zimnicou, dehydratáciou alebo AKI [9, 10]. Odporúča sa tiež starostlivé monitorovanie sérového kreatinínu počas epizód závažnej pyrexie.
The mechanism of AIN after dabrafenib and trametinib is unclear. There is considerable debate about whether corticosteroids should be used in AIN versus simply withholding the offending agent [26–28]. We note that in this case, the patient's serum creatinine continued to rise for >10 dní bez podávania dabrafenibu a trametinibu napriek podpornej starostlivosti s intravenóznou hydratáciou. Biopsia obličky ukázala ťažkú aktívnu tubulitídu s tvorbou granulómov, preto boli podané kortikosteroidy. Jeho kreatinín sa rýchlo zlepšil, keď dostal metylprednizolón a po absolvovaní 18-dňovej kúry prednizónu nemal recidivujúce AKI. To je v protiklade s predchádzajúcou správou o biopsiou potvrdenej AIN po dabrafenibe a trametinibe v literatúre, kde mala pacientka recidivujúcu AKI po vysadení kortikosteroidov [11]. Vzhľadom na výrazné horúčky a triašku, ktoré môžu byť spôsobené dabrafenibom a trametinibom, sa pacientom často odporúča liečiť horúčku striedaním acetaminofénu a NSAID. NSAID môžu potenciovať prerenálnu azotémiu a sú spojené s AIN a polovica pacientov s AKI nedávno hlásila užívanie NSAID [29, 30]. Bol tiež hlásený komplexný vzťah medzi súbežnými liekmi provokujúcimi AIN ako rizikovým faktorom pre imunitne podmienené nežiaduce udalosti u pacientov liečených ICI [31]. V prípade správ bol dabrafenib opísaný ako potenciálny spúšťač reaktivácie už existujúcich autoimunitných ochorení, ako je dermatomyozitída a granulomatóza spojená s antineutrofilnými cytoplazmatickými protilátkami (ANCA) s polyangiitídou [32, 33]. Mechanizmy takéhoto posilnenia imunity súvisiaceho s dabrafenibom nie sú stanovené. Nie je známe, či dabrafenibom sprostredkovaná AIN a vyššie uvedená reaktivácia autoimunitného ochorenia sledujú rovnakú dráhu a v tejto oblasti je potrebný ďalší výskum. ANCA sa nemerala v žiadnom z našich prípadov AKI spojenej s dabrafenibom.
While most of the patients (75%) in our series had melanoma, dabrafenib and trametinib are also approved by the FDA for the treatment of BRAFV600E-mutated non–small cell lung carcinoma and anaplastic thyroid carcinoma. These agents are also under clinical study in >80 klinických štúdií [34]. Vzhľadom na obmedzený počet iných druhov rakoviny zahrnutých v našej populácii je ťažké vyvodiť závery o tom, či dabrafenib a AKI súvisiace s trametinibom môžu závisieť od základného typu rakoviny alebo štádia ochorenia. Budúce klinické štúdie inhibície BRAF-MEK by mali zahŕňať opisy rakovín a dlhodobé hodnotenie funkcie obličiek s cieľom identifikovať rozdiely v AKI medzi rakovinami a s rôznymi cielenými terapiami.
Naša štúdia má niekoľko obmedzení. Po prvé, išlo o prevažne bielu populáciu pochádzajúcu z jedinej zdravotníckej siete, čo obmedzuje zovšeobecnenie. Okrem toho je možné, že pacienti absolvovali laboratórne štúdie v nemocniciach mimo našej zdravotníckej siete, čo viedlo k podhodnoteniu frekvencie AKI. Do analýzy sme zahrnuli iba pacientov, u ktorých bol v 12-mesačnom sledovanom období nameraný aspoň jeden kreatinín, aby sme zaistili, že do analýzy neboli zahrnutí pacienti, ktorí dostávajú väčšinu starostlivosti mimo nášho systému zdravotnej starostlivosti. Retrospektívny zber údajov viedol k obmedzenému klinickému fenotypovaniu niektorých prípadov AKI, a preto sme sa museli spoliehať na dostupné laboratórne údaje a klinické hodnotenie v čase udalosti. Silnou stránkou však bola kontrola každého prípadu dvoma nefrológmi. Skutočnosť, že iba jeden pacient podstúpil biopsiu obličky, obmedzuje našu schopnosť definitívne definovať výskyt AIN pri dabrafenibe a trametinibe.
