Bežné faktory Alzheimerovej choroby a reumatoidnej artritídy – patomechanizmus a liečba 1. časť

Abstrakt:

Hromadenie amyloidných plakov alebo nesprávne poskladaných fragmentov proteínov vedie k rozvoju stavu známeho ako amyloidóza, ktorý je klinicky uznávaný ako systémové ochorenie.

Amyloidné plaky sú bežným patologickým javom u starších ľudí. Prejavujú sa ako abnormálne ukladanie amyloidu v mozgovom tkanive, čo môže vážne ovplyvniť pamäť a kognitívne schopnosti starších ľudí. Mali by sme si však zachovať pozitívny prístup, pretože existuje mnoho spôsobov, ako zmierniť a znížiť vplyv amyloidných plakov na pamäť.

Po prvé, mierne cvičenie je účinná metóda. Štúdie ukázali, že mierne aeróbne cvičenie môže zlepšiť pamäť a kognitívne schopnosti. Pre starších môžete zvoliť cvičenie s nízkou intenzitou, ako je chôdza, skákanie cez švihadlo, plávanie atď., trikrát až päťkrát týždenne, zakaždým viac ako 30 minút.

Po druhé, efektívnou metódou je aj udržiavanie sociálnych aktivít. Starších ľudí často trápi osamelosť a depresia, ktoré môžu spôsobiť veľa stresu a úzkosti, čím sa urýchľuje rast amyloidných plakov. Rozhovory s priateľmi, účasť na komunitných aktivitách a dobrovoľníctvo sú veľmi dobré sociálne aktivity, ktoré môžu zlepšiť kvalitu života a fyzické a duševné zdravie starších ľudí.

Rozumná strava je navyše veľmi nápomocná pri zmierňovaní vplyvu amyloidných plakov. Vyberte si čo najviac rôznych výživných potravín, ako je ovocie, zelenina, orechy a ryby. Zároveň sa vyhýbajte nadmernému príjmu tukov a cukrov, pretože tieto potraviny urýchlia tvorbu amyloidných plakov.

Záverom možno povedať, že vzťah medzi amyloidnými plakmi a stratou pamäti u starších ľudí existuje, mali by sme si však zachovať pozitívny prístup a prijať opatrenia na zmiernenie jeho vplyvu. Miernym cvičením, spoločenskými aktivitami a rozumnou stravou si starší ľudia môžu udržať zdravé telo a myseľ a dobrú kvalitu života. To ukazuje, že musíme zlepšiť pamäť a Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche je tradičný čínsky liečivý materiál s mnohými jedinečnými účinkami, z ktorých jedným je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche pochádza z rôznych aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na položku Poznať spôsoby zlepšenia pamäte

Amyloidóza hrá zvláštnu úlohu v patogenéze neurodegeneratívnych ochorení, ako je Alzheimerova choroba (AD), Parkinsonova choroba a reumatoidná artritída (RA).

Výskyt amyloidózy koreluje s procesom starnutia organizmu a keďže v súčasnosti je staroba určovaná komfortom fungovania a elimináciou nepríjemných symptómov ochorenia u starších ľudí, je expozícia tomuto subjektu opodstatnená.

Pri Alzheimerovej chorobe amyloidné plaky negatívne ovplyvňujú glutamínergný a cholinergný prenos a stratu sympatického proteínu, zatiaľ čo pri RA amyloidy stimulované aktivitou imunitného systému ovplyvňujú degradáciu osteoartikulárnej väzby.

Nasledujúca monografia upozorňuje na nadmernú reaktivitu imunitného systému pri AD a RA, popisuje funkčnosť hematoencefalickej bariéry ako sprostredkovateľa medzi RA a AD a naznačuje smer doterajšieho výskumu zameraného na určenie vzťahu a príčinná súvislosť medzi týmito poruchami.

Článok prezentuje možné smery liečby amyloidózy s osobitným dôrazom na inovatívne terapie.

Kľúčové slová: Alzheimerova choroba; reumatoidná artritída; amyloid; imunitný systém.

