Clinicopatologické znaky akútneho poškodenia obličiek spojeného s inhibítormi CDK4/6

pre viac information:ali.ma@wecistanche.com

Shruti Gupta¹, Tiffany Caza²Sandra M. Herrmannová³, Vipulbhai C. Sakhiya⁴a Kenar D. Jhaveri⁴

¹Oddelenie renálnej medicíny, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, USA;²Laboratóriá Arkana, Malá Skala, Arkansas, USA;³RozdelenieNefrológiaa hypertenzia, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA; a⁴Donald a Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell, Great Neck, New York, USA

ZAVEDENIE

Selektívne inhibítory estrogénových receptorov a aromatáza inhibítory sú oporou liečby HRþ rakovina prsníka; Väčšina metastatických hormonálnych receptorovo pozitívny, HER2 rakoviny prsníka postupujú a získať odolnosť voči endokrinnej terapii.1 Inhibítor CDK4/6 zahŕňa novú triedu liekov, ktoré prekonávajú tento odpor blokovaním prechodu z G1 do S fázy bunkového cyklu, čím sa zabráni progresia bunkového cyklu a rast rakoviny.2 Tam boli 3 inhibítory CDK4/6 – palbociclib, ribociclib, a abemaciclib — ktoré boli schválené pre HER2 metastatické rakoviny prsníka, zvyčajne v kombinácii s hormonálnou liečbou. Viaceré klinické skúšky Odhalili, žeInhibítory CDK4/6zvýšiť prežitie bez progresie ochorenia.3 – 6

Najčastejšie nežiaduce udalosti spojené sInhibítory CDK4/6sú neutropénia, leukopénia a únava.3,4,6Akútne poškodenie obličiek(AKI) nie je dobre opísaná komplikácia, s farmakologickými štúdiami naznačujúce, že pacienti môžu mať zvýšenie kreatinínu v sére (SCr) bez skutočného poškodenia obličiek.7 Tu uvádzame prvá séria pacientov s biopsiou overenou biopsiouAkútne poškodenie obličiekSpojené sInhibítory CDK4/6So zameraním na klinickú vlastnosti a patologické nálezy.

Kliknite na cistanche účinky a cistanche pre akútne poškodenie obličiek

STRUČNÉ METÓDY

Všetky protokoly boli schválené ústavnou revíznou komisiou každej nemocnice. Prípady boli získané vyhľadávanie nefrologických a patologických oddelení na 2 Akademické centrá (Massachusetts General Hospital, Mayo Clinic, Rochester, MN) a Arkana Laboratories.

Zber údajov

Údaje o veku, pohlaví, rase, type malignity, sprievodných lieky a chemoterapia, typ inhibítora CDK4/6, SCr trend pred, počas a poakútne poškodenie obličiek,nálezy analýzy moču, sediment moču (ak je k dispozícii), obličkové ultrazvukové nálezy, správy o patológii a obrázky a výsledky (napr. potreba renálnej substitučnej liečby [RRT], vitálny stav nakoniec následné opatrenia) boli zhromaždené dňa každý pacient na základe manuálneho prehľadu grafu.

Kliknite na tlačidlo naCistanche na liečbu akútneho poškodenia obličiek

Definície

AKI bola definovaná a zinscenovaná podľa upravenéhoObličkaChorobaZlepšenie globálnych kritérií výsledkov ako 1,5-násobný nárast SCr od východiskovej hodnoty kedykoľvek po liek bol spustený alebo potreba RRT.8 Baseline SCr bola definovaná ako najbližšia hladina SCr pred inhibítorom CDK4/6 iniciácia. Ak pôvodný plán SCr nebol k dispozícii, aki definované ako nový nárast SCr na >3 mg/dl. Aki bol priamo prisúdenéInhibítory CDK4/6podľa liečba nefrológa a pacient musel podstúpiťobličkaBiopsia kvôli AKI. Renálny obnova bola definovaná ako nadir SCr #1,5-násobok východisková hodnota do 90 dní po AKI.

