Prehľad možných biomarkerov zápalu a poškodenia obličiek pri diabetickej obličkovej chorobe Ⅱ

4.4 | Biomarkery a progresia DKD

Vzťah biomarkerov vzhľadom naprogresie a patogenézy DKDje ešte potrebné úplne charakterizovať a predstavuje oblasť aktívneho výskumu.28 Len málo štúdií sa pokúsilo objasniť dočasnú asociáciu biomarkerov sklesajúca funkcia obličiek. V štúdii Bakera a kol.85 pozorovalo sa, že hladiny zápalových biomarkerov vrátane TNFR‐1 sa časom zvyšujú so zvyšujúcim sa vekom, ako aj u tých, u ktorých sa vyvinuli renálne výsledky eGFR<60 ml/min a makroalbuminúriu. Podobne sme preukázali zvýšenie koncentrácie TNFR‐1 súbežne s klesajúcim eGFR v priebehu 8 rokov medzi účastníkmi s poklesom eGFR>3,5 ml/min/1,73 m2/rok s konečným eGFR<60 ml/min/1,73 m2.142 Uvádza sa, že toto zvýšenie hladín biomarkerov v priebehu času predchádza zmenám v albuminúrii a je vhodné na použitie v skorých štádiáchDKD. Napríklad v nedávnej štúdii Colomba a kol.86 Zistilo sa, že sérové ​​biomarkery vrátane TNFR‐1 a KIM‐1 boli zvýšené u účastníkov s normálnou východiskovou hodnotou eGFR pred zvýšením albuminúrie u tých, ktorí následne progredovali do eGFR<30 ml/min/1,73 m2 počas sledovania. Zdá sa teda, že biomarkery majú potenciálnu úlohudetekcia poklesu funkcie obličiekpred nástupom albuminúrie. Okrem toho existuje obmedzené pochopenie toho, či vysoké hladiny sérových biomarkerov pozorované v DKD sú dôsledkom zvýšenej produkcie alebo zníženého renálneho klírensunarušená funkcia obličiek. V nedávnej publikácii Niewczasa a kol.70 zvýšené vylučovanie proteínov KRIS močom sa zaznamenalo u osôb s rizikom ESKD, čo zdôrazňuje, že zvýšené hladiny týchto markerov nie sú pravdepodobne dôsledkomzlá funkcia obličiek, ale skôr nadmernej produkcie. To by sa mohlo ukázať ako užitočné vdetekcia funkcie obličiekpokles u ľudí s cukrovkou.

KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE CISTANCHE PRE LIEČBU CKD

Zistenia z tohto prehľadu tiež naznačujú potenciálny dočasný vzťah biomarkerov s klesajúcou funkciou obličiek. Napríklad TNFR preukázali silnejšiu asociáciu s ESKD a nekonzistentnú asociáciu s náhradnými koncovými bodmi, zatiaľ čo KIM‐1 a B2M preukázali silnejšiu asociáciu s náhradnými koncovými bodmi ako s ESKD. To by mohlo naznačovať potenciálnu upreguláciu TNFR prineskoršie štádiá poškodenia obličieka ich úloha ako neskorých markerov progresie ochorenia. KIM‐1 a B2M môžu byť alternatívne vhodnejšie ako markery skorého poklesu funkcie obličiek.

4,5|Potenciálne biomarkery zápalu a poškodenia obličiek v DKD

Pri určovaní biomarkerov s najväčším potenciálom v DKD je potrebné zvážiť niekoľko faktorov, jeden zahŕňa spôsob kategorizácie účastníkov v rámci prierezových štúdií. Väčšina štúdií rozdelila účastníkov do štádií albuminúrie ako markerov DKD, konkrétne mikroalbuminúrie a/alebo makroalbuminúrie. sporné vzhľadom na to, že progresia v albuminurickom štádiu nie je nevyhnutným predpokladom pre rozvoj DKD.4,14 Biomarkery spojené s albuminúriou teda nezachytávajú progresívnu DKD bez albuminúrie. Okrem toho albu minuria nie je špecifickým markerom DKD a môže byť spôsobená inými stavmi, napríklad hypertenziou, srdcovým zlyhaním, infekciami močových ciest a stravou bohatou na bielkoviny.32 To má dôsledky na štúdie s nedostatočne definovanými vylučovacími kritériami. . Navyše, mikroalbuminúria náchylná na kolísanie tiež znamená, že biomarkery spojené s týmto výsledkom nemusia byť spoľahlivé.14,17 V štúdii Niewczasa a kol. z roku 201970 sa albuminúria nepovažovala za rizikový faktor, ale skôr za prechodnú fázu v procese ochorenia. zdôrazňujúc postupný posun od používania ako koncového bodu. Nedávna metaanalýza zahŕňajúca pozorovacie štúdie však uvádza konzistentnú súvislosť zmien albuminúrie s rizikom ESKD, čo podporuje jej užitočnosť v klinických štúdiách.69