1. Amyloidné plaky, štruktúra, význam, faktory predisponujúce k ich vzhľadu

Amyloidóza je ochorenie spojené s extracelulárnou akumuláciou chybne zložených proteínových fragmentov [1]. Amyloidné proteíny sú charakterizované ako „chameleónové proteíny“ vďaka ich charakteristickej schopnosti prijať niekoľko konformácií [2].

Je potrebné poznamenať, že alamyloidné proteíny sú nerozvetvené a majú priemer 70 až 120 Á [3]. Prvé štúdie o izolovaných amyloidných fibrilách sa týkali poznania ich štruktúry. Röntgenové difrakčné štúdie ukázali, že proteíny podobné amyloidu majú krížovú štruktúru [4,5]. Neskoršie štúdie využívajúce NMR analýzu túto hypotézu ďalej potvrdili [6].

Vzhľadom na všadeprítomnú prítomnosť proteínov v bunkách tela sa amyloidóza klinicky považuje za systémové ochorenie [7]. Napríklad akumulácia amyloidu hrá špeciálnu úlohu v patogenéze Alzheimerovej choroby (AD), Parkinsonovej choroby alebo transtyretínovej amyloidózy [8 ]. Abnormálne skladanie proteínov, charakteristické pre amyloidózu, sa najčastejšie týka transtyretínového proteínu (TRT) a ľahkého reťazca imunoglobulínu [9].

Pri amyloidóze získava proteín abnormálnu štruktúru prostredníctvom rôznych mechanizmov. Jedným z nich je, že proteín má prirodzene prirodzenú tendenciu prijať apatologickú štruktúru, ktorá sa stáva viditeľnou s vekom. Súčasná situácia nastáva pri senilnej systémovej amyloidóze [10].

Samostatným mechanizmom je, že substitúcia vedie k nahradeniu jedinej aminokyseliny inou, čo predisponuje k vzniku dedičnej amyloidózy [11]. Posledný mechanizmus sa týka proteolytickej remodelácie prekurzorového proteínu [12].

Amyloid je štruktúra, ktorá sa vyskytuje vo forme nerozpustných a patologických ložísk. Najčastejšou zložkou ložísk je glykoproteín SAP (sérový amyloid P), patriaci do skupiny pentraxínov, ktorý sa po rádioaktívnom značení stáva diagnostickým nástrojom na zobrazenie prítomnosti patologických proteínov [13].

Glykoproteín SAP je chránený proti proteolýze a táto vlastnosť zabezpečuje jeho odolnosť voči degradácii [14]. Proteoglykány sú tiež zložkou amyloidu, ktoré vykazujú podobnú kinetiku bunkového ukladania ako fibrilárne proteíny. Okrem toho sa nachádzajú v blízkosti špecifických štruktúr extracelulárnej matrice, ako je perlekán, laminín, entaktín a kolagén IV [15].

Akumulácia amyloidu závisí od viacerých faktorov. Vysoká lokálna koncentrácia bielkovín, nízke pH v bunke a prítomnosť vláknitých semien predisponujú k hromadeniu patologických ložísk.

Prítomnosť špecifických receptorov na bunkovom povrchu navyše ovplyvňuje ukladanie amyloidu. Receptory RAGE sú také receptory-receptory pre koncové produkty pokročilej glykácie, čo je receptor pre A-[16].

Súčasná výskumná práca má za cieľ ukázať, ako amyloid prispieva k poškodeniu tkaniva a dysfunkcii orgánov. Najbežnejšia teória skúma, že prítomnosť amyloidných konglomerátov narúša správne fungovanie štruktúr v jej blízkosti. Tlak vyvíjaný amyloidom sa stáva priamou príčinou degenerácie tkanív a orgánov v blízkosti amyloidu.