Hlásenie nežiaducich udalostí obličiek

Federálna protidrogová nežiaduca udalosť Systém podávania správ bol požiadaný oobličkanepriaznivý Udalosti spojené sInhibítory CDK4/6(palbociclib, abemaciclib a ribociclib) v rokoch 2010 až 2020 pomocou týchto hľadacích výrazov: hypokalémia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypofosfátmia, hypokalcémia, hyperkalcémia, hyperkalémia, hypernatrémia, hyperfosfátovámia, proteinúria, akútne zlyhanie obličiek, AKI, zvýšený kreatinín, hyperkreanémia, hypertenzia a nefritída.

Tabuľka 1. Klinické vlastnosti AKI spojeného s inhibítorom CDK4/6

AKI, akútneobličkaujma; LE, leukocytová esteráza; NA, nie je k dispozícii; Pt, pacient; SCr, kreatinín v sére; UA, analýza moču; USA, ultrazvuk; WBC, biele krvinky. a Špička SCr počas epizódy AKI, v mg/dl. b Dni od zasvätenia CDK4/6 po AKI. c Albuminuria v čase AKI, g/g.

VÝSLEDKY

Východiskové charakteristiky

Identifikovali sme 6 pacientov z Massachusetts General Hospital (n =1), Mayo Clinic (n=1) a Arkany Laboratóriá (n=4), ktoré mali AKI spojené s Inhibítor CDK4/6 a podstúpil aobličkabiopsia. Východiskové charakteristiky každého pacienta sa nachádzajú v Doplňujúca tabuľka S1. Zo 6 pacientov boli 4 vyššie vo veku 65 rokov. Väčšina pacientov boli bieli (4 zo 6). Dvaja pacienti mali východiskovú odhadovanú mieru glomerulárnej filtrácie<60 ml/min="" per="" 1.73="">². Všetky mali metastatické ochorenie v čase liečby CDK4/6 inhibítor.

Najčastejšou základnou malignitou bola adenokarcinóm prsníka u 5 zo 6 pacientov (pacientka 6 mala glioblastóm multiforme). 3 zo 6 boli ošetrené palbociclibom, 2 boli ošetrené lúčovým bicyklom a 1 dostal ribociclib.

Súbežné lieky a chemoterapia

Boli dvaja pacienti, ktorí používali protónovú pumpu. inhibítory a 1 pacient, ktorý hlásil príležitostné nesteroidné protizápalové užívanie liekov (pacient 6) (Doplnková tabuľka S2). Okrem toho 2 pacienti bola predpísaná súbežná hormonálna liečba (napr., letrozol) a 2 pacienti dostávali fulvestrant.

Klinické vlastnosti v čase AKI

Medián času od zasvätenia CDK4/6 po AKI bol 278 dni (medzikvartilový rozsah 183 – 430) (tabuľka 1). Pacienti 2, 4 a 5 každý mal štádium 3 AKI a pacient 5 potrebný RRT. Medián SCr v čase AKI bol 2,9 (medzikvartilový rozsah 1,9 – 5,3). Vo všetkých prípadoch sa uskutočnila nefrológia. Nikto z pacientov nemal hypotenziu do 72 hodín od udalosti AKI.

V čase AKI všetci pacienti s močovými skúškami k dispozícii mal odmerné pozitívne výsledky pre bielkoviny. Výsledky ultrazvuku obličiek odhalili kortikálnu echogenicitu u troch pacientov. Okrem toho výsledky sérologického spracovania (napr. protijadrová protilátka, dvojvláknová DNA, antinukleárne cytoplazmatické protilátky, C3, C4, reumatoidné faktor a sérum proteínová elektroforéza) boli normálne u všetkých pacientov.

Patológie

Reprezentatívne obrázky naobličkaBiopsia je ilustrovaná na obrázku 1. Akútna tubulárna nekróza bola prevládajúcou léziou u pacientov 2 až 6. Pacient 5 bol označený a rozsiahle rúrkové poranenie, charakterizované dilatáciou a strata okrajov kefy, sploštený epitel, ohniskový tubulárne prasknutie a mnoho intratubulárnych odliatkov v dreň. Pacient 1 mal akútnu tubulointersticiálnu nefritídu To bolo bohaté na neutrofily. Bola vykonaná kultúra moču a výsledok bol pozitívny pre druhy Candida. Patológia však nenaznačovala pyelonefritída; Grocottova škvrna z methenamínového striebra bol vykonaný na biopsii a výsledok bol negatívny pre hubové prvky. Akútne tubulointersticiálne nefritída bola pripísaná inhibítoru CDK4/6 inhibítorom Liečba nefrológa.