Len málo prierezových štúdií rozdelilo subjekty na základe eGFR, 48, 50, 60, 62, zatiaľ čo len málo z nich použilo eGFR aj albuminúriu.46, 107, 112, 117, 128 To zdôrazňuje potrebu viacerých štúdií biomarkerov na skúmanie asociácie s eGFR aj albuminúriou.143 stále sa berie do úvahy pri interpretácii eGFR, ktorej chýba presnosť a je náchylná na nesprávnu klasifikáciu.18,32

Ďalším dôležitým faktorom je výber sledovaných parametrov použitých v štúdiách. Napríklad biomarkery spojené s progresívnou albu minúriou sa môžu líšiť od biomarkerov s klesajúcim eGFR, ako v štúdii od Roya a spol.80 a Bjornstada a spol.134 (tabuľky 4 a 7). Okrem toho boli pozorované rôzne asociácie biomarkerov so sklonom eGFR a ESKD, napríklad v štúdii od Agarwala et al.89 (tabuľka 5). Výber cieľových ukazovateľov teda môže byť potenciálne mätúcim faktorom s biomarkermi uprednostňujúcimi určité cieľové ukazovatele.89

Ďalším aspektom je dĺžka štúdia. Baker a kol.85 hodnotili biomarkery v dvoch časových bodoch, 3-rokoch a 10-rokoch. Po 3 rokoch nebola zaznamenaná žiadna asociácia biomarkerov pre rozvoj makroalbuminúrie, avšak po 10 rokoch boli signifikantne spojené TNFR2, E‐selektín a inhibítor aktivátora plazminogénu‐1 (PAI‐1), kumulatívna HR > 1,15, p < 0,05,85. znamená, že čas sledovania môže ovplyvniť výsledky štúdie. Spoľahlivosť C-štatistiky/AUROC je ďalším limitujúcim faktorom. Zlepšenie alebo vysoká C-štatistika sa nemusí vždy premietnuť do klinickej užitočnosti a stále nie je jasné, čo predstavuje prijateľnú C-štatistiku.99

Celkovo bola asociácia TNFR s DKD potvrdená vo viacerých štúdiách zahŕňajúcich oba typy cukrovky a rôzne populačné zázemia. Štúdie TNFR tiež zahŕňali primerané veľkosti vzoriek a využívali rôzne koncové body. Preto pri zohľadnení nasledujúcich faktorov: renálne koncové body, validácia, veľkosť vzorky, čas sledovania a C-štatistika sa TNFR javia ako najsilnejší kandidát na zápalový biomarker. Pokiaľ ide o biomarkery poškodenia obličiek, zdá sa, že výskum sa zameriava na biomarkery tubulárneho poškodenia, najmä KIM‐1, B2M a NGAL. Ako je však zrejmé z diskusie, zistenia sú do značnej miery protichodné, čo zdôrazňuje potrebu ďalšej validácie, najmä s klinickými koncovými bodmi a u ľudí s T1D.

4,6|Jeden alebo viac biomarkerov?

