Konsolidácia reprezentácií bunkovej pamäte v povrchovom neokortexe

SÚHRN

Konsolidácia pamäte na systémovej úrovni, kľúčový koncept vo výskume pamäte, zahŕňa konverziu spomienok, ktorých formovanie závisí od hipokampu, do účinných foriem nezávislých od hipokampu, pravdepodobne kódovaných kortikokortikálnymi spojeniami. Napriek tomu sa málo rozumie povahe konsolidovaných nervových kódov na úrovni bunkového súboru.

Spomienky na systémovej úrovni sa týkajú preferencií alebo vzorcov správania, ktoré si človek rozvíja v ranom veku a časom sa prehlbuje. Pamäť na úrovni systému ovplyvňuje myslenie, činy a rozhodnutia človeka. Je to podvedomé správanie.

Na rozdiel od toho sa pamäť týka schopnosti človeka vybaviť si a udržať si informácie. Dobrá pamäť nám pomáha naučiť sa zručnosti, riešiť problémy a dosahovať úspechy. Aby sme však mali vynikajúcu pamäť, potrebujeme podporu pamäte na úrovni systému.

Pamäť na úrovni systému zlepšuje našu pamäť, pretože nám poskytuje rámec na získavanie nových vedomostí. Vždy, keď sa učíme nové veci, zvyčajne ich spájame s tým, čo sme sa naučili predtým. Toto spojenie tvorí pevnú vedomostnú štruktúru, ktorá nám pomáha lepšie porozumieť a zapamätať si nové informácie.

Navyše pamäť na úrovni systému môže ovplyvniť spôsob, akým myslíme. Ak si vyvinieme pozitívny prístup k riešeniu problémov, budeme myslieť jasnejšie a rýchlejšie, čím si uľahčíme uchovávanie informácií a riešenie problémov. Na rozdiel od toho, ak si vyvinieme negatívny, pasívny postoj, naše myslenie bude pomalé a rozmazané, čo bráni našej pamäti a schopnosti učiť sa.

Preto by sme sa mali snažiť pestovať dobrú pamäť na úrovni systému, čo nám pomôže zlepšiť pamäť a úspešnosť. Dobré návyky si môžeme rozvinúť tak, že sa posunieme pozitívnym smerom a zakoreníme ich do nášho každodenného života, čím si vytvoríme pozitívny a proaktívny prístup k riešeniu problémov. Týmto spôsobom môžeme lepšie využiť pamäť na úrovni systému na zlepšenie našej pamäte a schopností učenia. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičný čínsky liečivý materiál, ktorý má mnoho jedinečných účinkov, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť mletého mäsa spočíva v rôznych aktívnych zložkách, ktoré obsahuje, vrátane kyselín, polysacharidov, flavonoidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Myši vyžadujú neporušený hipokampus na „virtuálne“ priestorové učenie a na rozvoj neokortikálnych reprezentácií zodpovedajúcich skúseností. Zistili sme, že zatiaľ čo nové virtuálne prostredie nie je ani naučené, ani reprezentované v povrchovej kôre po ťažkom poškodení hipokampu, predoperačne naučené spomienky a ich zodpovedajúce riedke a rozšírené reprezentácie nervových súborov v kortikálnych vrstvách II–III sú zachované, čo je sine qua non konsolidácie pamäte. Tieto zistenia poskytujú nové okno pre budúce štúdium bunkových mechanizmov konsolidácie pamäte.

ÚVOD

Poškodenie hipokampálnej formácie vážne zhoršuje získanie novej, „epizodickej“ pamäte.1,2 Tento jav môže súvisieť s postavením hipokampu na vrchole hierarchie oblastí neokortikálnej asociácie a so skutočnosťou, že počet kortikálnych neurónov ďaleko presahuje počet spojení, ktoré môže daný neurón podporovať (Schwindel & McNaughton, 2011, pre prehľad).3 Táto vzácnosť spojení znamená, že vytváranie ľubovoľných asociácií v reálnom čase (najmä tých s dlhým dosahom) by bolo zložité, pretože potrebné synapsie medzi akýmikoľvek dvoma ľubovoľnými aktívnymi neokortikálnymi bunkami s najväčšou pravdepodobnosťou predtým neexistovali.

