COVID{0}} Protilátkové reakcie vyvolané vakcínou u imunosuprimovaných pacientov so zápalovým ochorením čriev (VIP): multicentrická, prospektívna, prípadová kontrolná štúdia

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Zhrnutie

Pozadie

Účinky, ktoré má liečba zápalového ochorenia čriev (IBD) na imunitné odpovede na očkovanie proti SARS-CoV-2, ešte nie sú úplne známe. Preto sme sa snažili zistiť, či sa protilátkové reakcie vyvolané vakcínou COVID{2}} zmenili u pacientov s IBD na bežne používané imunosupresíva.

Metódy

V tejto multicentrickej, prospektívnej, prípadovo-kontrolnej štúdii (VIP) sme prijali dospelých s IBD liečených jedným zo šiestich rôznych imunosupresívnych liečebných režimov (tiopuríny, infliximab, tiopurín plus infliximab, ustekinumab, vedolizumab alebo tofacitinib) a zdravých kontrolných účastníkov z deväť centier v Spojenom kráľovstve. Oprávnení účastníci boli vo veku 18 rokov alebo starší a dostali dve dávky vakcín COVID-19 (buď ChAdOx1 n CoV-19 [Oxford–AstraZeneca], BNT162b2 [Pfizer–BioNTech] alebo mRNA1273 [Moderna]) 6 – 12 týždňov od seba (podľa harmonogramu prijatého v Spojenom kráľovstve). Protilátkové odpovede sme merali 53–92 dní po druhej dávke vakcíny pomocou hrotového elektrochemiluminiscenčného imunotestu Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2. Primárnym výsledkom boli koncentrácie protilátok proti vrcholovému proteínu proti SARS-CoV{17}} u účastníkov bez predchádzajúcej infekcie SARS-CoV{19}}, upravené podľa veku a typu vakcíny a analyzované pomocou modelov lineárnej regresie s viacerými premennými. Táto štúdia je zaregistrovaná v registri ISRCTN, ISRCTN13495664 a prebieha.

cistanche kapsuly: zlepšujú imunitu

Zistenia

V období od 31. mája do 24. novembra 2021 sme prijali 483 účastníkov vrátane pacientov s IBD liečených tiopurínmi (n=78), infliximabom (n=63), tiopurínom plus infliximabom (n{{6 }}), ustekinumab (n=57), vedolizumab (n=62) ​​alebo tofacitinib (n=30) a 121 zdravých kontrol. Do našej primárnej analýzy sme zahrnuli 370 účastníkov bez dôkazu predchádzajúcej infekcie. Geometrické priemerné koncentrácie vrcholových proteínových protilátok proti SARS-CoV{14}} boli významne nižšie u pacientov liečených infliximabom (156,8 U/ml [geometrické SD 5,7]; p<0·0001), infliximab="" plus="" thiopurine="" (111·1="" u/ml="" [5·7];=""><0·0001), or="" tofacitinib="" (429·5="" u/ml="" [3·1];="" p="0·0012)" compared="" with="" controls="" (1578·3="" u/ml="" [3·7]).="" there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" antibody="" concentrations="" between="" patients="" treated="" with="" thiopurine="" monotherapy="" (1019·8="" u/ml="" [4·3];="" p="0·74)," ustekinumab="" (582·4="" u/ml="" [4·6];="" p="0·11)," or="" vedolizumab="" (954·0="" u/ml="" [4·1];="" p="0·50)" and="" healthy="" controls.="" in="" multivariable="" modeling,="" lower="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" were="" independently="" associated="" with="" infliximab="" (geometric="" mean="" ratio="" 0·12,="" 95%="" ci="" 0·08–0·17;=""><0·0001) and="" tofacitinib="" (0·43,="" 0·23–0·81;="" p="0·0095)," but="" not="" with="" ustekinumab="" (0·69,="" 0·41–1·19;="" p="0·18)," thiopurines="" (0·89,="" 0·64–1·24;="" p="0·50)," or="" vedolizumab="" (1·16,="" 0·74–1·83;="" p="0·51)." mrna="" vaccines="" (3·68,="" 2·80–4·84;=""><0·0001; vs="" adenovirus="" vector="" vaccines)="" were="" independently="" associated="" with="" higher="" antibody="" concentrations="" and="" older="" age="" per="" decade="" (0·79,="" 0·72–0·87;=""><0·0001) with="" lower="" antibody="">

Výklad

U pacientov s IBD sa imunogenicita vakcín COVID{0}} líši v závislosti od expozície imunosupresívnym liekom a je oslabená u príjemcov infliximabu, infliximabu plus tiopurínov a tofacitinibu. Plánovanie tretej základnej alebo posilňovacej dávky môže byť prispôsobené individuálnej liečbe jednotlivca a uprednostniť by sa mali pacienti užívajúci protinádorový nekrotický faktor a tofacitinib.

Financovanie

Pfizer.

James L Alexander*, Nicholas A Kennedy*, Hajir Ibraheim, Sulak Anandabaskaran, Aamir Saifuddin, Rocio Castro Seoane, Zhigang Liu, Rachel Nice, Claire Bewshea, Andrea D'Mello, Laura Constable, Gareth R Jones, Sharmili Balarajah, Francesca Fiorentino Shaji Sebastian, Peter M Irving, Lucy C Hicks, Horace RT Williams, Alexandra J Kent, Rachel Linger, Miles Parkes, Klaartje Kok, Kamal V Patel, Julian P Teare, Daniel M Altmann, Rosemary J Boyton, James R Goodhand, Ailsa L Hart, Charlie W Lees, Tariq Ahmad*, Nick Powell*, v mene výskumníkov VIP štúdie