Znalosť rizika AKI a klinických znakov AKI je dôležitá u pacientov podstupujúcich protinádorovú liečbu, pretože AKI negatívne ovplyvňuje prežívanie rakoviny [35, 36]. Okrem toho môže AKI viesť k prerušeniam liečby a obmedziť prístup k alternatívnym terapiám rakoviny alebo klinickým štúdiám, z ktorých mnohé sú obmedzené alebo sa neskúmajú u pacientov so zníženou funkciou obličiek [37, 38]. Lekári si musia byť vedomí toho, že AKI je bežný u pacientov užívajúcich dabrafenib a trametinib. Monitorovanie funkcie obličiek (sérový kreatinín a analýza moču) by malo byť súčasťou štandardného hodnotenia u pacientov užívajúcich tieto lieky. AKI môže byť priamym alebo nepriamym vedľajším účinkom užívania dabrafenibu a trametinibu. U pacientov, u ktorých AKI rýchlo neustúpi prerušením liečby a podpornej starostlivosti, by lekári mali zvážiť biopsiu obličky, aby zhodnotili, či je AIN prítomná.
LITERATÚRA
1. Flaherty KT, Infante JR, Daud Aa kol.Kombinovaná inhibícia BRAF a MEKpri melanóme s mutáciami BRAF V600.N Engl J Med2012; 367: 1694–1703
2. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas Ha kol.Dabrafenib a trametinib verzusdabrafenib a placebo pre Val600 BRAF-mutovaný melanóm: multicentrický,dvojito zaslepená randomizovaná kontrolovaná štúdia fázy 3.Lancet2015; 386: 444–451
3. Wanchoo R, Jhaveri KD, Deray Ga kol.Renálne účinky inhibítorov BRAF: asystematické hodnotenie Cancer and Kidney International Network.Clin Kidney J2016; 9: 245–251
4. Seethapathy H, Bates H, Chute DFa kol.Nasleduje akútne poškodenie obličiekenkorafenib a binimetinib na metastatický melanóm.Kidney Med2020; 2: 373–375
5. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZAa kol.Dabrafenib a trametinibliečbu u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým V600-mutantným anaplastickým ochorenímRakovina štítnej žľazy.J Clin Oncol2018; 36: 7–13
6. Planchard D, Smit EF, Groen HJMa kol.Dabrafenib plus trametinib vpacientov s predtým neliečeným BRAFV600E-mutovaný metastázujúci nemalobunkovýrakovina pľúc: otvorená štúdia fázy 2.Lancet Oncol2017; 18: 1307–1316
7. Long GV, Hauschild A, Santinami Ma kol.Adjuvans dabrafenib plus trametinibv štádiu III BRAF-mutovaného melanómu.N Engl J Med2017; 377: 1813–1823
8. Robert C, Karaszewska B, Schachter Ja kol.Zlepšené celkové prežívanie vmelanóm s kombinovaným dabrafenibom a trametinibom.N Engl J Med2015; 372: 30–39
9. Úplné informácie o predpisovaní lieku TAFINLAR. Bazilej, Švajčiarsko: Novartis,2020 10. Úplné informácie o predpisovaní lieku MEKINIST. Bazilej, Švajčiarsko: Novartis,2020
Podporná služba Wecistanche - Najväčší vývozca cistanche v Číne:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Nakupujte pre ďalšie špecifikácie Podrobnosti:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