Cistanche môže zlepšiť funkciu obličiek

Liečba a výsledky

Inhibítor CDK4/6 bol prerušený u pacientov 1 a 5 a dávka sa znížila u pacientov 4 a 6. Pacient 5 bol následne oslobodený z RRT 6 mesiacov po udalosti AKI. Pacient 1 nebol liečený kortikosteroidy, keď prešla na pohodlnú starostlivosť a zomrel. Pacient 5 bol tiež prevedený do pohodlia starostlivosť a zomrel. Pacient 6 mal neúplné zotavenie SCr na nadir 1,6 približne 50 dní po udalosti AKI. Pacient 4 podobne neúplný vymáhanie s nadir SCr 2,4 do 90 dní od AKI udalosť a mala progresiu ochorenia s pečeňou zainteresovanosť. Pacienti vo veku 2 a 3 rokov mali obmedzenú liečbu a následné údaje. Žiadny pacient nedostal žiadnu imunosupresívnu liečbu udalosti AKI.

Hlásenie nežiaducich udalostí súvisiacich s obličkami

U všetkých 3 látok bolo hlásených 783 nežiaducich udalostí. (palbociclib, abemaciclib a ribociclib) (tabuľka 2), Najčastejšie poranenie obličiek. Palbociclib mal najväčší počet nežiaducich udalostí a tie boli najviac Často hlásené medzi ženami. Metabolické poruchy boli hlásené u všetkých 3 látok, zvyčajne hypokalémia, hoci hyponatrémia a hypokalcémia Boli tiež pozorované.

Obrázok 1. Histopatológia akútnej akútnej kyklínu spojenej s inhibítorom cyklínuobličkaZranenia. a) Intersticiálna fibróza a neprimeraná tubulárna atrofia v celej kôre, Jonesovo metenamínové striebro, 100×, scale bar=10 mm. b) Normálne glomeruli bez rozšírenia matrice alebo proliferatívnych zmien, periodická kyselina–Schiff, 200×, scale bar=50 mm. c) Intersticiálny edém a zmiešaný intersticiálny zápal, hematoxylín þ eozín, 200×, scale bar=50 mm. d) zápal bohatý na neutrofil a tubulorrhexis, hematoxylín þ eozín, 400×, scale bar=20 mm. e) Mierny lymfocytárny intersticiálny zápal a akútne tubulárne poranenie (apikálne cytoplazmatické krvácanie, epiteliálne zjednodušenie buniek a ektázia tubulárnych buniek). profily), hematoxylín þ eozín, 400×, scale bar=20 mm. f) Intersticiálny edém oddeľujúci rúrkové profily a akútne rúrkovité poranenie s epiteliálom zjednodušenie buniek, reaktívne a regeneračné jadrové zmeny a dilatácia, hematoxylín þ eozín, 400×, scale bar=20 mm.

DISKUSIA

HociInhibítory CDK4/6Transformujú krajina liečby hormonálnych receptorov pozitívnych pokročilá rakovina prsníka, tu popisujeme 6 pacientov ktorí mali biopsiou overenú AKI, ktorá bola priamo pripísaná inhibítoru CDK4/6. AKI mala vážne dôsledky, vyžadovala zníženie dávky a alebo prerušenie liečby u 4 zo 6 pacientov. Okrem toho, na základe prehliadky federálneho protidrogového úradu Databáza systému hlásenia nežiaducich udalostí, AKI je hlásené komplikácie inhibítorov CDK4/6, rovnako ako sú metabolické poruchy, ako je hypokalémia, hyponatrémia a hypokalcémia. Doplnková tabuľka S3 sumarizuje predchádzajúce údaje a naše zistenia o nepriaznivých renálne udalosti hlásené sInhibítory CDK4/6.