There are opposing views in the literature with regard to the utility of a single biomarker or panel of biomarkers in predicting DKD. Pena et al.88 reported enhanced predictive ability of multiple biomarkers representing distinct pathways of DKD pathogenesis in a cohort of T2D. This was despite individual markers displaying no significant association with kidney function decline implying potential for synergy between groups of markers.88 Another study reported improved prediction of multiple biomarkers for the outcome of declining eGFR slope at various levels of eGFR, R2 of >15 %.92 V tejto štúdii mala väčšina jednotlivých biomarkerov iba mierny príspevok, R2 < 5 %. Preto sa užitočnosť a výkonnosť viacerých biomarkerov javí ako sľubná a zdá sa, že ide o smer budúceho výskumu, najmä vzhľadom na pokrok v proteomike a metabolomike, ktorý poskytuje veľké súbory údajov. aspekty chorobného procesu sa môžu približovať k zachyteniu biologického plánu jednotlivca, čo umožňuje zvýšenú predikčnú schopnosť.24 Existuje však otázka ceny, prístupu a dostupnosti, ktoré sú v súčasnosti rozhodujúce determinanty, ktoré je potrebné zvážiť pri klinickej aplikácii.6,95 V skutočnosti je jednoduchý, spoľahlivý, lacný a presný biomarker veľmi žiaduci a s väčšou pravdepodobnosťou bude akceptovaný na klinické použitie.6 Štúdia Colomba et al.95 neodhalila žiadny rozdiel medzi väčším panelom biomarkerov v porovnaní s iba dvoma biomarkermi v sére menovite KIM‐1 a B2M pri predpovedaní renálnych výsledkov pri cukrovke. Okrem toho štúdie, ktoré skúmali viaceré biomarkery, tiež zaznamenali významnú súvislosť len s niekoľkými biomarkermi, napríklad štúdie Agarwala a spol.89 Roy a spol.80 a ďalšia nedávna publikácia od Colomba a spol.96 (tabuľky 4 a 5). . Preto, aj keď viaceré biomarkery môžu poskytnúť presnejšiu predpoveď DKD, jednotlivé biomarkery môžu byť praktickejšie na klinické použitie

4,7|Ďalšie biomarkery

Výskum biomarkerov rýchlo rastie a sú zahrnuté aj mnohé ďalšie markery súvisiace s následnými následkami zápalovej reakcie, ako sú reaktívne formy kyslíka (ROS), infiltráty zápalových buniek, aktivácia zápalových buniek a zložky/faktory intracelulárnych buniek, ako sú genetické, ióny a lipidové markery. v DKD.144–150 Diskusia o týchto markeroch a ich spojení s DKD je nad rámec tohto prehľadu

V posledných rokoch sa objavili štúdie zdôrazňujúce rastúci význam týchto markerov pri rozvoji poškodenia obličiek pri cukrovke. V štúdii Yuana et al z roku 2016 sa v DKD zistilo zvýšenie expresie NLRC4‐inflammasómu, ako aj makrofágov a intracelulárnych signálnych dráh MAP kinázy a NF‐kappaB. Okrem toho boli v štúdii Almogbel et al.148 z roku 2019 preukázané oxidačné zmeny proteínov, ktoré sa zaoberali karbonyláciou proteínov v DKD. Oxidačný stres je dobre známym následným mechanizmom v patogenéze DKD

Pokiaľ ide o markery nukleových kyselín, metaanalýza z roku 2018 od Gholaminejada et al149 identifikovala päť miRNA, ktoré majú byť spojené s DKD, z 53 štúdií miRNA vybraných na analýzu. Nedávno Fayed a spol.151 zistili, že hladiny mRNA v moči proteínov poškodenia podocytov (nefrín, podocin a podokalyxín) korelujú s albuminúriou a sérovým kreatinínom. V štúdii Moriho et al.152 sa zistilo, že jednonukleotidové polymorfizmy v géne, ktorý kóduje enzýmový proteín 11‐beta hydroxysteroid dehydrogenázu 1, sú spojené so zvýšeným rizikom DKD v kohorte T1D. Zvyšujúci sa význam lipidových markerov viedol k vzniku lipidomiky, odvetvia metabolomiky, ktorá sa zameriava na štúdium lipidov a ich derivátov.147 Pokiaľ ide o iónové markery, v roku 2017 Bherwani et al.150 zistili, že hypomagneziémia súvisí s zvýšená prevalencia DKD. Araki et al.153 zistili, že zvýšené vylučovanie K+ močom súvisí s pomalým poklesom funkcie obličiek pri T2D. Novšie štúdie o progresiichronické ochorenie obličiekzistili, že nízky NaCl ako dôsledok metabolickej acidózy je prediktorom poklesu obličiek v priebehu 4 rokov.154

Stručne povedané, množstvo markerov, ktoré v súčasnosti existujú a ktoré sa majú objaviť v budúcnosti, odráža neustále sa meniacu zložitosť DKD a ilustruje výzvu identifikácie spoľahlivého biomarkera.