Za zmienku stojí, že akumulácia proteínov s abnormálnou štruktúrou vedie k poruche homeostázy organizmu [17]. Iniciačný proces tvorby amyloidu súvisí s biologickými hodinami človeka (najmä v starobe), genetickými mutáciami, modifikáciami. po syntéze proteínov, alebo je výsledkom zvýšenej koncentrácie amyloidogénneho prekurzora [18].

Mnohé vedecké práce zdôrazňujú hľadanie súvislostí medzi procesom starnutia organizmu a výskytom amyloidózy. Je známe, že riziko vzniku amyloidózy sa zvyšuje s vekom.

Starnutie organizmu predisponuje k výskytu amyloidu v tkanivách a orgánoch a je tiež signálom pre ukladanie proteínov s patologickou štruktúrou [19]. Vyššie uvedená závislosť súvisí s dôležitosťou protostatického procesu, ktorý s vekom kolíše.

Hlavný význam tohto procesu spočíva v udržiavaní správnej koncentrácie proteínov v bunkách, ich priestorovej štruktúry a ich subcelulárnej lokalizácie [20]. Je potrebné zdôrazniť, že starnutie organizmu iniciuje ukladanie amyloidných prekurzorových proteínov, ako je amyloid (A), tau alebo -synukleín, ktorých prítomnosť je spojená s patológiou Alzheimerovej alebo Parkinsonovej choroby [21].

Ďalej je potrebné uviesť, že pre proces fibrilácie je potrebný dostatočný amyloidogénny potenciál proteínu a dosiahnutie kritickej lokálnej koncentrácie proteínovým prekurzorom.

Iniciačný proces môže byť posilnený vyššie uvedenými faktormi a interakciami proteínu s extracelulárnymi matricami [22].

Najčastejšie uložené patologické proteíny sú transtyretín (TRT), isletamyloidný polypeptid (IAPP), atriálny natriuretický faktor (ANF), apolipoproteín AI (ApoAI) a nedávno objavená látka podobná fibulínu obsahujúca epidermálny rastový faktor: proteín extracelulárnej matrice 1 (EFEMP1 ) u ľudí s extracelulárnou matricou1 (EFEMP1), APrP (priónový proteín, divoký typ), ACal ((Pro)kalcitonín), ASem1, semenogelín 1 a huntingtín [23,24].

Autori rezignovali na podrobnú diskusiu o všetkých patologických proteínoch. Treba však poznamenať, že AD a RA diskutované v práci sú ochorenia s amyloidnou patológiou, čo si vyžadovalo úvod do tejto témy.

Navyše, veľa predchádzajúcich vedeckých prác o amyloidóze sa zameralo hlavne na patológiu amyloidínovej Alzheimerovej choroby [25]. V oblasti nedávneho výskumu sa však zistilo, že amyloidóza je porucha zahŕňajúca mnohé tkanivá a orgány.

V týchto štúdiách bola hlásená existencia vzťahu príčina-účinok medzi akumuláciou amyloidu a výskytom metabolických ochorení, kardiovaskulárnych ochorení a porúch kostrového systému [26] (tabuľka 1).

Hlavným determinantom výskumu amyloidu je potreba určiť vzťah medzi procesom starnutia tela a predispozíciou k akumulácii patologických proteínov.

Skúmanie podobných tém má svoje opodstatnenie, keďže dĺžka života je dlhšia a starobu dnes určuje komfort fungovania či eliminácia nepríjemných symptómov chorôb sprevádzajúcich seniorov [27].

Akumulácia amyloidu prebieha v celom tele: v centrálnom a periférnom nervovom systéme a mnohých orgánoch: v srdci, obličkách, v systéme kostí a kĺbov [29].

Literatúra popisuje mnoho typov systémovej amyloidózy, z ktorých štyri sa vyskytujú najčastejšie: AL (amyloidóza s ľahkým reťazcom imunoglobulínu), AA (známa aj ako sekundárna amyloidóza), ATTR (transtyretínová amyloidóza) a A 2M (beta-2 mikroglobulínová amyloidóza ) [30]. Tieto amyloidózy sú opísané v tabuľke 2.

