Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPre viac informácií

AbstraktnéStarnutie je proces charakterizovaný hromadením degeneratívnych poškodení, ktoré v konečnom dôsledku vedú k smrti organizmu. Hlavným cieľom výskumu starnutia je vyvinúť terapie, ktoré oddialia choroby súvisiace s vekom u ľudí. Pretože signálne dráhy pri starnutí Caenorhabditis elegans (C.elegans), ovocných mušiek a myší sú evolučne konzervované, zlúčeniny predlžujúce ich životnosť tým, že zasahujú do dráh starnutia, môžu byť užitočné pri liečbe chorôb súvisiacich s vekom u ľudí. Prírodné produkty majú výhodu špeciálnych zdrojov a majú málo vedľajších účinkov. Nedávno bolo hlásených veľa zlúčenín alebo extraktov z prírodných produktov, ktoré spomaľujú starnutie a predlžujú životnosť. Tu sme zhrnuli tieto zlúčeniny alebo extrakty a ich mechanizmy pri zvyšovaní dlhovekosti C.elegans alebo iných druhov a perspektívu vývoja medicíny proti starnutiu z prírodných produktov.

Kľúčové slováStarnutie · Prírodné produkty · Proti starnutiu · Skríning liekov

Ak chcete vedieť viac, kliknite sem

1. Úvod

Odkedy si uvedomili nevyhnutnosť smrti, strach zo smrti a honba za nesmrteľnosťou mohli zamestnávať ľudské bytosti. V Epose o Gilgamešovi bol Gilgameš (sumerský kráľ Uruku) posadnutý snahou o bylinnú nesmrteľnosť. Okolo roku 200 pred Kristom sa Qin Shi Huang (prvý cisár zjednotenej Číny) bál smrti a zúfalo hľadal legendárny elixír života. Najnovším príbehom bol španielsky bádateľ Ponce de Leon, ktorý hľadal mýtický prameň mladosti. Všetky tieto ľudské aktivity hľadania nesmrteľnosti nečakane zlyhali. Dnes už vieme, že žiadny takýto elixír nesmrteľnosti niekam umiestnil boh a čakal, kým ho ľudia nájdu.

Na druhej strane raná lekárska prax bola vyvinutá v Babylone, Egypte, Grécku, Indii a Číne.mikronizovaná purifikovaná flavonoidná frakcia 1000 mg používaSpolu s rozvojom biológie, chémie, fyziky a matematiky sa západná lekárska tradícia vyvinula do modernej lekárskej vedy. Veľký úspech sa dosiahol v prevencii a liečbe chorôb. V dôsledku toho sa dlhovekosť ľudí výrazne predĺžila. Starnúca populácia v modernom svete rýchlo rastie. Starnutie je najrizikovejším faktorom mnohých chorôb spojených s vekom, ako sú neurodegeneratívne ochorenia, cukrovka, mŕtvica a rakovina. Starší ľudia často trpia jednou alebo viacerými chorobami súvisiacimi so starnutím, ktoré so sebou prinášajú obrovskú sociálnu a ekonomickú záťaž. Zatiaľ čo súčasná medicína je zameraná na liečbu jednotlivých chorôb, starnúcich ľudí, ktorí sa vyliečili z jednej choroby, by pravdepodobne onedlho trpeli inou chorobou.

Cistanche môže proti starnutiu

Pred dvetisíc rokmi bola v Huang Di Nei Jing (jeden z najdôležitejších klasických textov tradičnej čínskej medicíny) navrhnutá systematická teória a prax na dosiahnutie zdravého starnutia s hlavnou myšlienkou „preventívnej liečby chorôb“. Súčasný gerovedecký výskum odhalil kľúčové molekulárne procesy, ktoré sú základom biologického starnutia [1], a že oddialenie procesu starnutia by mohlo oddialiť nástup a postup chorôb spojených s vekom a invaliditu starnúcich ľudí [2]. Ako moderná verzia „preventívnej liečby chorôb“ by medicína proti starnutiu mohla byť najefektívnejším spôsobom boja proti chorobám súvisiacim s vekom a invalidite starnúcich ľudí. V súčasnosti bolo objavených veľa zlúčenín s aktivitou proti starnutiu. Veľkú časť týchto zlúčenín tvoria prírodné produkty. Preto sme zhrnuli tieto prírodné produkty alebo extrakty, o ktorých sa uvádza, že majú účinky proti starnutiu. Diskutovali sme aj o perspektíve a výzvach prírodných produktov pri vývoji medicíny proti starnutiu.

2 Súčasný pokrok vo výskume starnutia

Biologický proces sa spoliehal na jemnú interakciu biomolekúl. Tieto stavebné kamene organizmu boli vybrané počas vzniku života a my sme nedokonalí a prirodzení pre vznik poškodenia v každom biologickom procese, ako je replikácia DNA, epigenetická modifikácia, transkripcia a translácia, posttranslačná modifikácia proteínov, proteín a metabolický proces. Pre niektoré poškodenia ohrozovali prežitie druhov, ich korekčné mechanizmy sa vyvinuli prirodzeným výberom, ako je oprava DNA, odozva na rozvinutie proteínu, antioxidačný mechanizmus, detoxikácia, autofágia a proteazóm. Zlyhanie týchto ochranných procesov by spôsobilo výskyt starnutia a patologických fenotypov, zatiaľ čo posilnenie týchto ochranných procesov by oddialilo starnutie a súvisiace fenotypy.oteflavonoidTu sme zhrnuli, ako dynamické interakcie medzi rôznymi poškodeniami a chybami, ktoré sa vyskytli v biologických procesoch, a ich vyvolaná reakcia korekčných mechanizmov prispievajú k stabilite genómu, proteostáze, metabolickej homeostáze, bunkovej homeostáze a napokon k procesu starnutia (obr. 1,2 ). Podrobné mechanizmy starnutia nájdete v recenziách inde [1, 3-8].

2.1 Stabilita a starnutie genómu

Hromadenie poškodenia genómu je jednou z hlavných príčin starnutia [9]. Vnútorné hrozby pre integritu DNA, vrátane chýb replikácie DNA, spontánnych hydrolytických reakcií a reaktívnych foriem kyslíka (ROS), spolu s exogénnymi fyzikálnymi (napr. UV/IR žiarenie), chemickými a biologickými činiteľmi (napr. vírus) spôsobujú rôzne genetické lézie, ako sú bodové mutácie, translokácie, chromozomálne zisky a straty, skrátenie telomér a narušenie génov. Odhaduje sa, že v každej normálnej ľudskej bunke sa denne vyskytne asi 70,{3}} lézií [10]. V súlade s tým sa vyvinuli komplexné opravné mechanizmy, ako je oprava excízie báz (BER), oprava excízie nukleotidov (NER), oprava spojená s transkripciou (TCR), homológna rekombinácia, nehomologické spájanie koncov (NHEJ) a predlžovanie telomér. organizmu. Delécia génov pre BER bola u myší smrteľná[11], zatiaľ čo mutácie ovplyvňujúce NER a TCR boli spojené s mnohými poruchami a zrýchleným starnutím [12-14]. Myši s defektmi v NHEJ boli vystavené skorému nástupu starnutia [15].puritans vitamín CObjav kauzality medzi skracovaním telomér a limitmi bunkovej replikácie viedol k vytvoreniu telomérovej teórie starnutia [16]. Pacienti s dedičným telomérovým syndrómom majú celkovo väčší opotrebenie telomér a predčasné starnutie [16]. Zlúčeniny zlepšujúce telomerázovú aktivitu alebo potláčajúce skracovanie telomér hrajú odlišné úlohy v boji proti starnutiu [17].

Epigenetické zmeny sú jedným z charakteristických znakov starnutia, vrátane zmien vo väzbe transkripčného faktora, histónových značiek, metylácie DNA a polohy nukleozómov [18]. Tieto epigenetické zmeny môžu nastať buď spontánne, alebo modulované stimulmi prostredia, signalizáciou živín a metabolickým stavom prostredníctvom viacerých enzymatických systémov vrátane DNA metyltransferáz, histónacetyláz, deacetyláz, metyláz, demetyláz a iných proteínových komplexov. Tieto epigenetické zmeny môžu spôsobiť aberantnú transkripciu a expresiu nekódujúcej RNA a narušiť integritu DNA, ovplyvniť bunkovú funkciu a odolnosť voči stresu a výrazne ovplyvniť progresiu starnutia. Strava alebo prostredie a genetika ovplyvňujúce epigenetické informácie by mohli zmeniť proces starnutia [19].sistancheĽudia a myši s genetickými defektmi v udržiavaní genómu vykazujú zrýchlené príznaky starnutia, zatiaľ čo zvýšená údržba DNA by mohla starnutie oddialiť[20].

2.2 Proteostáza a starnutie

Chyby sa vyskytujú na proteínoch vrátane abnormálne syntetizovaných proteínov, rozbaľovania proteínov, abnormálneho štiepenia a nežiaducich posttranslačných modifikácií, ktoré môžu spôsobiť samozostavenie proteínu do toxických oligomérnych štruktúr alebo agregáciu do cytosolických inklúzií. Tieto poškodené

proteíny môžu byť rozpoznané chaperónmi alebo proteínmi tepelného šoku a dodané k degradácii systémom ubikvitín/proteazóm alebo lyzozómy/autofágia. Zvýšené poškodenie proteínov by ohrozilo homeostázu endo-retikula (ER), viedlo by k zvýšenej syntéze ER chaperónov a zníženej translácii proteínov na udržanie proteostázy, táto odpoveď sa nazýva odozva na rozloženie proteínu (UPR) [21]. Schopnosť udržiavať proteínovú homeostázu klesá s vekom, mnohé choroby súvisiace s vekom, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a ALS, sú spojené s intracelulárnou akumuláciou abnormálnych proteínov vo forme proteínových inklúzií a agregátov [22]. Chybný chaperón by mohol viesť k zrýchlenému starnutiu [23], zatiaľ čo aktivácia hlavného regulátora reakcie tepelného šoku, transkripčného faktora HSF-1, by mohla zvýšiť reguláciu proteínov tepelného šoku a predĺžiť životnosť u C. elegans a myší [ 24,25].

2.3 Metabolická homeostáza a starnutie

Metabolizmus poskytuje energiu pre bunkovú aktivitu, molekuly podieľajúce sa na prenose signálov a stavebné kamene bunkových komponentov. Nestabilita genómu, zlyhanie proteostázy a vplyv prostredia môžu viesť k abnormálnemu zásobovaniu energiou a produkcii metabolitov, ako je nadmerné množstvo voľných kyslíkových radikálov a toxických molekúl. Voľné kyslíkové radikály vrátane reaktívnych foriem kyslíka (ROS) a difúzneho peroxidu vodíka (H2O2) by mohli viesť k nahromadeným oxidačným poškodeniam, ako je karbonylácia, oxidovaný metionín, glykácia, agregácia proteínov a poškodenie DNA, a prispievať k starnutiu a starnutiu. choroby [26]. Tento proces bol navrhnutý slávnou teóriou voľných radikálov starnutia. Mnohé zlúčeniny zvyšujú dlhovekosť alebo zlepšujú choroby súvisiace s vekom prostredníctvom vychytávania voľných radikálov, ako je resveratrol, astaxantín a kyselina galová [27-29]. JNK, člen rodiny kináz MAP, aktivovaný oxidačným stresom, zvyšuje dlhovekosť u ovocných mušiek a červov [30,31]. Znížená funkcia elektrónového transportného reťazca (ETC) by mohla dramaticky predĺžiť životnosť C. elegans a Drosophila [32, 33]. Nedávny výskum ukazuje, že mitofágia moduluje bioenergetiku a prežitie pri neurodegeneratívnom ochorení znížením redoxu a poškodenia [34].

Regulácia metabolizmu je úzko spätá s dráhami snímania živín, vrátane signálnej dráhy inzulínu podobného rastového faktora (IGF) (IIS)[35], cieľa signalizácie rapamycínu (TOR) [36], adenozínmonofosfátom aktivovanej proteínkinázy( AMPK) dráha [37] a sirtuíny [38].čo je cistancheTieto signálne dráhy snímajú živiny alebo metabolity na reguláciu hladiny glukózy, aminokyselín, cAMP a nikotínamid adenín dinukleotidu (NAD plus). Tieto dráhy regulujú rast, metabolizmus a proces starnutia. Genetická alebo farmakologická intervencia ich zložiek môže predĺžiť životnosť a oddialiť dysreguláciu súvisiacu s vekom [8].

2.4 Bunková homeostáza a starnutie

Neschopnosť udržať genómovú stabilitu, proteostázu a metabolickú homeostázu povedie k nerovnováhe bunkovej homeostázy a bunkovej starnutia. Nestabilita genómu by mohla viesť k abnormalite jadrovej štruktúry, zatiaľ čo nadmerná agregácia proteínov by mohla spôsobiť poruchu ER. Poškodenie genómu, defektné proteíny a nadmerná produkcia ROS by mohli poškodiť mitochondrie. Poškodenie mitochondrií by mohlo vyvolať záchranné mechanizmy: mitochondriálnu biogenézu, mitochondriálne špecifickú odpoveď na rozložený proteín a mitofágiu (makroautofágia, ktorá sa zameriava na deficitné mitochondrie na proteolytickú degradáciu)[39]. Nedávny výskum ukazuje, že mitofágia moduluje bioenergetiku a prežitie pri neurodegeneratívnom ochorení znížením redoxu a poškodenia [34]. Zvýšené poškodenie a znížená opravná reakcia sú dôležité pre proces starnutia.

Senescentné bunky vylučujú signálne molekuly obohatené o prozápalové cytokíny a matricové metaloproteinázy, ktoré by mohli prilákať žírne bunky, aby vyčistili senescentné bunky cez makrofágy. Nedostatočný klírens starnúcich buniek však vyvolá zápal, zhorší funkciu susedných buniek a tkanív, povedie k vyčerpaniu kmeňových buniek a nakoniec prispeje k starnutiu [40]. Buď genetická alebo farmakologická eliminácia starnúcich buniek by mohla oddialiť patologické stavy súvisiace s vekom (41, 42).

Tento článok je prevzatý z Nat. Prod. Bioprospect. (2017) 7:335–404DOI 10.1007/s13659-017-0135-9