Existujúce údaje o AKI odInhibítory CDK4/6sú Mizivou. Niekoľko skorých štúdií palbociclib a ribociclib neopisoval výskyt AKI, zatiaľ čo klinický Štúdie abemaciclibu ukázali, že až 25% u pacientov došlo k nárastu SCr.6,9, S1, S2 In vitro Štúdie abemaciclibu odhalili, že liek a jeho hlavné metabolity inhibujú transportéry obličiek, ako sú organický katión transportér-2, multidrog a toxín vytláčanie-1 (MATE-1) a MATE2-K,7 potenciálne čo vedie k reverzibilnému nárastu SCr bez toho, aby skutočne zmena rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Napriek tomu v našej sérii mali 3 zo 6 pacientov ťažké štádium 3 AKI s 1 vyžadujúce RRT a každý zo 6 pacientov mal biopsiou overenú AKI. Odlíšenie "pseudo-AKI" od pravdy AKI môže byť náročné. Súčasné meranie Scrobličkaklírens iotalamátu a/alebo odhadovaný rýchlosť glomerulárnej filtrácie na základe hladiny cystatínu C (s výhradou, že by to mohlo byť zvýšené v nastavenie zápalu) môže pomôcť rozlišovať medzi 2 subjekty. Okrem toho pacienti s pravým AKI môžu majú kortikálnu echogenicitu na ultrazvuku obličiek, hoci Dvaja z pacientov mali normálne výsledky ultrazvuku obličiek.

Tabuľka 2. Renálne nežiaduce udalosti spojené sInhibítory CDK4/6zo systému hlásenia nežiaducich udalostí Úradu pre potraviny a liečivá

Poškodenie obličiek zahŕňa proteinúriu, akútne zlyhanie obličiek, akútneobličkazranenie, zvýšený kreatinín, hyperleptinémia a nefritída. Existujú obmedzenia systému hlásenia nežiaducich udalostí Úradu pre potraviny a liečivá. Udalosti hlásia poskytovatelia a/alebo pacienti, a preto môžu podliehať nahlasovanie zaujatosti. Okrem toho nie sú k dispozícii všetky demografické a komorbidity informácie, ktoré pomáhajú identifikovať, či sú prítomné aj iné nefrotoxické rizikové faktory (napr. použitie nesteroidných protizápalových látok, anamnéza hypertenzie alebo diabetes mellitus, známe chronickéobličkaochorenie, nedávne použitie kontrastnej látky a nedávne použitie chemoterapie s nefrotoxickým potenciál). Nie je možné určiť, či je udalosť skutočne spôsobená liekom na rozdiel od základného ochorenia, sprievodných liekov alebo predchádzajúcich chemoterapeutík podávané týmto pacientom. Nakoniec, neexistuje menovateľ počtu pacientov, ktorí dostali tieto lieky, a preto percento rizika nežiaduceho výsledku nemôže byť Vypočítaný.

Čas nástupu AKI sa predĺžil v súvislosti s používanímInhibítory CDK4/6. Je teda možné, že došlo k "druhému zásahu", ktorý bol predisponovaný k rozvoj AKI; Neexistovali však žiadne iné identifikovateľný spúšťač v ktoromkoľvek z prípadov, okrem Inhibítor CDK4/6. Okrem toho existujú aj iné druhy rakoviny. terapie (napr. imunoterapia, vaskulárna endotelová inhibítory rastového faktora), pri ktorých je často oneskorenie čas medzi začatím liečby a nástupom podľa AKI. S3 – S6

Najbežnejší histopatologický nález na biopsii bola akútna tubulárna nekróza, pri absencii alternatívneho vysvetlenia, ako je hypotenzia, nedávna i.v. Použitie kontrastu alebo sepsa. Mechanizmus, ktorý stojí za akútna tubulárna nekróza je nejasná, ale môže to byť spôsobené mimocieľové účinkyInhibítory CDK4/6, s rúrkovitým poškodenie buniek v dôsledku inhibície progresie bunkového cyklu. Pacient 1 mal akútnu tubulointersticiálnu nefritídu, Čo naznačuje, že existuje aj možnosť Reakcie z precitlivenosti na tieto lieky. Paradoxne existujú predklinické údaje, ktoré naznačujú, že inhibítory CDK4/6 môžu mať nefroprotekčný účinok. Indukcia zastavenie cyklu G0/G1 prostredníctvom inhibície CDK4/6 má zistilo sa, že chráni proximálne rúrkovité epitelové bunky po expozícii nefrotoxínom, ako je cisplatina, etopozid a antimycín A.S7, S8 Je preto možné že trvanie expozície inhibícii CDK4/6 je dôležité, pričom prechodná expozícia inhibítorom bunkového cyklu môže byť ochranná, ale dlhodobá expozícia Môže to viesť k AKI. Okrem toho, v pokročilých prsiach rakovina, mutácie sa môžu hromadiť, s nesúladom oprava defektov, ktoré by mohli viesť k protinádorovej imunite reakcie na zvýšenú produkciu cytokínov a/ alebo infiltrácia leukocytov.