Neokortex by mohol prekonať tento problém prostredníctvom rýchleho vytvárania nepriamych asociácií medzi svojimi aktuálne aktívnymi neurónmi, ktoré sú sprostredkované bežným vzorom zhora nadol z hipokampu. Podľa tohto pohľadu každá jedinečná skúsenosť generuje zodpovedajúci jedinečný, riedky vzor v hipokampe, ktorý slúži ako kontext alebo „index“4–6 k súboru aktuálne aktívnych kortikálnych neurónov. Tieto vzorce sú jedinečné vzhľadom na umiestnenie a povahu každej skúsenosti (napr. Leutgeb a kol.7). Asociačná plasticita v spätnoväzbových projekciách z hipokampu ("index") k zodpovedajúcim aktívnym kortikálnym bunkám ("atribúty" ') by umožnilo následné načítanie atribútov pamäte.

Teda aspoň spočiatku sa pamäť zakóduje ako spojenie medzi hipokampom a kôrou, a nie priamo medzi kortikálnymi bunkami. Niektoré spomienky a naučené správanie nikdy nestratia svoju závislosť na neporušenom hipokampe; niektoré sa však časom stanú odolnými voči poškodeniu hipokampu8, čo naznačuje, že vhodné kortiko-kortikálne spojenia, dostatočné na nahradenie hipokampo-kortikálnych spojení, sa časom vyvinú a stanú sa dominantnými.

Tento proces môže tiež sprevádzať extrakciu štruktúry z pamäte do „sémantických“ znalostí kôry9–15, ktoré vo všeobecnosti prežívajú hippocampalloss. Zatiaľ čo dynamika správania a génovej expresie tohto procesu konsolidácie pamäte sa veľa študovala, na úrovni bunkového kódovania sa málo skúmala povaha a umiestnenie takýchto reprezentácií pamäte nezávislých od hipokampu v kôre.

Nedávne štúdie ukázali, že počas prechodov sekvenciou umiestnení (či už skutočných alebo virtuálnych), kortikálne neuróny, najmä v povrchovej kôre, vyvíjajú riedke, polohovo korelované sekvencie nervovej aktivity, podobne ako v hipokampe.

U intaktných myší sa bunky korelujúce s polohou objavia v kortexe v priebehu niekoľkých sedení v novom virtuálnom „prostredí“ pozostávajúcom z pásu bežiaceho pásu s pripojenými „priestorovými“ podnetmi20, ale u myší s dorzálnymi hipokampálnymi léziami sa vyvíjajú slabo. 16,17 Tu ukazujeme, že povrchové kortikálne reprezentácie predoperačne naučeného virtuálneho prostredia sú zachované po hipokampálnych léziách, rovnako ako zodpovedajúca priestorová pamäť, zatiaľ čo tie isté myši sa neučia pooperačne nové prostredie, ani ho nepredstavujú ako bunky korelujúce s polohou. v povrchovej kôre.

VÝSLEDKY

Dvojfotónové Ca2+ zobrazenie sa použilo na zaznamenanie neurálnej aktivity u myší počas behu s fixovanou hlavou na pásoch na bežeckom páse obsahujúcich niekoľko vizuálno-taktilných podnetov (obrázok 1; metódy STAR), pred a po bilaterálnych léziách dorzálneho hipokampu. Zvieratá boli testované na rovnakom ''známom'' páse pred a po hipokampaléziách (alebo simulovaných operáciách). „Nové“ pásy s rôznymi súbormi podnetov sa použili na predoperačné a pooperačné (lézie/falošné) obdobia po (opätovnom) zoznámení sa s „známym“ pásom. Sledovali sme aktivitu neurónov v troch neokortikálnych oblastiach: retrospleniálny kortex (RSC), sekundárny motorický kortex a primárny somatosenzorický kortex.