2. Amyloidné plaky pri AD a RA

AD je porucha nervového systému a podľa odhadov Svetovej správy o Alzheimerovej chorobe v roku 2050 presiahne jej celosvetový výskyt 152 miliónov ľudí [35]. Alzheimerova choroba je neurodegeneratívne ochorenie [36].

Podľa klasifikácie ICD10 je definovaná ako progresívna porucha charakterizovaná degradáciou nervových buniek [37]. Strata neurónov v pamäťových oblastiach mozgu spôsobuje zmeny podobné demencii.

Neurodegenerácia koreluje so zhoršovaním kognitívnych funkcií, čo s progresiou ochorenia výrazne obmedzuje efektívne fungovanie pacientov. Okrem toho zmeny na horných úrovniach centrálneho nervového systému (CNS) spôsobujú zmeny v správaní pacienta, resp. psychiatrické poruchy [38].

Z hľadiska neurofyziológie je Alzheimerova choroba spojená s objavením sa dvoch patologických štruktúr v štruktúrach mozgového tkaniva: extracelulárnych amyloidných plakov a intracelulárnych neurofibrilárnych klbiek (NFT).

Výskyt vyššie uvedených štruktúr prispieva k výskytu atrofie nervových buniek [39,40]. Proces tvorby A peptidu, ktorý je markerom ochorenia, súvisí s enzymatickým štiepením amyloidového prekurzorového proteínu (APP) [41].

APP sa strieda dvoma spôsobmi, s dvoma rôznymi cestami rezu. V neamyloidogénnej dráhe sa APP štiepi - a -sekretázou za vzniku A 17-40/42 peptidu alebo A 1-16 peptidu. Na druhej strane, v prípade amyloidogénnej dráhy sa APP štiepi postupne sekretázami a sekretázami, čo vedie k vytvoreniu kompletného peptidu A (hlavne A 1-14/42) [42].

Hoci A 1-40 je v mozgu prítomný v oveľa väčšom množstve, A 1-42 je menej rozpustná forma a je náchylnejšia na akumuláciu. Proces akumulácie vedie k tvorbe konglomerátov, ktoré sa v literatúre označujú ako oligoméry.

Vyššie uvedené štruktúry sú preusporiadané na protofibrily a filamenty, ktoré majú svoju organizáciu v amyloidných plakoch [43]. Jednou hypotézou je, že prekurzory rozpustných vlákien majú špecifickú kvartérnu konformáciu, ktorá vykazuje významnú cytotoxicitu, ktorá je v súčasnosti do značnej miery neznáma. Stimulácia mechanizmov oxidačného stresu určuje bunkovú toxicitu a navyše predpokladá aktiváciu bunkových apoptotických dráh.

Okrem toho vyššie uvedená hypotéza naznačuje, že zrelé fibrilárne amyloidné depozity sú neaktívne rezervoárové štruktúry v rovnováhe s menej toxickými syndrómami [44]. Prítomnosť patologických plakov ovplyvňuje neurotransmiterové systémy, najmä glutamátergický systém.

V tomto systéme je hlavným neurotransmiterom glutamát, ktorý hrá kľúčovú úlohu v procese vytvárania pamäťových engramov. Aktivita glutamátu sa znižuje na jeho sprostredkovanie v procesoch učenia a pamäte.

Aktivita glutamátu súvisí s druhým typom prenášačov, vápenatými iónmi (Ca{0}}), ktoré pomáhajú vytvárať chemické prostredie potrebné na zhromažďovanie informácií [45]. Za patologických podmienok spôsobuje nadbytok glutamátu nadmerný intracelulárny prílev iónov vápnika, čo následne vedie k preťaženiu vápnikom. V prostredí nadmernej prítomnosti vápnika nervové bunky odumierajú [46].

Pri Alzheimerovej chorobe spôsobujú plaky A extracelulárnu akumuláciu glutamátu a intracelulárne ukladanie iónov vápnika. Nefibrilárne oligoméry, ktoré sú pravdepodobne prítomné vo vyšších koncentráciách v blízkosti amyloidných plakov, môžu tiež narušiť homeostázu vápnika [47,48]. Preto stojí za zmienku, že plaky A zvyšujú náchylnosť neurónov na excitotoxicitu a stratu synaptického proteínu [49].

Pri Alzheimerovej chorobe sa pozoruje aj dysfunkcia cholinergného prenosu v prednom mozgu. U pacientov s Alzheimerovou chorobou bola zistená vyčerpaná presynaptická prítomnosť cholinergných markerov v oblastiach mozgovej kôry a ukázalo sa, že Meynertov bazálny nucleus (NBM) lokalizovaný v bazálnom prednom mozgu podlieha neurodegenerácii s progresiou ochorenia [50,51 ].

Strata neurónov v prednom mozgu a limbickom systéme vedie k dysfunkčným zmenám nikotínových receptorov so znížením ich hustoty v mozgovej kôre a ovplyvňuje aktivitu muskarínových receptorov v mozgovej kôre [52,53].

Cholinergné neuróny predného mozgu sú bunky s najväčším neurodegeneratívnym potenciálom a tiež štruktúry, ktoré sú najviac náchylné na tvorbu neurofibrilárnych tangencií [54].

Ochudobnenie cholinergného prenosu je spôsobené prítomnosťou amyloidu a tento vzťah koreluje s negatívnym účinkom senilných plakov oncholínacetyltransferázy, ktorá sa podieľa na syntéze acetylcholínu [55]. Štúdie na zvieracích modeloch ukázali, že cholinergná strata vedie k zvýšenej akumulácii A a tau proteínu [56].

Na základe iných štúdií sa zistilo, že poruchy cholinergného prenosu v mozgu potkanov indukujú prozápalové mechanizmy a ovplyvňujú odhalenie kognitívnych porúch [57].

Acetylcholín, ako neurotransmiter cholinergného systému, navyše ovplyvňuje funkčnosť hematoencefalickej bariéry. Tvrdí sa, že strata cholinergného prenosu potenciálne prispieva k abnormalitám v difúzii a transporte metabolitov medzi intersticiálnou tekutinou a cerebrospinálnou tekutinou. Porucha výmeny látok cez hematoencefalickú bariéru zhoršuje klírens A z mozgu [58].

Ukázalo sa tiež, že defektný cholinergný prenos ovplyvňuje kontinuitu hematoencefalickej bariéry, a tak narúša perivaskulárny klírens A [59]. Treba poznamenať, že akumulácia amyloidu beta začína v iných častiach mozgu.

Na základe výskumu Palmqvista et al. [60], je známe, že akumulácia A fibríl začína v určitých oblastiach mozgu predtým, ako sa dajú nájsť v neokortexe a predtým, ako je prítomná neurodegenerácia. Výskumníci opísali, že skoré štádiá ukladania amyloidu sa odohrávajú v precuneu, zadnej cingulárnej kôre a orbitofrontálnej kôre.

Pri vyšetrovaní jedincov s ešte skoršími známkami akumulácie A (mozgomiechový mok) -/PET (pozitrónová emisná tomografia) - jedinci, ktorí konvertovali na CSF+/PET - v priebehu 2 rokov), bola opäť pozorovaná výrazne zvýšená miera akumulácie A fibril v mediálnom orbitofrontálnom a zadnú cingulárnu kôru v porovnaní so stabilnými subjektmi CSF−/PET− [60].

Braak [61] opísal progresiu tau patológie od locus coeruleus cez transentorinálnu oblasť do kortikálnych oblastí. Tieto údaje naznačujú, že tauopatia spojená so sporadickou Alzheimerovou chorobou môže začať skôr, ako sa pôvodne predpokladalo, a možno skôr v dolnom mozgovom kmeni než v transentorinálnej oblasti [61].

V posledných rokoch získali veľkú hodnotu vedecké práce skúmajúce vplyv periférnych procesov na patomechanizmus chorôb nervového systému. Pri AD označuje vplyv imunitného systému na vznik poruchy, ktorá je zápalovým podkladom ochorenia. Podľa literatúry sú teda za výskyt porúch podobných demencii zodpovedné imunologické mechanizmy [62].

Zápalová reakcia v centrálnom nervovom systéme je sprostredkovaná mikrogliálnymi bunkami. Aktivované mikroglie produkujú prozápalové cytokíny, ako sú TNF- (tumor nekrotizujúci faktor-), IL-1 (interleukín-1), IL-6 (interleukín-6) a chemokíny .

Vyššie uvedené mediátory zápalovej reakcie iniciujú proces chronického zápalu v nervovom systéme, ktorý vedie k smrti neurónov a zintenzívneniu neurodegeneratívnych zmien [63–65]. Vzťah A so zápalovou teóriou je opodstatnený, pretože senilné plaky zintenzívňujú produkciu voľných radikálov a spúšťajú kaskádu zápalových procesov [66].

Je to spôsobené prítomnosťou mikroglií v blízkosti senilných plakov a neurofibrilárnych klbiek obsahujúcich neuróny, ktoré, keď sú mobilizované, tvoria imunologickú obrannú líniu [67,68]. Mobilizované mikroglie môžu vykazovať dvojaký fenotyp v závislosti od prostredia.

Ochranná funkcia mikroglie sa stáva zjavnou, keď sú odstránené vlákna A alebo úlomky neurónov alebo keď sa podieľajú na synaptickej remodelácii a uvoľňovaní rastových faktorov. Na rozdiel od toho neurotoxický fenotyp stimuluje aktivitu cytokínov, ako sú TNF- a IL-1 (interleukín 1 ). Tieto mediátory imunitného systému spôsobujú poškodenie tkaniva a progresiu ochorenia [69].

Akumulácia A začína v predklinickej fáze AD, čo vedie k progresii degeneratívnych zmien v priebehu desiatich rokov. V prodromálnej fáze ochorenia vykazuje amyloidná aktivita potenciál pre plató.

V tomto čase sa prejavuje mierna kognitívna porucha (MCI) [70]. V prodromálnej fáze ochorenia dochádza k hyperfosforylácii tau proteínu popri jeho agregácii do neurofibrilárnych spletí.

Táto odozva prispieva k priamej neuronálnej dysfunkcii a prispieva k progresii demencie a progresívnej demencii [71]. RA je definovaná ako degeneratívne ochorenie kostrového systému.

Porucha je charakterizovaná prítomnosťou systémovej zápalovej reakcie, ktorá postihuje kĺbovú chrupavku a kosti [72]. Normálne chorobný proces zahŕňa imunitné bunky, ktoré kaskádujú, aby zapojili následné bunky a mediátory. Zapojenie imunitného systému je spojené s aktiváciou vhodných buniek, čo vedie k uvoľneniu matrixových metaloproteináz (MMP) a zápalových cytokínov [73].

V konečnom dôsledku prebiehajúce procesy vedú k vzniku bolestivého opuchu kĺbov a zhoršeniu ich funkcií [74]. Faktory, ktoré predisponujú k RA, nie sú jasne vysvetlené. Predpokladá sa, že choroba súvisí s genetickými a exogénnymi faktormi.

Prvými bunkami zapojenými do patogenézy RA sú CD4+ lymfocyty. Tieto bunky rozpoznávajú antigény v synoviálnom tkanive a stimulujú monocyty, makrofágy a synoviálne fibroblasty.

Vyššie uvedené bunky vylučujú metaloproteinázy, ktoré sa podieľajú na erózii chrupavky a kosti. Okrem ich degradačnej aktivity sa tieto imunitné bunky podieľajú na produkcii interleukínu (IL)-1, IL-6 a TNF-, ktoré sú zodpovedné za kľúčovú zápalovú odpoveď pri RA. Celý kaskádový proces nakoniec vedie k synovitíde, ktorá sa zhrubne a zväčší [75].

For more information:1950477648nn@gmail.com