cistanche tubolosa zdravotné prínosy: zlepšenie imunity

Úvod

Očkovanie proti SARS-CoV-2 sa osvedčilo pri zastavení infekcií, hospitalizácií a úmrtí na COVID-19.1 Avšak účinnosť vakcín proti SARS-CoV-2 u pacientov liečených imunosupresívnou terapiou zostáva neistá, keďže títo pacienti boli vylúčení z počiatočných štúdií vakcín. Zápalové ochorenie čriev (IBD) je imunitne sprostredkované zápalové ochorenie s prevalenciou viac ako 0·3 percent v Severnej Amerike, Austrálii, na Novom Zélande a vo väčšine európskych krajín a so zrýchľujúcim sa výskytom v krajinách, ktoré nedávno industrializované.2 Hoci imunosupresívna liečba je základným kameňom liečby IBD, existujú obavy, že niektoré z týchto liečebných postupov môžu zhoršiť ochranné imunitné reakcie vyvolané rôznymi vakcínami. Napríklad liek infliximab proti nádorovému nekrotickému faktoru (TNF) je spojený so zníženou imunogenicitou voči očkovaniu proti hepatitíde B, hepatitíde A, pneumokokom a chrípke.3–9 Okrem toho pacienti liečení liekmi proti TNF, ktorým sú súčasne predpisované imunomodulátory, ako sú tiopuríny, majú obzvlášť slabú sérologickú odpoveď na očkovanie proti chrípke.10,11 Naopak, črevo špecifický antiintegrínový liek vedolizumab neovplyvňuje odpoveď na očkovanie proti hepatitíde B12 a ustekinumab, ktorý blokuje p40 podjednotku IL{{ 20}} a IL-23, neznižuje protilátkovú odpoveď na vakcíny proti pneumokokom a tetanu.13 U pacientov s reumatoidnou artritídou znižuje inhibítor Janusovej kinázy (JAK) tofacitinib imunogenicitu očkovania proti pneumokokom, ale odpovede na očkovanie proti chrípke sú zachovalé.14

V súčasnosti sa objavujú údaje o vplyve niektorých imunosupresívnych liekov na imunitné odpovede na očkovanie proti SARS-CoV-2. Štúdia CLARITY-IBD ukázala, že protilátkové reakcie po infekcii SARS-CoV-2 alebo po jednorazovej dávke vakcíny BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) alebo ChAdOx1 n CoV-19 (Oxford–AstraZeneca) sú zhoršená u pacientov liečených anti-TNF terapiou v porovnaní s pacientmi liečenými vedolizumabom,15–17 aj keď zostáva neisté, ako odpovede oboch skupín v porovnaní so zdravou, neimunosupresívnou populáciou. Navyše zatiaľ nie je známe, aký vplyv majú iné bežne používané terapie pri IBD, vrátane tiopurínov, anti-IL{14}}, anti-IL{16}} terapií a inhibítorov JAK, na imunitné odpovede na SARS CoV{ {17}} očkovanie, keďže existujúce malé štúdie nemajú dostatočnú silu na rozpoznanie relatívnych účinkov rôznych imunosupresívnych režimov.18–20 Preto sme sa zamerali na zistenie, či je imunogenicita vakcín proti SARS-CoV-2 zmenená u pacientov dostávajúcich kľúčové imunosupresívne liekové režimy bežne používané pri IBD.

doplnok cistanche tubolosa: zlepšenie imunity

Metódy

Dizajn štúdie a účastníci

VIP je multicentrická, prospektívna, prípadová kontrolná štúdia hodnotiaca imunogenicitu očkovania proti SARS-CoV-2 u pacientov s IBD liečených jedným zo šiestich rôznych režimov imunosupresívnej liečby. Imunosupresívni pacienti s IBD a neimunosupresívni zdraví jedinci boli prijatí do deviatich centier v Spojenom kráľovstve (Imperial College Healthcare National Health Service [NHS] Trust, Londýn; Barts Health NHS Trust, Londýn; London North West University Healthcare NHS Trust, Londýn; Guy's a St Thomas' NHS Foundation Trust, Londýn; King's College Hospital NHS Foundation Trust, Londýn; St George's University Hospitals NHS Foundation Trust, Londýn; Royal Devon a Exeter NHS Trust, Exeter; Western General Hospital, NHS Lothian, Edinburgh; a Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge). Protokol je dostupný online.

Všetci účastníci boli vo veku 18 rokov alebo starší, boli schopní poskytnúť informovaný súhlas a pred registráciou dostali dve dávky vakcín proti SARS-CoV-2 (ChAdOx1 n CoV-19, BNT162b2 alebo mRNA1273 [Moderna]). . Účastníci boli zo skríningu vylúčení, ak dostali druhú dávku vakcíny proti SARS-CoV-2 mimo schválenú očkovaciu schému používanú v Spojenom kráľovstve, ktorá je definovaná ako menej ako 42 dní alebo viac ako 91 dní po prvej dávke (všimnite si, že odporúčania výrobcov očkovacích látok pre dávkovanie odporúčajú 21-dňový interval medzi prvou a druhou dávkou vakcíny BNT162b2 a 28-dňový interval pre vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 a mRNA1273) .21 Všetci účastníci boli zahrnutí po poskytnutí informovaného, ​​písomného súhlasu. Etický výbor pre výskum Walesu 5 schválil štúdiu (odkaz 21/WA/0105) v marci 2021.

Účastníci zo zdravých kontrolných skupín boli vybraní z databáz zdravých dobrovoľníkov (Panel zdravých dobrovoľníkov Imperial Clinical Research Facility, Národný biozdroj Národného inštitútu pre výskum zdravia [NIHR] a Peninsula Research Bank) a od zamestnancov pracujúcich na lekárskych a univerzitných pracoviskách. centrá zapojené do štúdie. Zdravé kontroly boli zahrnuté, ak nemali diagnózu IBD a neboli v súčasnosti liečené systémovými imunosupresívami pre akúkoľvek inú indikáciu. Zdravé kontroly neboli vylúčené, ak mali iné zdravotné ťažkosti.

Imunosupresívni pacienti s IBD boli zaradení, ak mali stanovenú diagnózu Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy alebo neklasifikovaného IBD pomocou štandardných definícií IBD a boli liečení jedným zo šiestich imunosupresívnych režimov (monoterapia tiopurínom; monoterapia infliximabom; kombinovaná liečba infliximabom a tiopurínom monoterapia ustekinumabom, monoterapia vedolizumabom alebo monoterapia tofacitinibom) najmenej 12 týždňov v čase ich prvej dávky vakcíny proti SARS-CoV-2. Pacienti boli vylúčení, ak boli liečení akoukoľvek inou imunosupresívnou terapiou alebo kombináciou liečby vrátane metotrexátu, adalimumabu a cyklosporínu. Súčasná liečba systémovými kortikosteroidmi nebola vylučovacím kritériom.