4,8|Záver

Na záver, po zohľadnení faktorov, ako je veľkosť vzorky, validácia a koncové body, zápalových biomarkerov, TNFR preukázali najväčší potenciál ako markery DKD. S ohľadom napoškodenie obličiekbiomarkerov, potenciálnymi kandidátmi sú KIM‐1, B2M a NGAL, hoci sú potrebné ďalšie štúdie na overenie ich výkonnosti. Budúce prierezové štúdie by sa mali zamerať na zváženie použitia eGFR aj albuminúrie ako vopred definovaných výsledkov pri nábore účastníkov, keďže sa zdá, že je nedostatok štúdií, ktoré by ich využívali. Nakoniec, pri rozhodovaní o klinickej užitočnosti môže byť v súčasnosti uprednostňovaný jeden skôr ako panel viacerých biomarkerov, pretože môžu byť rovnako spoľahlivé, nákladovo efektívne, ľahšie dostupné, zhromažďované a potenciálne jednoduchšie interpretovateľné. Biomarkery mimo rozsahu tohto prehľadu (RNA, ROS, lipidy, ióny a metabolity) tiež vyžadujú zváženie užitočnosti ako markerov v DKD.

LITERATÚRA

1. Cho NH, Shaw JE, Karuranga S, a kol. Atlas diabetu IDF: globálne odhady prevalencie diabetu na rok 2017 a projekcie na rok 2045.Diabetes Res Clin Pract. 2018;138:271‐281. https://doi.org/ 10.1016/j.diabres.2018.02.023

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, a kol. Globálna, regionálna a národná záťaž chronickým ochorením obličiek, 1990-2017: systematická analýza pre štúdiu Global Burden of Disease 2017.Lancet (Londýn, En gland). 2020;395:709‐733

3. Giorda CB, Carna P, Salomone M, a kol. Desaťročná porovnávacia analýza výskytu, prognózy a súvisiacich faktorov pre dialýzu a transplantáciu obličiek u diabetu 1. a 2. typu oproti nediabetikom.Acta Diabetol. 2018;55(7):733‐740. https://doi.org/10. 1007/s00592‐018‐1142‐r

4. Macisaac RJ, Ekinci EI, Jerums G. Markery a rizikové faktory pre rozvoj a progresiu diabetickej choroby obličiek.Am J Obličky Dis. 2014;63(2 suppl 2):S39-S62.

5. Saran R, Robinson B, Abbott KC a kol. Výročná správa údajov o obličkách v USA za rok 2017: epidemiológia ochorenia obličiek v Spojených štátoch.Am J Obličky Dis Off J Natl Obličky Found. 2018;71(3 dodatok 1): A7. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2018.01.002

6. Persson F, Rossing P. Diagnóza diabetického ochorenia obličiek: súčasný stav a perspektíva do budúcnosti.Obličky Int Suppl. 2018;8(1):2‐7.

7. Levin A, Rocco M. KDOQI usmernenia pre klinickú prax a odporúčania pre klinickú prax pre diabetes a chronické ochorenie obličiek.Am J Obličky Dis. 2007;49:S10‐S179.

8. Mogensen CE. Mikroalbuminúria predpovedá klinickú proteinúriu a skorú úmrtnosť pri diabete so zrelým nástupom.N Engl J Med. 1984;310(6):356‐360. 

9. MacIsaac RJ, Jerums G.Diabetické ochorenie obličiek s albuminúriou a bez nej. Lippincott Williams & Wilkins; 2011:246.

10. Krolewski AS. Progresívny renálny pokles: nová paradigma diabetickej nefropatie pri diabete 1. typu.Diabetes Starostlivosť. 2015;38(6):954‐962.

Podporná služba:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Obchod:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop