CNS Redoxná homeostáza a dysfunkcia pri neurodegeneratívnych ochoreniach, časť 2

3.3. Amyotrofická laterálna skleróza

Úloha ER stresu a UPR pri ALS je široko študovaná s využitím rôznych modelov chorôb, ako sú ALS iPSC línie a zvieracie modely, ako aj postmortálne vzorky ALS [54]. Je zaujímavé, že nedávne štúdie preukázali, že akumulácia nesprávne zložených proteínov zvyšuje hladiny PDI, čím podporuje kaskádu bunkovej smrti [72,73].

Proteín je dôležitou súčasťou nášho tela. Je nielen dôležitou zložkou nášho svalového tkaniva a orgánov, ale aj jednou zo živín nevyhnutných pre činnosť nášho mozgu. Štúdie z posledných rokov ukázali, že bielkoviny zohrávajú dôležitú úlohu aj v našej pamäti. Nasleduje vzťah medzi proteínom a pamäťou.

Po prvé, proteín môže podporovať vývoj neurónov, čím zlepšuje pamäť. Neuróny sú základné jednotky v mozgu, zodpovedné za prenos informácií a riadenie rôznych činností. Ak sa počet neurónov zvýši alebo spojenie medzi neurónmi bude užšie, pamäť ľudí bude lepšia. Proteín môže urýchliť rast a diferenciáciu neurónov, čím podporuje vývoj mozgu a zlepšuje našu pamäť.

Po druhé, proteín môže tiež zvýšiť obsah neurotransmiterov v mozgu a zlepšiť schopnosť ľudí myslieť. Neurotransmitery sú chemikálie používané na prenos informácií v mozgu, ktoré priamo ovplyvňujú naše myslenie, učenie a pamäť. Proteín môže podporovať syntézu a uvoľňovanie neurotransmiterov, takže obsah neurotransmiterov v mozgu je dostatočný, zrýchliť rýchlosť prenosu informácií a zlepšiť našu schopnosť myslenia.

A konečne, bielkoviny môžu tiež zlepšiť náladu ľudí a podporiť ich pamäť. Nálada je dôležitým faktorom ovplyvňujúcim pamäť. Ak je nálada nízka, pamäť ľudí bude ovplyvnená. Proteín môže podporovať syntézu tyrozínu v tele, čím zlepšuje náladu ľudí, zvyšuje nadšenie a emocionálnu stabilitu a zlepšuje našu pamäť.

Preto môžeme vidieť, že proteín hrá dôležitú úlohu pri podpore vývoja mozgu, zvyšovaní obsahu neurotransmiterov a zlepšovaní nálady, čím podporuje našu pamäť. Odporúča sa, aby ste dbali na príjem bielkovín v každodennej strave a vyberali si kvalitné bielkovinové potraviny, ako je kuracie mäso, ryby, mliečne výrobky atď., aby ste uspokojili potreby tela a zlepšili pamäť. Zdravý životný štýl a dobrá nálada môžu mať zároveň pozitívny vplyv na pamäť, vďaka čomu môžeme žiť zdravší a šťastnejší život. Je vidieť, že si musíme zlepšiť pamäť a Cistanche dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov, ktoré sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, aby mozog získal dostatočnú výživu a energiu, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na Know, aby ste zlepšili kognitívne funkcie

V súlade s týmito zisteniami naše laboratórium ukázalo, že UPR môže viesť k aktivácii PDI-dependentnej NADPHoxidázy (NOX), a tak prispievať k neurotoxicite pri ALS [74]. Okrem toho sa ukázalo, že nedostatok XBP1 (X-box-binding protein-1), kľúčového transkripčného faktora UPR, ktorý reguluje gény zapojené do skladania proteínov a kontroly kvality, zvyšuje prežitie v myšom modeli ALS [75]. demonštruje dvojitú úlohu UPR pri neurodegenerácii.

3.4. Huntingtonova choroba

Experimentálne dôkazy naznačujú, že cytosolické fragmenty mhtt proteínu zhoršujú ERassociated protein degradation (ERAD) zachytením ERAD proteínov [76]. V dôsledku toho sa nesprávne zložené proteíny hromadia v ER a spôsobujú stres ER.

Aby sa vyvážila táto akumulácia, UPR aktivuje dráhu degradácie proteazómu a upreguluje transkripciu chaperónov [77]. Nedávne štúdie tiež naznačili prepojenie medzi stresom ER a aktiváciou UPR, čo vedie k zápalovým procesom [55]. Špeciálne aktivované mikroglie a vylučované zápalové cytokíny by mohli viesť k poškodeniu axónov a prispieť tak k smrti neurónových buniek pri HD [78,79].

Celkovo je udržiavanie homeostázy proteínov kľúčové pre prevenciu toxicity súvisiacej s mhtt a modulácia dráhy UPR špecifickými inhibítormi alebo aktivátormi by mohla byť v budúcnosti najúčinnejším terapeutickým prístupom.

4. Redoxná nerovnováha a nesprávne zloženie bielkovín pri neurodegenerácii

Veľká časť translatovaných proteínov prechádza cez ER na terciárne modifikácie a zabezpečuje správne skladanie. Bunky majú autoregulačný mechanizmus, ktorý deteguje a koriguje nesprávne poskladané alebo neposkladané proteíny, ktoré sa posielajú do ER [80].

Vo vnútri ER môžu enzýmy a chaperónové proteíny pomôcť ER-importovaným proteínom správne sa zložiť štiepením nepriaznivých intramolekulárnych väzieb alebo napomáhaním vytváraniu nových [80,81]. Tieto modifikácie pozoruhodne urýchľujú proces skladania, v ktorom sa proteíny skladajú do svojich natívnych konformácií.

ER má tiež mechanizmus na detekciu zvýšenia podielu chybne zložených proteínov v ER, a keď sa takéto zvýšenie zistí, spustí sa downstream signálna dráha známa ako UPR, aby sa kompenzovala potreba väčšieho množstva kontrolných proteínov, ako sú chaperóny [82 ]. Celková úloha UPR je zbaviť bunku stresu ER a obnoviť homeostázu.

V UPR sa aktivujú tri hlavné cesty, definované rôznymi triedami transmembránových ER-rezidentných signálnych proteínov. Tieto tri dráhy sú sprostredkované aktivačným transkripčným faktorom 6 (ATF6), enzýmom vyžadujúcim inozitol 1 (IRE1) a dvojvláknovou RNA-aktivovanou proteínkinázou (PKR) podobnou ER kinázou (PERK) [53].

Transmembránové proteíny aktivujúce UPR sú rozsiahle študované v základnej bunkovej biológii a ERfunkcii a sú prominentné v spektre ND súvisiacich so zlým poskladaním proteínov. Hladiny proteínov vo vnútri buniek sú určené nielen syntézou, ale aj rýchlosťou degradácie, čím sa eliminujú následky nesprávna syntéza bielkovín.

Existujú dve hlavné degradačné dráhy - ubikvitín-proteazómová dráha (UPP) a lyzozomálna proteolýza. V UPP sú proteíny na degradáciu označené pripojením ubikvitínu k aminoskupine bočného reťazca lyzínového zvyšku [83]. Po degradácii polyubikvitinovaných proteínov v proteozómoch sa ubikvitín môže uvoľniť a znova použiť na ďalší cyklus.

Klírens nesprávne poskladaných proteínov v ND primárne vykonáva UPP [84]. Druhá hlavná cesta degradácie proteínov zahŕňa degradáciu v lyzozómoch.

Proteíny, ktoré sú degradované touto cestou, sú dlhotrvajúce cytoplazmatické, ale disponovateľné proteíny. Za fyziologických podmienok sú všetky tri UPR senzory negatívne regulované ER chaperónom glukózou regulovaným proteínom 78/viažucim imunoglobulínový proteín (GRP78/BiP), ktorý potláča ich aktivitu väzba na ich luminálne konce [85]. Keď bunky podstupujú konštantný ER stres, BiP sa disociuje od UPR senzorov, čo indukuje ich aktiváciu, a tým podporuje opätovné skladanie proteínov a degradáciu nesprávne zložených/rozložených proteínov.

Pri chronickom strese ER však senzory UPR posúvajú svoju signalizáciu smerom k indukcii bunkovej smrti apoptózou [81]. Všetky tri ER transmembránové proteíny majú dôležitú kontrolnú úlohu v bunkovom osude, kde môžu buď pomôcť bunke prežiť v podmienkach, ktoré produkujú ER stres spúšťajúci apoptotické dráhy, keď bunky cítia, že tlak na rozsiahle UPR je príliš vysoký [86,87 ].

Zatiaľ čo tri proteíny ER sú možno najdôležitejšími molekulami po strese ER, bunky majú aj iný mechanizmus na snímanie stresového stavu ER. Tieto ďalšie mechanizmy sú spojené v nekanonickej ER stresovej reakcii vrátane ERAD, autofágie súvisiacej s ER a integrovanej stresovej reakcie (ISR), o ktorých sa predpokladá, že zohrávajú dôležitú úlohu pri ND [88].

V ER je redoxná rovnováha spojená so skladaním proteínov, ako aj s bunkovou kalciovou homeostázou. Akútne výkyvy a dlhotrvajúce zmeny v redoxnej rovnováhe môžu zhoršiť schopnosť bunky zvládnuť nesprávne poskladaný proteín. Redoxná nerovnováha a nesprávne poskladanie proteínov sa môžu navzájom posilniť a synergicky viesť k chronickej neurodegenerácii súvisiacej so stresom ER [89].

Oxidácia sa používa v ER, aby pomohla vytvoriť disulfidovú väzbu oxidačným spôsobom skladania proteínov. Disulfidové štruktúry v molekule sú kontinuálne preskupované byaperónové proteíny, ako je PDI, kým disulfidy v skladacom proteíne nezískajú prirodzenú konformáciu [90]. Oxidácia PDI je spojená s redukciou Ero1 (obrázok 1b).

PDI môže pôsobiť aj ako izomeráza pre disulfidové mostíky, ktoré sú už prítomné v zložených proteínoch, čím mení ich konformáciu. Redoxný stav CGHC motívu molekuly PDI určuje, či PDI pôsobí ako oxidáza alebo ako izomeráza [74,91]. Hladiny glutatiónu (GSH) naznačujú oxidačnú rovnováhu ER alebo cytosólu a nízke hladiny cytosolického GSH boli preukázané na modeloch ľudských ND.

The GSH and its oxidized form glutathione disulfide (GSSG) are present in the ER from 1:1 to 1:3 ratio (GSH/GSSG) compared to the >Pomer 50:1 prítomný v cytosóle v dôsledku vysoko oxidačného prostredia ER [92,93]. Nesprávne poskladanie proteínov, stres ER a redoxný stav vedúci k neurodegenerácii sú bežnými problémami v rade ND, vrátane AD, PD, ALS. a HD [94–96]. Ako uvádzajú Hetz a Saxena (2017), možno najviac zastúpenou chorobou zahŕňajúcou redoxnú nerovnováhu a agregáciu proteínov je ALS [96].

4.1. Alzheimerova choroba

Oxidačný stres a redoxná nerovnováha, ako ukazujú zvýšené hladiny konečného produktu peroxidácie lipidov 4-hydroxy-2-nonenalu (4-HNE), sú skoré udalosti v patogenéze AD [97,98], ktoré predchádzali tvorba amyloidných plakov [99]. V súlade s tým sa 4-HNE podieľa na podpore tvorby toxickejších protofibríl A [99]. Ďalším dôkazom o úlohe oxidačného stresu a nesprávneho poskladania proteínov pri AD je zistenie, že 4-HNE alebo Fe2+ môže zvýšiť aktivitu -sekretázy a tým zvýšiť produkciu patologického A 42 [100].

To by mohlo súvisieť so skutočnosťou, že A 40/42 môže priamo zvýšiť produkciu H2O2 kovovými transduktormi Fe3+ alebo Cu2+, čím sa vytvorí pozitívna spätná väzba v prítomnosti kovových iónov [101]. Zistilo sa, že kovy ako Zn, Fe a Cu sú obohatené o amyloidné plaky u pacientov s AD a ich význam bol preskúmaný inde [102]. Interakcia s kovmi nie je jediným spôsobom, ktorým A vyvoláva oxidačný stres, pretože rozpustné oligoméry A a amyloid-beta prekurzorový proteín (APP) môžu inhibovať produkciu GSH blokovaním vychytávania cysteínu cez receptor EAAT3 [103,104].

Na druhej strane, tvorba 4-HNE môže indukovať antioxidačnú odpoveď prostredníctvom aktivácie dráhy Nrf2/Keap1 [105]. Ukázalo sa, že táto dráha je stimulovaná najmä suplementáciou kyseliny dokosahexaénovej (DHA) [106]. V súlade s tým niekoľko nedávnych štúdií naznačuje, že fosfolipidy s dlhým reťazcom obsahujúce polynenasýtené mastné kyseliny sú ovplyvnené pri AD, kde je deplécia DHA najvýznamnejšia [107–109].

Paralelne štúdie o príspevku stresu ER k AD preukázali imunofarbenie proti markerom UPR, ako sú pERK, elF2 a IRE1 v hipokampe. Všetky tieto markery korelovali s intracelulárnou hyperfosforyláciou Tau v hipokampale, aj keď prekvapivo nie s amyloidnými fibrilami [110, 111].

4.2. Parkinsonova choroba

Pri PD sú intracelulárne fragmentované kompartmenty nazývané Lewyho telieska spoločným nálezom a možno aj hlavnou príčinou PD, demencie s Lewyho telieskami a mnohopočetnej systematrofie. Vo vnútri Lewyho teliesok je najrozšírenejším proteínom agregovaný -Syn, ktorý možno nájsť v heterozygotnom súbore fibríl rôznych veľkostí, medziproduktov a natívnych monomérov. -Syn je malý (14,5 kDa) proteín s kolísavým C-koncom a strednou časťou a N-koncom interagujúcim s lipidovou membránou. V titračnom proteínovom asociačnom teste sa ukázalo, že PDI viaže monomérny -Syn po 48 hodinách inkubácie as nízkymi disociačnými konštantami v skorších časových bodoch [112]. V tej istej štúdii sa tiež ukázalo, že PDI inhibuje fibriláciu monomérov -Syn. Ďalšie výskumy ukázali, že N-terminálne zvyšky V3-S9 a L38-V40 a zvyšky na C-konci 123–127 a 135–137 monoméru divokého typu -Syn interagujú s PDI [113]. Potvrdili tiež inhibovanú fibriláciu PDI. Neskôr sa tiež ukázalo, že PDI dokáže rozložiť vznikajúce synfibrily, ale nie zrelé fibrily [114]. Redoxná rovnováha v ER ovplyvňuje stav S-nitrozylácie PDI [115]. Zaujímavé výsledky poukázali na dôležitosť s-nitrozylácie PDI (SNO-PDI) smerom k agregácii -Syn a tvorbe Lewyho teliesok.

V bunkovej línii PC12 liečba silnou antioxidačnou kyselinou ellagovou zabránila SNO-PDI, a tak zabránila agregácii kompozitov -Syn, synfilín-1 a -Syn-synfilín-1, ktoré sa tiež vyznačujú ako Lewyho neurity [116]. Podobné výsledky potvrdili dôležitosť SNO-PDI pre agregáciu -Syn [117]. Výskum, ktorý sa točí okolo regulácie skladania proteínov, PDI a ND, je živý a zdôrazňuje dôležitosť oxidačného stavu pre také molekuly chaperónu, ktoré majú dvojitú aktivitu. Aj keď sa aktivita PDI považovala za prospešnú, pretože chráni pred akumuláciou nesprávneho poskladania proteínov, nadmerná aktivita PDI môže byť tiež škodlivá.

Proteín spojený s redoxným stavom PDI, Ero1a, môže odobrať elektrón z kyslíka, čo vedie k tvorbe H2O2, dôležitého producenta oxidácie v ER. Ero1a môže darovať elektrón spolu s PDI, čo vedie k indukovanej forme PDI. Na druhej strane, Ero1a môže prijať elektrón z PDI a formoxygénu [118]. Naša štúdia preukázala, že inhibícia PDI alebo jeho redoxného regulátora Ero1 vykazovala neuroprotektívne vlastnosti v bunkovej kultúre a modeloch toxicity indukovanej C. elegans MPP+- [72]. Inhibícia PDI alebo Ero1 pomocou bacitracínu alebo EN460 zabránila toxicite indukovanej MPP{12}} a akumulácii -Syn v lúmene ER. Navyše to spôsobilo odstraňovanie agregovaného -Syn autofágiou. Podobne liečba dopaminergných neurónov odvodených od iPSC nesúcich rizikový variant PD GBA-N370S tasquinimodom, analosterickým inhibítorom HDAC4 alebo kantaridínom, inhibítorom proteínovej fosfatázy-2, znížila uvoľňovanie -Syn, podporila autofágiu a zlepšila ER stres [119 ].

Podobne ako pri AD, aj pri PD je prítomnosť kovov spojená s nesprávnym skladaním proteínov a redoxibalanciou. Mechanizmus, ktorým oligoméry -Syn indukujú tvorbu ROS, súvisí s redoxnými kovovými iónmi a môže byť potlačený cheláciou voľného železa alebo medi [120]. Okrem toho je známe, že kovy tiež indukujú agregáciu -Syn [121].

Zostávajú otázky, či interakcia -Syn s kovmi spôsobuje fibriláciu a potom vytvára oxidačný stres, alebo či -Syn spolu s chelátormi kovov najskôr vyvoláva oxidačný stres, ktorý podporuje fibriláciu, pretože existuje možnosť, že fibrilácia -Syn je ochranným mechanizmom pre toxické rozpustné oligomérne formy -Syn. O všetkých formách -Syn fibríl je známe, že interagujú s viacerými rôznymi lipidovými formáciami a intracelulárnymi molekulami. V rámci zistení oxidačného stresu, kde sa ukázalo, že -Syn interaguje s SOD1 a podporuje jeho oligomerizáciu, ďalej spája -Syn s oxidačnou nerovnováhou prítomnou pri PD a pri ALS [122].

4.3. Amyotrofická laterálna skleróza

V štúdiách ALS sa preukázalo, že mutovaný SOD1 zvyšuje expresiu PDI v ER a downreguluje dráhu ERAD, čo naznačuje stres ER vyvolaný nesprávnym skladaním proteínov [123]. Okrem toho môže upregulácia PDI spomaliť agregáciu SOD1 a dysfunkcie PDI, čím ovplyvňuje progresiu ochorenia. V sporadických a familiárnych prípadoch ALS korelovalo imunofarbenie PDI s postihnutými neurónmi [124]. Okrem toho bola preukázaná aktivácia UPR pri sporadických aj familiárnych formách ALS [123,125]. Nie je preto prekvapujúce, že prebiehajú klinické skúšky zlúčeniny inhibujúcej defosforyláciu eIF2 pri liečbe ALS [126,127]. elF2 je dôležitý translačný iniciačný faktor a regulátor integrovanej stresovej reakcie.

4.4. Huntingtonova choroba

Zatiaľ čo oxidačný stres nemusí nevyhnutne viesť k nesprávnemu poskladaniu proteínov alebo iným patologickým poškodeniam pri HD, pretože ochorenie je spôsobené genetikou, patologický proteínhuntingtín sa podieľa na nerovnováhe oxidačnej regulácie a redoxnej signalizácie. Zatiaľ čo presný mechanizmus je stále nepolapiteľný, narušenie antioxidačného obranného mechanizmu je spojené s patofyziológiou HD [128]. U myší liečba antioxidantom MitoQ zacieleným na mitochondrie znížila markery oxidačného poškodenia vo svale a významne zlepšila kontrolu jemnej motoriky myší R6/2, čo podporuje hypotézy, že abnormálna redoxsignalizácia vo svaloch prispieva k zmenenej proteostáze a poruche motoriky pri HD [129].

5. Ferroptóza

Ferroptóza je relatívne nedávno objavený mechanizmus bunkovej smrti závislý od železa, ktorý sa vyznačuje peroxidáciou fosfolipidov (obrázok 1c). Je to regulovaná, neapoptotická, intracelulárna dráha bunkovej smrti [130, 131]. Ferroptóza závisí od prítomnosti intracelulárneho voľného železa (Fe{6}}) a aktivity fosfolipidhydroperoxid glutatiónperoxidázy 4 (GPX4) závislej od GSH, ktorá pri svojej zníženej aktivite spôsobuje akumuláciu peroxidov lipidov a iniciáciu feroptotickej bunkovej smrti (obr. 1c).

Medzi intracelulárne morfologické znaky feroptózy patrí zmršťovanie mitochondrií, zvýšená hustota mitochondriálnej membrány alebo prasknutie vonkajšej membrány, ako aj znížený počet mitochondriálnych krís. Okrem toho je doplnená prasknutím plazmatickej membrány, zaoblením bunky v dôsledku opuchu cytoplazmy a stratou bunkového objemu [132]. Za fyziologických podmienok je železo vychytávané mitochondriami a ligované hemeinom do FeS zhlukov alebo feritínu, proteínu, ktorý ukladá železo intracelulárne. [133].

Katabolizmus hemu však poskytuje aj voľné železo (železnaté, Fe2+) pre Fentonovu reakciu. Predpokladá sa, že voľné a voľne viazané intracelulárne železo, ktoré hrá ústrednú úlohu vo feroptóze, vstupuje do Fentonových chemických reakcií, pri ktorých sa H2O2 rozkladá na škodlivé hydroxylové radikály. Fentonova chémia je samo sa šíriaca reťazová reakcia zložená z Haber-Weissovej reakcie a samotnej Fentonovej reakcie. Pri Fentonovej reakcii Fe2+ pri reakcii s H2O2 poskytuje trojmocné železo (Fe3+) a hydroxylový radikál (HO•). Potom hydroxylový radikál reaguje s H2O2 za vzniku superoxidu (O2-). V nasledujúcej Haber-Weissovej reakcii superoxider reaguje s H2O2 za vzniku HO• a hydroxylového aniónu (-OH).

Toto je katalyzované redukciou Fe3+ na Fe2+, ktoré následne vstupuje do Fentonovej reakcie. Produkované HO•sar sú silnými iniciátormi peroxidácie lipidov [134–136]. Tieto reakcie môžu byť uhasené, ak sa vytvorí dostatok radikálov, aby mohli navzájom reagovať vytvorením väzby a odstránením radikálov. Ďalším spôsobom, ako zastaviť reťazovú reakciu, sú antioxidačné molekuly [130,137]. Vyššie uvedené mechanizmy majú veľký význam pre ND, ako sú AD a PD, kde akumulácia železa a oxidačný stres sú spojené s degeneratívnou patológiou [138].

Okrem toho, že Fentonova chémia prispieva k peroxidácii lipidov, ROS/reaktívne druhy dusíka (RNS) interferujú s proteínmi, ktoré regulujú homeostázu železa prostredníctvom ukladania/uvoľňovania železa, čím sa zvyšuje zaťaženie Fe2+. Fe2+ ďalej interferuje s tvorbou endogénneho GSH [134,135], teda s aktivitou GPX4. Ten hrá ústrednú úlohu pri ochrane membránových lipidov pred peroxidáciou a je najvýraznejšie exprimovanou izoformou GPX v mozgu [109,139]. Alternatívnym zostrihom sa produkujú cytoplazmatické, jadrové a mitochondriálne izoenzýmy GPX4 [139, 140]. DHA hrá dôležitú úlohu v regulácii transkripcie GPX4 a bolo preukázané, že indukuje expresiu GPX4, najmä jeho cytoplazmatickej formy, v mozgových bunkách [106,141]. Celkovo je ferroptóza vyvolaná hlavne akumuláciou Fe2+, depléciou GSH a inhibíciu aktivity GPX4 [142].

V mozgu môže preťaženie železom spôsobiť lipidperoxidáciu v neurónoch a gliových bunkách, ako aj nedostatok GPX4, pretože preťaženie železom je spojené s degeneráciou motorických neurónov [143, 144]. Význam feroptotickej bunkovej smrti je ďalej zdôraznený jej príspevkom k neurozápalu. Existuje mnohostranná súvislosť medzi feroptózou, metabolizmom arachidoniccidu (AA) a prozápalovými mediátormi [145].

Zápal po ferroptóze je spúšťaný uvoľňovaním prozápalových mediátorov a prozápalovou polarizáciou mikroglií/makrofágov, uvoľňovaním molekulárnych vzorov spojených s poškodením (DAMP) a imunogénnych lipidových metabolitov [146–148]. Niekoľko uvoľnených prozápalových faktorov, ako je tumor nekrotizujúci faktor-alfa (TNF- ) a interleukín-1 (IL-1), môže poskytnúť pozitívnu spätnú väzbu na feroptózu sprostredkovaním neuronálneho vychytávania železa s následnou trvalou down-reguláciou Aktivita GPX4 [149 150]. V súlade s tým sa ukázalo, že inhibícia offerroptózy znižuje mikrogliálnu aktiváciu a potláča uvoľňovanie IL-6, IL-1 a TNF- [145].

V poslednej dobe si ferroptóza získala veľkú pozornosť ako mechanizmus za ochoreniami mozgu, vrátane ND. Dôležité je, že pri ND sa zdá, že ferroptóza je poháňaná redoxibalanciou [151, 152] a intracelulárne dráhy zapojené do ferroptózy nám umožňujú rozlíšiť rôzne ciele, na ktoré sa dá liečivo použiť [153].

5.1. Alzheimerova choroba

Napriek charakteristickým patologickým znakom AD, vrátane plaku A a neurofibrilárnych spletencov, zostáva mechanizmus neurodegenerácie do značnej miery nejasný. Keďže peroxidácia fosfolipidov je zjavná vo vzorkách mozgu pacientov s AD, rastúci počet dôkazov naznačuje zapojenie feroptotických mechanizmov do patogenézy AD [154]. Zvýšená koncentrácia železa bola zistená pri klinicko-patologických vyšetreniach prípadov AD pred mnohými desaťročiami a cielené na železo bolo navrhol ako chorobu modifikujúcu terapiu AD [155]. Na druhej strane existujú štúdie demonštrujúce väzbu železa na A a tau pri podpore ich agregácie [156]. Odvtedy metaanalýza 300 prípadov AD z 19 štúdií naznačila heterogénnu distribúciu zvýšených hladín železa v mozgových kortikálnych oblastiach AD, najmä v putamene a amygdale [157].

Okrem toho sa v postmortálnych vzorkách mozgu s AD našli charakteristické znaky prípadnej feroptózy, ako je deplécia GSH, peroxidácia lipidov a proteínové karbonyly [158, 159]. Doteraz bolo navrhnutých niekoľko mechanizmov na spojenie železa s patofyziológiou AD. Po prvé, amyloidogénne spracovanie APP môže destabilizovať feroportín, proteín zodpovedný za eflux železa, čo vedie k zvýšenej neuronálnej záťaži železom [160]. Ďalej, patologická interakcia medzi A a železom môže viesť k aberantnej redoxnej chémii železa, čo vedie k oxidačnému stresu a kognitívnym deficitom pri AD [156]. Paralelne môže železo podporovať hyperfosforyláciu indukciou glykogénsyntázy kinázy 3 beta (GSK3) a cyklín-dependentnej kinázy 5 (Cdk5) [161]. Nakoniec bola preukázaná korelácia medzi zvýšenou aktivitou siete neuronálneho štandardného režimu u nosičov apolipoproteínu E4 (APOE4) a kortikálnym železom, čo naznačuje, že interakcia medzi APOE4 a železom môže viesť k ovplyvneniu mozgových funkcií [162].

5.2. Parkinsonova choroba

Pri PD je niekoľko patologických znakov v súlade s feroptózou (163). Medzi nimi znížená regulácia cystín-glutamátového antiporterového génu SLC7A11 [164] spojená s hypermetyláciou, zvýšenie produktov peroxidácie lipidov [165], zvýšené koncentrácie železa a znížená aktivita GPX4 v substantia nigra [166 167] a vyčerpanie neurónov, ktoré spôsobujú DJ{10}}. na feroptózu [168] sú evidentné v modeloch PD a sú spojené s patogenézou PD. Dôležité je, že mierna chelácia železa ukázala sľubné terapeutické účinky u pacientov s PD [169]. Funkčné spojenie medzi feroptózou a PD môže súvisieť s narušenou -Syn proteostázou, ktorá je spojená s metabolizmom železa a lipidov [163].

5.3. Amyotrofická laterálna skleróza

Markery oxidačného stresu a peroxidácie lipidov, ako je malondialdehyd, 4-HNE, proteínové karbonyly a oxidované membránové fosfolipidy, sa našli na zvieracích modeloch a vzorkách z rodinných a sporadických prípadov ALS [170,171]. Dôležité je, že nedostatok GPX4 potláčajúceho ferroptózu v neurónoch spôsobuje degeneráciu motorických neurónov a paralýzu [143]. Naopak, nadmerná expresia GPX4 u myší s mutantným modelom SOD1G93A ALS spomaľuje progresiu ochorenia [172]. Okrem toho výskumy inhibítorov feroptózy, ako je CuII(atsm), nedávno ukázali pozitívne výsledky v štúdiách fázy 1 u pacientov s ALS [173].

5.4. Huntingtonova choroba

Objavujú sa dôkazy týkajúce sa príspevku feroptózy k patológii HD [174]. Najdôležitejšie je, že zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie HD pacientov odhalilo zvýšené ukladanie železa v niekoľkých oblastiach mozgu [175] a inhibítory feroptózy, ako je ferostatín-1, majú pozitívny vplyv na zvieracie modely HD [176]. Mechanizmus toho, ako je jeho expresia spojená s indukciou feroptózy, môže zahŕňať interakcie s vonkajšou membránou mitochondrií a poruchy kalciovej homeostázy [177], rozšírenú mitochondriálnu fragmentáciu [178] a narušený import mitochondriálnych proteínov [179]. ktoré môžu interferovať s endocytózou železa, čo vedie k jeho zvýšenej akumulácii [180].

6. Závery

Redoxná nerovnováha CNS pochádzajúca z mitochondriálnych a/alebo ER zdrojov ovplyvňuje funkciu nervových buniek, a to z hľadiska životaschopnosti aj prozápalovej reaktivity. V dôsledku toho môže vyvolať nekroptotickú bunkovú smrť. Odkedy bola feroptóza uznaná ako vysoko relevantná pre niekoľko ND, pritiahla veľký záujem ako príležitosť na vývoj liečby nevyliečiteľných ND, ako sú AD, PD ALS a HD. Už bolo vynaložené značné úsilie na vývoj inhibítorov ferroptózy s malou molekulou, najmä indikovaných pre ALS, PD a AD [137,173,181].

Príspevky autora: JK a GG načrtli recenziu; GG koordinoval písanie, napísal úvod a záver a časť AD a upravil jej prvú verziu a nakreslil ilustráciu;VH a Š.L. napísal prvú verziu o Parkinsonovej chorobe, MJ o ALS a MHK o ferrroptóze; JK upravil prvú a poslednú verziu rukopisu. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie: Tento výskum financovala Fínska akadémia, číslo grantu 334525 (JK), Nadácia SigridJusélius (Š.L.) a Nadácia Jane a Aatos Erkko (Š.L.).

Poďakovanie: Financovanie s otvoreným prístupom poskytované Helsinskou univerzitou.

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. Koch, RE; Buchanan, KL; Casagrande, S.; Crino, O.; Dowling, DK; Hill, GE; Hood, WR; McKenzie, M.; Mariette, MM; Noble, DW; a kol. Integrácia mitochondriálneho aeróbneho metabolizmu do ekológie a evolúcie. Trends Ecol. Evol. 2021, 36, 321–332.[CrossRef] [PubMed]

2. Goldstein, G.; Keksa-Goldsteine, V.; Ahtoniemi, T.; Jaronen, M.; Arens, E.; Åkerman, K.; Chan, PH; Koistinaho, J. Deleterious Role of Superoxiddismutase in the Mitochondrial Intermembrane Space. J. Biol. Chem. 2008, 283, 8446–8452. [CrossRef][PubMed]

3. Pereverzev, MO; Vygodina, TV; Konstantinov, AA; Skulachev, VP Cytochróm c, ideálny antioxidant. Biochem. Soc. Trans.2003, 31, 1312–1315. [CrossRef] [PubMed]

4. Kagan, VE; Bayır, HA; Belíková, NA; Kapralov, O.; Tyurina, YY; Tyurin, VA; Jiang, J.; Stoyanovsky, DA; Wipf, P.; Kochanek,PM; a kol. Vzťahy cytochrómu c/kardiolipínu v mitochondriách: Bozk smrti. Voľný Radic. Biol. Med. 2009, 46, 1439 – 1453.[CrossRef]

5. Finkel, T. Prenos signálu reaktívnymi formami kyslíka. J. Cell Biol. 2011, 194, 7–15. [CrossRef]

6. Jia, Q.; Sieburth, D. Mitochondriálny peroxid vodíka pozitívne reguluje sekréciu neuropeptidov počas diétou indukovanej aktivácie reakcie na oxidačný stres. Nat. komun. 2021, 12, 2304. [CrossRef]

7. Jeong, E.-S.; Bajgai, J.; Vy, I.-S.; Rahman, H.; Fadriquela, A.; Sharma, S.; Kwon, H.-U.; Lee, S.-Y.; Kim, C.-S.; Lee, K.-J. Terapeutické účinky inhalácie plynného vodíka na neurotoxicitu vyvolanú trimetylcínom a kognitívne poškodenie v modeli myší C57BL/6. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13313. [CrossRef]

8. Gándhí, S.; Abramov, AY Mechanizmus oxidačného stresu pri neurodegenerácii. Oxid. Med. Cell. Longev. 2012, 2012, 428010.[CrossRef]

9. Casley, CS; Canevari, L.; Pozemok, JM; Clark, JB; Sharpe, MA -amyloid inhibuje integrované mitochondriálne dýchanie a aktivity kľúčových enzýmov. J. Neurochem. 2002, 80, 91-100. [CrossRef]

10. Suchorukov, V.; Voronkov, D.; Baranich, T.; Mudzhiri, N.; Magnaeva, A.; Illarioshkin, S. Poškodená mitofágia v neurónoch a gliových bunkách počas starnutia a porúch súvisiacich s vekom. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10251. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com