Prehliadka federálneho protidrogového úradu Adverse Databáza systému hlásenia udalostí odhalila, že v okrem AKI sa môžu vyskytnúť metabolické poruchy, ako je hypokalémia, hyponatrémia a hypokalcémia počas užívania inhibítorov CDK4/6. Hyponatrémia bola hlásené ribociclibom a abemaciclibom, S9, S10 a Hypokalémia 2. stupňa bola hlásená u 20, 8% pacientov užívanie abemaciclibu. S10 Vzhľadom na to, žeInhibítory CDK4/6sú v súvislosti s predĺžením QT, najmä ribociclibu, S11 je nevyhnutné, aby pacienti podstupovali časté monitorovanie elektrolytov v sére pred liečbou a s každým cyklom.

Aj keď naša štúdia je prvá, ktorá popisuje klinickú vlastnosti a histopatológia spojená sInhibítory CDK4/6, existovali obmedzenia. Mali sme neúplné Následné údaje pre 2 pacientov. Okrem toho nemôžeme vylúčiť možnosť, že udalosť AKI bola spôsobená súbežný liek namiesto inhibítora CDK4/6. Užívanie federálneho protidrogového úradu je nepriaznivé Databáza systému hlásenia udalostí má svoje obmedzenia ako no; zahŕňa všetkých poskytovateľov a pacientov hlásených nežiaduce udalosti, a preto nemusia zachytiť pravdivé AKI. Okrem toho, demografické informácie a informácie o komorbidite nie sú ľahko dostupné na určenie, či Môžu k tomu prispieť ďalšie nefrotoxické rizikové faktory.

HociInhibítory CDK4/6môže viesť k reverzibilnému zvýšenie SCr bez toho, aby sa skutočne zmenil glomerulár Rýchlosť filtrácie v niektorých prípadoch teraz odhaľujeme, že môže tiež spôsobiť skutočnú renálnu rúrkovú toxicitu. Vzhľadom na to, že relatívna novinka inhibítorov CDK4/6, je toho veľa to nie je známe v mechanizme, ktorý stojí za AKI spojené s týmito drogami. Väčšie, perspektívne Štúdie sú potrebné na pochopenie a charakterizáciu výskyt a rizikové faktory AKI u pacientov príjem inhibítorov CDK4/6.

Cistanche môže zabrániť ochoreniu obličiek

PREZRADENIE

KDJ uvádza, že slúži ako konzultant pre Astex Liečivá, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx a Chinook; Slúžiť ako platený prispievateľ do uptodate.com; Získanie honoráru od Medzinárodná spoločnosť pre neurochémiu a Americká spoločnosť pre neurochémiu; a byť Šéfredaktor Americkej spoločnosti pre NeurochémiaObličkaNews, editor sekcie pre onkonefrológiu pre transplantáciu nefrologickej dialýzy, a v redakčnej rade pre Journal of Onconephrology, KI, Clinical Journal of the American Society of the American Society of Nefrológia, Americký žurnál chorôb obličiek a KlinickýObličkaDenník. Všetci ostatní autori vyhlásili, že nie konkurenčných záujmov. KDH a SG sú spolupredsedami Americká onkonefrologická spoločnosť.

POĎAKOVANIE

SG hlási, že dostáva financovanie výskumu od GE Healthcare Spoločnosť BTG International.

SMH je financovaný Národným inštitútom zdravia, Národný inštitút pre diabetes a tráviace aObličkaChoroby (K08 DK118120).

DOPLNKOVÝ MATERIÁL

Doplnkový súbor (PDF)

Tabuľka S1. Východiskové charakteristiky.

Tabuľka S2. Lieky v čase AKI spojeného s inhibítorom CDK4/6.

Tabuľka S3. Zhrnutie súvisiacich nežiaducich udalostí obličiek sInhibítory CDK4/6.

Doplňujúce referencie. Vyhlásenie STROBE (PDF).