Hipokampálna lézia spôsobuje anterográdnu, ale nie retrográdnu amnéziu pre miesta odmeňovania vo virtuálnych priestorových prostrediach

Každý pás mal konkrétne virtuálne miesto, kde bola dodaná vodná odmena (obrázok 1C). Predoperačne obidve skupiny vyjadrili podobné správanie v známych aj nových prostrediach Obrázok S2. Pooperačné rýchlosti behu v známych a nových pásoch boli tiež podobné medzi skupinami so simuláciou a skupinami s léziami. Pooperačne skupiny so simuláciou a s léziami urobili počas experimentu porovnateľný počet pokusov o lízanie odmeňovacieho portu (obrázok 2- vľavo); avšak distribúcie lízania v novom prostredí boli medzi skupinami výrazne odlišné.

Pre falošnú skupinu sa drvivá časť líznutí koncentrovala na mieste odmeny v známych aj nových prostrediach. Rovnaké správanie vykazovala skupina s léziami v známom prostredí; avšak v novom prostredí sa poškodené myši olizovali väčšinou mimo zóny odmeňovania. (Obrázok 2-v strede, vpravo). Predoperačná pamäť bola teda zachovaná, ale učenie v novom prostredí bolo vážne narušené. Toto je definujúca črta konceptu konsolidácie pamäte.

Kortikálne neuróny zachovávajú kódovanie známeho priestorového prostredia po hipokampale, ale kódovanie nového prostredia sa nevytvorí

Použili sme relatívne liberálne kritériá (pozri Metódy STAR) na kategorizáciu buniek ako „priestorovo selektívne“ a na definovanie buniek „umiestnených polí“. Celkovo neboli v žiadnej z troch kortikálnych oblastí žiadne rozdiely medzi skupinami (lézia verzus simulácia) alebo medzi prostrediami (F, N) v podiele buniek, ktoré prešli prahom selektivity, ktorý bol pri týchto liberálnych kritériách celkovo asi 40 %. (Obrázok S3A). Avšak pre nové prostredie boli bunky spĺňajúce kritériá selektivity celkovo oveľa menej priestorovo selektívne a spoločne tvorili menej jednotnú populáciu kódujúcu pás v skupine s léziami (obrázky 3A a 3B). Tento rozdiel bol spojený so zvýšením podielov buniek skupiny lézií s viacerými poľami miesta namiesto jedného (obrázok S3B).

Vznik kódovania kortikálnej polohy vrstvy II–III sa kvantifikoval pomocou meraní obsahu priestorových informácií na základe neurónov21 pre všetky bunky, ktoré prekročili prah priestorovej selektivity. Určité zabudnutie sa očakávalo v 30-dňovej prestávke medzi poslednou reláciou pred léziou/falošným sedením a prvými pooperačnými sedeniami. V známom prostredí skutočne došlo k časovo závislej degradácii (zabudnutiu) obsahu priestorových informácií ; známa pamäť sa však obnovila počas sedení u myší s léziou aj falošných myší, bez rozdielu medzi skupinami (obrázok 3C hore). Falošné myši vykazovali normálne získanie kortikálnej reprezentácie nového prostredia (pás 3); avšak skupina s léziami vykazovala veľmi málo priestorových informácií v novom prostredí v RSC (obrázok 3C-dole). Vo všetkých kortikálnych oblastiach bol obsah priestorových informácií neurónov podobný medzi simuláciou a léziou pre známe prostredie, zatiaľ čo toto množstvo bolo výrazne znížené v skupine lézií pre nové prostredie (obrázky 3D a 3E).

Spoľahlivosť priestorového kódovania na úrovni populácie sme kvantifikovali výpočtom chyby lap-by-lapposition dekódovania pomocou Bayesovho dekodéra (STAR ​​Methods). Počas pooperačnej fázy distribúcia dekódovanej polohy ako funkcia polohy zvieraťa naznačuje, že dekodér zo skupiny lézií v novom prostredí poskytuje menej presný odhad polohy (obrázok 4A). Došlo k podstatnému zvýšeniu (2 x) v chybe dekódovania v novom prostredí vo všetkých troch kortikálnych oblastiach, v skupine s léziami, ale nie v simulovanej skupine a žiadne v známom prostredí v žiadnej skupine (obrázok 4B).

DISKUSIA

Celkovo, zatiaľ čo hipokampálne lézie vážne narušili vznik pozične korelovaných buniek reprezentujúcich nové virtuálne prostredie a podobne narušili priestorové učenie v tomto novom kontexte, ušetrená bola prezentácia predoperačne exponovaného známeho prostredia a pamäť na umiestnenie odmeny v tomto prostredí. . Priestorovo selektívna palebná aktivita myší s léziami v novom prostredí bola zameraná na streľbu v blízkosti hlavných signálov. Neselektívne alebo slabo selektívne reakcie na hlavných podnetoch boli bežné u myší s léziami v nových prostrediach, čo viedlo k vzniku viacerých polí typu „miesto“, čo mohlo prispieť k vyššej chybe priestorového dekódovania.

Samotné lézie poškodili 50 % alebo viac dorzálneho hipokampu, ale ponechali ventrálny hipokampus do značnej miery nedotknutý (obrázok 1E). Preto nemôžeme dospieť k záveru, že zachovaná pamäť bola úplne nezávislá od hipokampálneho odtoku22, hoci mnohé štúdie ukazujú, že je to dorzálny hipokampus, ktorý je prevažne nevyhnutný pre priestorové učenie23,24 a ktorého výstup je zameraný na retrospleniálny kortex.25–28 Obe skupiny vykazovali pokles v priestorovom ladení na známe prostredie počas 30-dňového intervalu medzi poslednou skúškou pred léziou/falošnou skúškou a prvou skúškou po lézii/falošnou skúškou. Nie je známe, či to bolo v dôsledku uplynutia času alebo chirurgického zákroku (napr. anestézia); táto dynamika však naznačuje, že určitá stopa predchádzajúceho kódovania bola zachovaná, zatiaľ čo nové kódovanie bolo narušené. Jedným z možných vysvetlení poklesu priestorového ladenia v priebehu 30 dní je, že intaktný hipokampus umožňuje tvorbu nových synaptických spojení v kôre, ktoré môžu časom stratiť účinnosť, ale fyzicky pretrvávajú, takže môžu byť znovu potencované po opätovnom vystavení známe prostredie.

Ďalším vysvetlením je, že kódovanie je zachované v hlbších vrstvách kôry, ktoré v týchto štúdiách neboli prístupné zobrazovaniu. Je dobre známe, že opätovné vystavenie sa známemu prostrediu nie je nevyhnutné na to, aby nastali procesy konsolidácie; môžu nastať aj počas „offline“ období, ako je spánok s pomalými vlnami.4 Avšak obnovenie konsolidovaných procesov môže vyžadovať opätovnú expozíciu v neprítomnosti hippocampu.

Súčasné výsledky celkovo ukazujú, že neporušený hipokampus umožňuje povrchovej kôre vyvinúť riedke, selektívne reprezentácie zážitku z pobytu na konkrétnych miestach v konkrétnom správaní a zmyslovom kontexte a že tieto vznikajúce nervové kódy pretrvávajú aj po poškodení hipokampu, ktoré je dostatočné na to, aby sa zabránilo novému učeniu neurálnej a behaviorálnej úrovni za podobných podmienok. Tieto zistenia poskytujú nový rámec na štúdium bunkových a molekulárnych základov dlhodobej pamäte nezávislej od hipokampu.

Obmedzenia štúdie

Vzhľadom na obmedzenú veľkosť vzorky bolo možné posúdiť iba jednu kortikálnu oblasť z troch záujmových oblastí s primeranou štatistickou silou počas fáz expozície/opätovnej expozície experimentov počas po sebe nasledujúcich dní zaznamenávania. Retrospleniálny kortex sme zvolili vzhľadom na skutočnosť, že dostáva priame projekcie z dorzálneho hipokampu.25–28 Pozorovali sme, že po hipokampálnej lézii sa postupne opakovanými opätovnými expozíciami znovu získava neuronálna reprezentácia známeho prostredia v retrospleniálnom kortexe. To však nevylučuje skutočnosť, že iné kortikálne oblasti sa môžu zotaviť rýchlejším tempom. Okrem toho k tomuto zotaveniu môžu prispieť výmeny medzi distribuovanými oblasťami, ktoré nemožno určiť, pokiaľ sa súčasne nevyhodnotia dve alebo viac oblastí. Zostáva teda určiť, ako sú stopy priestorovej pamäte zachované a ''re-potenciované'' v rôznych kortikálnych oblastiach po strate hipokampu.

POĎAKOVANIE

Ďakujeme Dr. M. Mohajerani za dohľad/správu mikroskopu a zariadení na chov zvierat, Jennifer Tarnowsky za logistickú podporu, Valerie Lapointe a Karim Ali za technickú podporu a WestGrid a Compute Canada za IT podporu. BLM priznáva financovanie z grantového programu NIH Research Project (R01) [č. NS121764], Agentúra pre pokročilé obranné výskumné projekty (DARPA) [č. HR0011-18-2-0021], Rada pre výskum prírodných vied a inžinierstva Kanady (NSERC) [č. 1631465] a Kanadské inštitúty pre výskum zdravia (CIHR) [č. PJT 156040]. HC je podporovaný Kanadskými postgraduálnymi štipendiami pre doktorandský program (NSERC CGS-D).

AUTORSKÉ PRÍSPEVKY

IME a BLM konceptualizovali experiment. IME a ARN vykonali experimenty a zhromaždili údaje. IME, HC a BLM analyzovali a interpretovali údaje. IME, HC a BLM napísali rukopis, ktorý pomáhali revidovať všetci autori.

VYHLÁSENIE ZÁUJMOV

Autori vyhlasujú, že nemajú žiadne konkurenčné záujmy.

LITERATÚRA

1. Scoville, WB a Milner, B. (1957). Strata nedávnej pamäte po bilaterálnych hipokampálnych léziách. J. Neurol. Neurochirurg.Psychiatria 20, 11–21.https://doi.org/10.1136/jnnp.20.1.11.

2. Yonelinas, AP, Kroll, NEA, Quamme, JR, Lazzara, MM, Sauve´, MJ, Widaman, KF a Knight, RT (2002). Účinky rozsiahleho poškodenia temporálneho laloku alebo miernej hypoxie na spomienku a známosť. Nat.Neurosci. 5, 1236-1241.https://doi.org/10.1038/nn961.

3. Schwindel, CD a McNaughton, BL (2011). Hipokampálne-kortikálne interakcie a dynamika tracereaktivácie pamäte. Prog. Brain Res. 193, 163-177.https://doi.org/10.1016/B978-0-444-53839-0.00011-9.

4. McNaughton, BL (2010). Kortikálne hierarchie, spánok a extrakcia vedomostí z pamäte. Artif. Intell. 174,205-214.https://doi.org/10.1016/j.artint.2009.11.013.

5. Teyler, TJ a DiScenna, P. (1986). Teória indexovania pamäte hippocampu. Neurosci. 100, 147-154. https://doi.org/10.1037/0735-7044.100.2.147.6. Teyler, TJ a Rudy, JW (2007). Teória hippocampu a epizodická pamäť: aktualizácia indexu. Hippocampus17, 1158–1169.https://doi.org/10.1002/hipo.20350.

7. Leutgeb, S., Leutgeb, JK, Barnes, CA, Moser, EI, McNaughton, BL a Moser, M.-B. (2005). Nezávislé kódy pre priestorovú a epizodickú pamäť v hipokampálnych neuronálnych súboroch. Science 309, 619–623.https://doi.org/10.1126/science.1114037.

8. Sutherland, RJ a Lehmann, H. (2011). Alternatívne koncepcie konsolidácie pamäte a úloha hipokampu na systémovej úrovni u hlodavcov. Curr. Opin. Neurobiol. 21, 446-451.https://doi.org/10.1016/j.conb.2011.04.007.

9. Frankland, PW a Bontempi, B. (2005). Organizácia nedávnych a vzdialených spomienok. Nat. Neurosci. 6, 119-130. https://doi.org/10.1038/nrn1607.10. Marr, D. (1970). Teória cerebrálnej kôry. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 176,161-234.

For more information:1950477648nn@gmail.com