Postupy

Krv na laboratórne analýzy bola odobratá účastníkom 53–92 dní po druhej dávke vakcíny. Laboratórne analýzy vykonala RN a jej tím na Akademickom oddelení krvných vied v Royal Devon a Exeter NHS Foundation Trust, Exeter, Spojené kráľovstvo. Na identifikáciu protilátkových reakcií špecifických pre očkovanie sme použili hrotový elektrochemiluminiscenčný imunotest Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2 (Roche; Rotkreuz, Švajčiarsko).22 Tento dvojitý sendvičový elektrochemiluminiscenčný imunotest využíva rekombinantný proteín domény viažucej receptor (RBD) spike proteínu ako antigénu na identifikáciu protilátok proti SARS-CoV-2. Vzorkové elektrochemiluminiscenčné signály sa porovnávajú s internou kalibračnou krivkou a kvantitatívne hodnoty sa uvádzajú ako jednotky (U)/ml. Interné validačné experimenty boli opísané skôr.16 Sérokonverzia bola definovaná pri prahovej hodnote 15 U/ml. Koncentrácie anti-SARS-CoV-2 spike proteínových protilátok v eseji ElecSys aspoň 15 U/ml sú spojené s neutralizáciou 20 percent alebo viac s pozitívnou prediktívnou hodnotou 99,10 percent (95 percent CI 97 ·74–99·64). Už sme predtým ukázali, že koncentrácia protilátky 15 U/ml koreluje s 20-percentnou neutralizáciou vo vírusovom pseudoneutralizačnom teste.16 Zdôvodnenie a údaje podporujúce tento prah sérokonverzie boli podrobne opísané skôr.16

Pri vstupe do VIP štúdie boli všetci účastníci testovaní na predchádzajúcu infekciu SARS-CoV-2 pomocou nukleokapsidového imunotestu Roche Elecsys anti-SARS-CoV-2 (Roche; Rotkreuz, Švajčiarsko). Koncentrácia nukleokapsidových protilátok anti-SARS-CoV-2 0·12 U/ml bola definovaná ako prahová hodnota, pod ktorou sa u účastníkov predpokladalo, že nemajú žiadne dôkazy o predchádzajúcej infekcii. Účastníci, ktorí nahlásili predchádzajúci test PCR potvrdzujúci infekciu SARS-CoV-2 kedykoľvek pred očkovaním, boli považovaní za účastníkov, ktorí majú v minulosti infekciu bez ohľadu na výsledok testu na protilátky.

Buď pred študijnou návštevou na študijnej návšteve účastníci vyplnili elektronické dotazníky s podrobnosťami o ich demografických údajoch (napr. vek, pohlavie, etnická príslušnosť, komorbidity, výška, hmotnosť, stav fajčenia, užívanie kortikosteroidov a PSČ), aktivitu ochorenia IBD (definované pacientom -uvedené výsledky [hodnotené podľa skóre PRO2]),23,24 symptómov SARS-CoV-2 v súlade so štúdiou symptómov ZOE COVID-19 (tj symptómy, predchádzajúce výsledky testov na SARS-CoV{{8 }} a hospitalizácie pre COVID-19) a očkovaciu látku (typ a dátum dávok základného očkovania). Údaje boli vložené elektronicky a automaticky do účelovo navrhnutej databázy REDCap hostenej v nadácii Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust.25 Účastníci bez prístupu na internet alebo elektronické zariadenia vyplnili svoje dotazníky na papierových formulároch so záznamom o prípade počas študijnej návštevy na odber krvi, ktoré následne vložili do databázy miestne výskumné tímy.

výsledky

Primárnym výsledkom boli koncentrácie protilátok RBD s vrcholovým proteínom proti SARS-CoV{2}} – merané pomocou testu Elecsys 53–92 dní po druhej dávke vakcíny – u účastníkov bez predchádzajúcej infekcie SARS-CoV-2 , upravené podľa veku a typu vakcíny. Sekundárnymi výsledkami boli podiely účastníkov v každej študijnej skupine so sérokonverziou, koncentráciami protilátok proti SARS-CoV-2 a miera sérokonverzie u účastníkov s PCR alebo sérologickým dôkazom SARS-CoV v minulosti-2 infekcia oproti tým bez.

Štatistická analýza

Plán štatistickej analýzy navrhol štatistik štúdie (FF) a schválila ho skupina pre riadenie štúdie a možno ho nájsť online. V čase začatia štúdie neboli dostupné žiadne údaje o účinku rôznych imunosupresívnych terapií na humorálne imunitné odpovede na očkovanie proti SARS-CoV-2 u ľudí s IBD v porovnaní so zdravými ľuďmi. Preto sme na informovanie o výpočtoch výkonu modelovali očkovacie reakcie u pacientov s IBD na základe údajov zo štúdie CLARITY-IBD, ktorá skúmala sérologické reakcie na infekciu SARS-CoV-2 a očkovanie proti SARS-CoV{{6 }} u pacientov s IBD liečených infliximabom alebo vedolizumabom.16 Vychádzali sme z predpokladu, že imunitné odpovede neimunosupresívnych kontrolných účastníkov našej štúdie budú podobné ako u účastníkov štúdie CLARITY IBD, ktorí boli liečení vedolizumabom (vedolizumab antiintegrínová terapia, má mechanizmus účinku špecifický pre črevá, ktorý neovplyvňuje systémovú imunitu). V štúdii CLARITY-IBD bola priemerná (neupravená podľa typu vakcíny) log1{{3{{40}}}} koncentrácia protilátok proti vrcholovému proteínu anti-SARS-CoV-2 5· 225 U/ml (SD 1,697) u účastníkov liečených infliximabom a 7,084 U/ml (1,704) u účastníkov liečených vedolizumabom. Za predpokladu podobného rozdielu v sérologickej odpovedi sme vypočítali, že 42 účastníkov (21 v skupine s monoterapiou infliximabom a 21 v kontrolnej skupine) by bolo potrebných na zistenie podobného rozdielu 1,859 U/ml medzi skupinou s monoterapiou infliximabom a zdravými kontrolná skupina s 90-percentnou silou na hladine významnosti 0,05, čo predstavuje 10-percentný výpadok účastníkov z dôvodu dôkazu predchádzajúcej infekcie SARS-CoV-2 na začiatku štúdie. Predchádzajúce údaje, ktoré by informovali o výpočtoch výkonu pre iné imunosupresívne terapie, neboli k dispozícii, hoci sa zistilo, že pri očkovaní proti pneumokokom bola miera odpovede u príjemcov tiopurínu vyššia ako u príjemcov infliximabu.4 Štúdiu sme použili na predpoklad, že iné imunosupresívne režimy by potlačili protilátkové odpovede o 50 percent účinku infliximabu, s podobným odhadom SD. Odhadli sme teda, že na zistenie rozdielu 0,93 U/ml s 90-percentnou silou na hladine významnosti 0,05 by bolo potrebných 80 účastníkov v každej inej skupine liekového režimu a 80 účastníkov v zdravej kontrolnej skupine. za 10-percentné vynechanie účastníkov z dôvodu dôkazu predchádzajúcej infekcie SARS-CoV{47}} na začiatku.16,17

Pacientov s chýbajúcimi klinickými údajmi sme zahrnuli do analýz, pre ktoré mali údaje, a určili sme menovateľa pre každú premennú. Nevykonala sa imputácia chýbajúcich údajov. Koncentrácie protilátok proti vrcholovému proteínu anti-SARS-CoV-2 sa uvádzajú ako geometrické priemery a SD (geometrické SD[x]=eSD[logx] ). Ostatné priebežné údaje sa uvádzajú ako mediány a IQR a diskrétne údaje sa uvádzajú ako čísla a percentá, pokiaľ nie je uvedené inak.

Na analýzu primárneho výsledku boli použité lineárne regresné modely log10-transformovanej koncentrácie proteínových protilátok proti SARS-CoV-2, upravené pre vek a typ vakcíny (úpravy vykonané v dôsledku podstatného účinku týchto premenných na humorálne odpovede na očkovanie proti SARS-CoV-2), sa použili na identifikáciu liečebných režimov IBD spojených s koncentráciou protilátok proti vrcholovému proteínu proti SARS-CoV-2. Použili sme aj multivariabilné lineárne regresné modely na posúdenie asociácie medzi režimami imunosupresívnej liečby pri IBD a protilátkových reakciách vyvolaných vakcínou COVID-19, pričom sme sa prispôsobili širšej škále zmätočných faktorov. Tieto mätúce látky boli identifikované pomocou údajov zo štúdie CLARITY-IBD; a priori sme zahrnuli liečbu IBD (pre pacientov, ktorí dostávali kombinovanú terapiu tiopurínom a infliximabom, sa každá liečba považovala za nezávislú premennú v našej multivariabilnej analýze zmätenosti), typ vakcíny (mRNA alebo adenovírus), vek, podtyp IBD, etnický pôvod a stav fajčenia.16 Nevykonali sme postupnú regresiu ani úpravu pre viacnásobné porovnania. Vek bol v analýze považovaný za spojitú premennú a jeho koeficient je vyjadrený za desaťročie. Výsledky sú prezentované po umocnení tak, aby koeficienty modelu zodpovedali odhadom geometrického stredného pomeru (GMR) spojených s každou binárnou kovariátou. Uvádzame tiež podiely pacientov, u ktorých došlo k ochranným imunitným odpovediam (sérokonverzia) a podiely účastníkov s koncentráciami protilátok proti SARS-CoV-2 väčšími ako 2 geometrické SD pod geometrickým priemerom zdravých účastníkov kontroly. Koncentrácie vrcholových proteínových protilátok proti SARS CoV-2 sa porovnávali medzi účastníkmi s a bez dôkazu predchádzajúcej infekcie (stratifikované podľa liečebnej skupiny) pomocou testov Mann–Whitney U s obojstrannými hodnotami p.

Vykonali sme posthoc diagnostiku, aby sme otestovali štatistické predpoklady, ktoré sú základom modelu s viacerými premennými, a preskúmali sme, či skreslenie údajov ovplyvnilo naše výsledky vykonaním posthoc analýzy citlivosti pomocou jednoparametrovej Box-Coxovej transformácie s λ=0·15 (na základe optimalizácie logaritmická pravdepodobnosť modelu). Okrem toho, pretože liečba kortikosteroidmi môže ovplyvniť humorálne reakcie na očkovanie, urobili sme posthoc analýzu citlivosti s vylúčením účastníkov, ktorí uviedli použitie kortikosteroidov z multivariabilného modelu. Urobili sme ďalšiu posthoc analýzu citlivosti, do ktorej sme zahrnuli užívanie kortikosteroidov, index telesnej hmotnosti (BMI) a pohlavie ako ďalšie nezávislé premenné v modeli s viacerými premennými.

Štatistické analýzy boli vykonané v R, verzia 4.0.4. Obrázky boli vytvorené v R, verzia 4.0.4, a Graphpad Prism, verzia 9.0.0. Hodnoty p sme získali pomocou Fisherových exaktných testov pre kategorické premenné a Kruskal-Wallisovho testu pre spojité premenné. Všetky testy boli obojstranné a hodnoty p menšie ako 0·05 sa považovali za významné. Táto štúdia je registrovaná v registri ISRCTN, ISRCTN13495664.

Úloha zdroja financovania

VIP je britská štúdia NIHR COVID-19 vedená vyšetrovateľom. Finančnú podporu poskytla spoločnosť Pfizer ako výskumný grant. Spoločnosť Pfizer nezohrávala žiadnu úlohu pri navrhovaní štúdie, zbere údajov, analýze údajov, interpretácii údajov alebo písaní správy. Sponzorom bola Imperial College London.

extrakt z cistanche

Výsledky

Medzi 31. májom a 24. novembrom 2021 bolo do VIP štúdie prijatých 483 účastníkov z deviatich britských nemocníc, z toho 78 liečených tiopurínom, 63 liečených infliximabom, 72 liečených tiopurínom plus infliximabom, 57 liečených ustekinumabom, 62 liečených vedolizumab, 30 liečených tofacitinibom a 121 zdravých kontrol. Zúčastnilo sa 108 účastníkov s dôkazmi o predchádzajúcej infekcii SARS-CoV{13}} a 375 účastníkov bez dôkazov o predchádzajúcej infekcii. Charakteristiky účastníkov (okrem tých, u ktorých sa preukázala predchádzajúca infekcia SARS-CoV{16}}) sú uvedené v tabuľke a charakteristiky pre celú populáciu štúdie (vrátane účastníkov s dôkazmi predchádzajúcej infekcie SARS-CoV{18}}) v prílohe (s. 1–5).

Do primárnej analýzy sme zahrnuli 370 účastníkov bez dôkazu predchádzajúcej infekcie (piati účastníci mali chýbajúce údaje pre vek alebo typ vakcíny, a preto nemohli byť zahrnutí do primárnej analýzy). Geometrické priemerné koncentrácie vrcholových proteínov anti-SARS-CoV-2 boli významne nižšie u pacientov liečených infliximabom (156,8 U/ml [geometrické SD 5,7]; p<0·0001), thiopurine="" plus="" infliximab="" (111·1="" u/ml="" [5·7];=""><0·0001), or="" tofacitinib="" (429·5="" u/ml="" [3·1];="" p="0·0012)" compared="" with="" controls="" (1578·3="" u/ml="" [3·7];="" figure="" 1a,="" b).="" no="" significant="" differences="" in="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" were="" found="" between="" patients="" treated="" with="" thiopurine="" monotherapy="" (1019·8="" u/ml="" [4·3];="" p="0·74)," ustekinumab="" (582·4="" u/ml="" [4·6];="" p="0·11)," or="" vedolizumab="" (954·0="" u/ml="" [4·1];="" p="0·50)" and="" healthy="" controls="" (figure="" 1a,="" b).="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" for="" each="" vaccine="" type="" (mrna="" and="" adenovirus="" vector)="" stratified="" by="" study="" group="" are="" shown="" in="" the="" appendix="" (pp="">

Pri modelovaní s viacerými premennými zahŕňajúcimi 370 účastníkov bez dôkazu predchádzajúcej infekcie boli nižšie koncentrácie vrcholových proteínových protilátok proti SARS-CoV-2 nezávisle spojené s infliximabom (GMR 0·12 [95 percent CI 0·08–0·17]) a tofacitinib (GMR 0·43 [0·23–0·81 ]), ale nie s ustekinumabom (GMR 0·69 [0·41–1·19]), tiopurínom (GMR 0·89 [0·64 –1·24]) alebo vedolizumab (GMR 1,16 [0·74–1·83]) (v porovnaní so zdravými kontrolami; obrázok 2). mRNA vakcíny (GMR 3,68 [95 percent CI 2,80-4,84]; oproti adenovírusovým vektorovým vakcínam) boli nezávisle spojené s vyššími koncentráciami protilátok a vyšším vekom za desaťročie (GMR 0,79 [0 ·72–0·87]) bol nezávisle spojený s nižšími koncentráciami protilátok (obrázok 2). Podtyp IBD, etnická príslušnosť a fajčenie nesúviseli s koncentráciami vrcholových proteínových protilátok proti SARS-CoV-2 (obrázok 2). Po vykonaní posthoc diagnostiky na otestovanie štatistických predpokladov, ktoré sú základom modelu s viacerými premennými, ktorý ukázal, že údaje celkom nezodpovedali normálnemu rozdeleniu log10 (príloha p 9), sme vykonaním posthoc analýzy citlivosti ďalej zabezpečili, že skreslenie údajov neovplyvní naše výsledky. pomocou jednoparametrovej Box-Coxovej transformácie (príloha p 10) s λ=0·15 (na základe optimalizácie logaritmickej pravdepodobnosti modelu), ktorá nepreukázala žiadny významný vplyv na model lineárnej regresie s viacerými premennými (príloha p 11)

Malý počet pacientov s IBD dostával v čase očkovania systémové kortikosteroidy (n=19). Pretože kortikosteroidy môžu dodatočne ovplyvniť humorálne odpovede na očkovanie, urobili sme posthoc analýzu citlivosti na multivariabilnom modeli, s výnimkou účastníkov, ktorí hlásili užívanie kortikosteroidov (príloha p 12). Po vylúčení príjemcov kortikosteroidov zostali premenné, ktoré boli nezávisle spojené s významnými zmenami v odhadoch GMR koncentrácie protilátok proti vrcholovému proteínu anti-SARS-CoV{4}} (infliximab, tofacitinib, vakcína mRNA a vek), v hlavnej analýze významné a premenné, ktoré neboli spojené s koncentráciou protilátky v hlavnej analýze, zostali nevýznamné (príloha p 12). Urobili sme ďalšiu posthoc analýzu citlivosti na multivariabilnom modeli, vrátane užívania kortikosteroidov, BMI a pohlavia ako ďalších nezávislých premenných (príloha str. 13). Užívanie kortikosteroidov, BMI a pohlavie neboli spojené s významnými zmenami v odhadoch GMR koncentrácie protilátok proti vrcholovému proteínu anti-SARS-CoV{10}} (príloha s. 13).

Ďalej sme porovnávali protilátkové odpovede na vrcholový proteín proti SARS-CoV{2}}, stratifikované terapiou IBD, u 108 účastníkov s dôkazom predchádzajúcej infekcie s 370 účastníkmi bez dôkazu predchádzajúcej infekcie. Medzi zdravými kontrolami a pacientmi s IBD vo všetkých liečebných skupinách mali ľudia s preukázanou predchádzajúcou prirodzenou infekciou po očkovaní výrazne silnejšie odpovede na protilátkové protilátky proti SARS-CoV-2 ako tí bez dôkazu predchádzajúcej infekcie (príloha p 14 ).

Spomedzi 375 účastníkov zahrnutých do našej analýzy bez dôkazu predchádzajúcej infekcie SARS-CoV-2 mali všetci účastníci monoterapie tiopurínom, vedolizumabom, tofacitinibom a kontrolné skupiny sérokonverziu (koncentrácie anti-SARS-CoV{{5} } spike proteínové protilátky aspoň 15 U/ml, obrázok 3A). Avšak päť (10 percent) zo 49 pacientov na monoterapii infliximabom, sedem (13 percent) z 56 pacientov na tiopuríne plus infliximab a dvaja (4 percentá) zo 49 pacientov na ustekinumabe nevytvorili koncentrácie protilátok 15 U/ml alebo viac (obrázok 3A). Podiely jedincov, ktorí vytvorili koncentrácie protilátok vyššie ako 2 geometrické SD pod geometrickým priemerom zdravej kontrolnej populácie, boli najvyššie v skupinách s monoterapiou infliximabom, tiopurínom plus infliximabom a tofacitinibom (obrázok 3B). U všetkých 108 účastníkov s dôkazom predchádzajúcej infekcie SARS-CoV{20}} došlo k sérokonverzii (príloha p 14).

čo je cistanche

Diskusia

Táto štúdia poskytuje nové poznatky o účinku rôznych bežne používaných imunosupresív na humorálne reakcie vyvolané vakcínou COVID{0}}. Kľúčové zistenia sú, že pacienti s IBD liečení infliximabom alebo tofacitinibom mali po dvoch dávkach vakcíny nižšie koncentrácie protilátok proti SARS-CoV-2 ako zdravé kontroly. Upokojujúce je, že u pacientov s IBD liečených tiopurínmi, ustekinumabom alebo vedolizumabom v porovnaní s kontrolnými účastníkmi nebolo pozorované žiadne významné zníženie protilátkových odpovedí. Rozsah zníženia protilátkovej odpovede bol obzvlášť výrazný u pacientov liečených infliximabom, s 10--násobným znížením koncentrácie protilátok v porovnaní s kontrolnými účastníkmi. Ďalšie štúdie merajúce humorálne odpovede po dvoch dávkach vakcín COVID-19 potvrdili naše zistenia u pacientov, ktorí dostávali anti-TNF terapiu (napr. infliximab), hoci vo všeobecnosti tieto štúdie zaznamenali miernejšie zníženie anti-SARS -CoV-2 vrcholové koncentrácie proteínových protilátok.19,20,26 Medzi týmito štúdiami a našou štúdiou sú však dôležité rozdiely. Väčšina predchádzajúcich štúdií uvádzala sérologické reakcie vyvolané výlučne vakcínami mRNA COVID{14}}. V našej štúdii boli sérologické odpovede viac ako 3--krát vyššie po očkovaní s mRNA oproti adenovírusovým vektorovým vakcínam a boli konzistentne vyššie pri mRNA oproti adenovírusovým vakcínam bez ohľadu na predpísanú liečbu IBD. Ostatné štúdie tiež nezahŕňajú zdravé kontroly bez IBD ako porovnávaciu skupinu, použili rôzne testy protilátok a hodnotili výrobcom odporúčané štandardné dávkovacie schémy vakcín. Tieto štúdie sa zaoberali aj sérologickými odpoveďami v o niečo skorších časových bodoch po očkovaní ako my, keď sú odpovede pravdepodobne najvyššie.

Do 92 dní po podaní dvoch dávok vakcíny COVID-19 malo 55 percent pacientov na monoterapii infliximabom a 48 percent pacientov na kombinovanej liečbe tiopurínom a infliximabom koncentrácie protilátok vyššie ako 2 geometrické SD pod geometrickým priemerom kontrolných účastníkov ; 10 percent a 13 percent, v uvedenom poradí, nezaznamenalo protilátkovú odpoveď pri koncentráciách 15 U/ml alebo viac, ktoré korelujú s vírusovou neutralizáciou vo funkčných testoch. vážne obavy z toho, či sa u pacientov s IBD na tieto liečby zachovajú trvalé, ochranné protilátkové reakcie, najmä keď je počiatočná veľkosť odpovede tak podstatne znížená. Podobné obavy týkajúce sa trvanlivosti možno očakávať u pacientov liečených tofacitinibom, u ktorých boli koncentrácie protilátok po očkovaní tiež významne znížené v porovnaní so zdravými kontrolami (geometrický priemer koncentrácie 430 U/ml oproti 1578 U/ml). Tieto obavy môžu súvisieť najmä so vznikom prenosnejších variantov SARS-CoV{14}}, ako je napríklad omikrónový (B.1.1.529) variant, pre ktorý môžu byť potrebné vyššie koncentrácie protilátok na poskytnutie ochrany.

Ako sa očakávalo, zvyšujúci sa vek bol významne spojený so zníženými protilátkovými odpoveďami, čo je v súlade s inými správami28 a v súlade s uznávaným účinkom imunosenescencie na humorálnu imunitu.29 V multivariabilnom modelovaní boli mRNA vakcíny (vs adenovírusové vakcíny) nezávisle spojené s výrazne vyššími koncentrácie protilátok vo všetkých študijných skupinách, vrátane pacientov na liekových režimoch spojených s najviac narušenými sérologickými odpoveďami. Pozoruhodné je, že sérologické reakcie boli výrazne vyššie u účastníkov vo všetkých liečebných skupinách a kontrolnej skupine, ak boli predtým vystavení prirodzenej infekcii COVID{2}}. Tieto údaje podporujú odôvodnenie poskytovania tretích dávok alebo posilňovacích dávok pacientom s IBD.

Je potrebné uznať niekoľko obmedzení tejto štúdie. Po prvé, humorálne imunitné reakcie boli merané v jedinom časovom bode a po dvoch dávkach vakcín proti COVID{0}} nie sme schopní komentovať trvanlivosť protilátok v čase. Údaje o účinku tretích dávok vakcíny zatiaľ nie sú k dispozícii. Po druhé, hoci sme zohľadnili niekoľko potenciálnych mätúcich faktorov v našich multivariabilných modeloch, ktoré boli spojené s humorálnymi odpoveďami na očkovanie v iných štúdiách (napr. vek, typ vakcíny, podtyp IBD, fajčenie a etnický pôvod), nemôžeme vylúčiť možnosť že naše výsledky sú ovplyvnené inými nemeranými mätúcimi faktormi. Napríklad neboli dostupné údaje o dávke alebo rozvrhu dávkovania pre rôzne terapie IBD. Hoci sme vykonali analýzy citlivosti, ktoré ukazujú, že kortikosteroidy nemali veľký vplyv na naše zistenia, malý počet príjemcov kortikosteroidov v našej štúdii nám bráni vyvodiť pevné závery o účinku kortikosteroidov na protilátkové reakcie vyvolané vakcínou. Po tretie, výpočty výkonu pre túto štúdiu vakcín, ktoré neboli predtým testované u pacientov s IBD, sa opierali o niekoľko predpokladov. Po štvrté, po vylúčení účastníkov s dôkazmi o predchádzajúcej infekcii z primárnej analýzy bola veľkosť skupiny s tofacitinibom skromná, čo obmedzovalo istotu, s ktorou bolo možné vyvodiť závery pre niektoré výsledky. Po piate, aj keď sme použili modelovanie s viacerými premennými, aby sme zistili, či jednotlivé terapie IBD boli nezávisle spojené s koncentráciou protilátok proti vrcholovému proteínu proti SARS-CoV-2 vyvolanej vakcínou, v primárnej analýze sa neuskutočnila úprava pre viacnásobné porovnania. Po šieste, údaje týkajúce sa ustekinumabu tiež vyžadujú opatrnú interpretáciu. Hoci zníženie koncentrácií protilátok pozorované u pacientov, ktorí dostávali ustekinumab, nebolo štatisticky významné, naša štúdia nebola schopná odhaliť mierne zníženia protilátkovej odpovede. V súlade s tým táto štúdia nemôže spoľahlivo vylúčiť malý inhibičný účinok ustekinumabu na protilátkové reakcie vyvolané vakcínou SARS-CoV-2. Aj keď sú naše údaje oveľa presvedčivejšie pre tiopuríny a vedolizumab, ktoré nemajú inhibičný účinok na sérologickú odpoveď, veľkosť štúdie nám bráni byť absolútne istí, že u pacientov liečených týmito liekmi nie sú prítomné marginálne zníženia koncentrácií protilátok. V každom prípade je diskutabilné, či veľmi malé zníženie protilátkových reakcií bude pravdepodobne klinicky relevantné pre ochranu. Nakoniec ďalším potenciálnym obmedzením tejto štúdie je, že sme sa zamerali na humorálnu imunitu, ale nie na bunkami sprostredkovanú imunitu. Existuje určitá práca na odpovediach T-buniek po očkovaní proti SARS-CoV{12}} u imunokompromitovaných pacientov s IBD26,30, ale rozsah, v akom takéto reakcie korelujú s humorálnou imunitou v celom spektre imunosupresívnych terapií používaných pri IBD, je ešte musí byť úplne objasnené. Kľúčovou prioritou budúcej práce bude skúmanie účinku vakcín COVID{15}} na antigén-špecifické reakcie T-buniek vo VIP kohorte. Existuje tiež naliehavá potreba pochopiť, ako koreluje rozsah humorálnych a bunkami sprostredkovaných imunitných reakcií s protektívnou imunitou.

Naše údaje majú dôležité dôsledky pre rozhodovanie o globálnej politike verejného zdravia. Niektoré krajiny už začali s tretími primárnymi dávkami a posilňovacími programami a je naliehavo potrebný rámec na informovanie o určovaní priorít ľudí vyžadujúcich opakované dávkovanie. Naše výsledky vyvolávajú otázku, či by klinické testovanie humorálnej imunity mohlo zohrávať úlohu pri stanovovaní priorít budúcich dávok vakcín, najmä v prostrediach s obmedzenými zdrojmi. Naše zistenia podporujú personalizovaný prístup k plánovaniu dávkovania vakcíny a vzhľadom na slabé sérologické reakcie vyvolané vakcínou pozorované u pacientov s IBD liečených infliximabom alebo tofacitinibom by títo jedinci mali byť urýchlene nasmerovaní na skoré opakované dávkovanie vakcíny. Zvýšený rozsah reakcie vyvolanej vakcínami mRNA oproti adenovírusovým vakcínam naznačuje, že v týchto skupinách pacientov môžu byť uprednostňované stratégie využívajúce vakcíny s plnou dávkou mRNA.

doplnok cistanche: zlepšenie imunity

Referencie

1 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, a kol. Účinnosť vakcín Pfizer-BioNTech a Oxford-AstraZeneca na symptómy súvisiace s covid-19, hospitalizácie a úmrtnosť u starších dospelých v Anglicku: test-negatívna štúdia prípadov a kontrol. BMJ 2021; 373: n1088.

2 Ng SC, Shi HY, Hamidi N, a kol. Celosvetový výskyt a prevalencia zápalového ochorenia čriev v 21. storočí: systematický prehľad populačných štúdií. Lancet 2017; 390: 2769-78.

3 Pratt PK Jr, David N, Weber HC a kol. Protilátková odpoveď na vakcínu proti vírusu hepatitídy B je u pacientov so zápalovým ochorením čriev liečených infliximabom narušená. Inflamm Bowel Dis 2018; 24: 380 – 86.

4 Fiorino G, Peyrin-Biroulet L, Naccarato P a kol. Účinky imunosupresie na imunitnú odpoveď na pneumokokovú vakcínu pri zápalovom ochorení čriev: prospektívna štúdia. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 1042-47.

5 Melmed GY, Agarwal N, Franck RW, a kol. Imunosupresia zhoršuje odpoveď na očkovanie proti pneumokokovým polysacharidom u pacientov so zápalovým ochorením čriev. Am J Gastroenterol 2010; 105: 148-54.

6 Mamula P, Markowitz JE, Piccoli DA, Klimov A, Cohen L, Baldassano RN. Imunitná odpoveď na vakcínu proti chrípke u pediatrických pacientov so zápalovým ochorením čriev. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 851-56.

7 Park SH, Yang SK, Park SK, a kol. Účinnosť očkovania proti hepatitíde A a faktory ovplyvňujúce sérokonverziu u pacientov so zápalovým ochorením čriev. Inflamm Bowel Dis 2014; 20: 69-74.

8 Hagihara Y, Ohfuji S, Watanabe K, a kol. Infliximab a/alebo imunomodulátory inhibujú imunitné odpovede na trivalentné očkovanie proti chrípke u dospelých so zápalovým ochorením čriev. J Crohnova kolitída 2014; 8: 223-33.

9 Lu Y, Jacobson DL, Ashworth LA a kol. Imunitná odpoveď na vakcínu proti chrípke u detí so zápalovým ochorením čriev. Am J Gastroenterol 2009; 104: 444-53.

10 Andrisani G, Frasca D, Romero M, a kol. Imunitná odpoveď na vakcínu proti chrípke A/H1N1 u pacientov so zápalovým ochorením čriev liečených anti-TNF látkami: účinky kombinovanej terapie s imunosupresívami. J Crohnova kolitída 2013; 7: 301-07.

11 Cullen G, Bader C, Korzenik JR, Sands BE. Sérologická odpoveď na očkovanie proti chrípke H1N1 v roku 2009 u pacientov so zápalovým ochorením čriev. Črevo 2012; 61: 385-91.

12 Wyant T, Leach T, Sankoh S, a kol. Vedolizumab ovplyvňuje protilátkové odpovede na imunizáciu selektívne v gastrointestinálnom trakte: výsledky randomizovanej kontrolovanej štúdie. Črevo 2015; 64: 77-83.

13 Brodmerkel C, Wadman E, Langley RG, a kol. Imunitná odpoveď na pneumokok a tetanový toxoid u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou po dlhodobom užívaní ustekinumabu. J Drugs Dermatol 2013; 12: 1122–29.

14 Winthrop KL, Silverfield J, Racewicz A, a kol. Účinok tofacitinibu na reakcie na pneumokokovú a chrípkovú vakcínu pri reumatoidnej artritíde. Ann Rheum Dis 2016; 75: 687-95.

15 Kennedy NA, Goodhand JR, Bewshea C, a kol. Protilátkové reakcie anti-SARS-CoV-2 sú u pacientov s IBD liečených infliximabom oslabené. Črevo 2021; 70: 865–75.

16 Kennedy NA, Lin S, Goodhand JR, a kol. Infliximab je spojený s oslabenou imunogenicitou voči vakcínam BNT162b2 a ChAdOx1 n CoV-19 SARS-CoV-2 u pacientov s IBD. Črevo 2021; 70: 1884-93.

17 Chanchlani N, Lin S, Chee D, a kol. Adalimumab a infliximab zhoršujú reakcie protilátok proti SARS-CoV-2: výsledky z terapeutickej štúdie monitorovania liečiv u 11 422 biologicky liečených pacientov. J Crohnova kolitída 2021; zverejnené online 2. septembra.

18 Wong SY, Dixon R, Pazos VM, Gnjatic S, Colombel JF, Cadwell K. Sérologická odpoveď na vakcíny messenger RNA coronavirus disease 2019 u pacientov so zápalovým ochorením čriev, ktorí dostávajú biologické terapie. Gastroenterológia 2021; 161: 715–18.

19 Kappelman MD, Weaver KN, Boccieri M, et al. Humorálna imunitná odpoveď na vakcíny messenger RNA COVID{1}} u pacientov so zápalovým ochorením čriev. Gastroenterológia 2021; 161: 140-43.

20 Melmed GY, Botwin GJ, Sobhani K, a kol. Protilátkové reakcie po očkovaní mRNA SARS-CoV-2 u dospelých so zápalovým ochorením čriev. Ann Intern Med 2021; 174: 1768–70.

21 Verejné zdravie Anglicko. COVID-19 Zelená kniha, kapitola 14a. 27. novembra 2020.

22 Muench P, Jochum S, Wenderoth V, a kol. Vývoj a validácia imunologického testu Elecsys anti-SARS-CoV-2 ako vysoko špecifického nástroja na určenie minulej expozície SARS-CoV-2. J Clin Microbiol 2020; 58: e01694–20.

23 Khanna R, Zou G, D'Haens G, a kol. Retrospektívna analýza: vývoj pacientom hlásených výsledkových meraní na hodnotenie aktivity Crohnovej choroby. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41 77 – 86.

24 Jairath V, Khanna R, Zou GY a kol. Vývoj predbežných ukazovateľov výsledkov hlásených pacientom na hodnotenie aktivity ulceróznej kolitídy v klinických štúdiách. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 1200–10.

25 Harris PA, Taylor R, Minor BL, a kol. Konzorcium REDCap: budovanie medzinárodnej komunity partnerov softvérovej platformy. J Biomed Inform 2019; 95: 103208.

26 Lin S, Kennedy NA, Saifuddin A, a kol. Protilátky vyvolané vakcínou Covid-19 sú u pacientov liečených infliximabom oslabené a rýchlo sa rozpadajú. In Review 2021; zverejnené online 30. júla https://doi. org/10.21203/rs.3.rs-755879/v1 (predtlač).

27 Levin EG, Lustig Y, Cohen C, a kol. Slabnúca imunitná humorálna odpoveď na vakcínu BNT162b2 Covid-19 počas 6 mesiacov. N Engl J Med 2021; 385: e84.

28 Collier DA, Ferreira IATM, Kotagiri P, a kol. Vekom podmienená heterogenita imunitnej odpovede na vakcínu SARS-CoV-2 BNT162b2. Príroda 2021; 596: 417–22.

29 Nikolich-Žugich J. Súmrak imunity: vznikajúce koncepty v starnutí imunitného systému. Nat Immunol 2018; 19: 10–19.

30 Reuken PA, Andreas N, Grunert PC, Glöckner S, Kamradt T, Stallmach A. Reakcia T-buniek po očkovaní proti SARS-CoV-2 u imunokompromitovaných pacientov so zápalovým ochorením čriev. J Crohnova kolitída 2021; zverejnené online 11. augusta.