Fibroblastové rastové faktory: Mechanizmus kontroly starnutia pokožky 2. časť

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPre viac informácií

Rastové faktory a starnutie pokožky

Hľadanie nových zlúčenín na prevenciu alebo zmiernenie procesu starnutia sa stalo prioritou vo vývoji nových kozmetických prostriedkov, ktoré už majú množstvo možností použitia, ako sú antioxidanty, retinoidy a alfa-hydroxykyseliny, antimetaloproteinázy. kremík a an-ti-glykány [26,27].

Rozman a Bolta [28] a Fitzpatrick a Rostan [29] zistili, že lokálna aplikácia rastových faktorov viedla k zlepšeniu fotostarnutia súvisiacemu s tvorbou nového kolagénu, zhrubnutím epidermy a zlepšeným klinickým vzhľadom pokožky s viditeľnou redukciou vrások. Trieda rastových faktorov teda vzbudila záujem výrobcov kozmeceutík ako sľubné činidlo proti starnutiu vďaka štúdiám, ktoré hodnotili ich úlohu pri reparácii kožných rán prostredníctvom pôsobenia na regeneráciu tkaniva, ktoré preukázali pozitívne kozmetické výsledky proti fotostarnutiu pokožky [30]. , ktorý sa v poslednom desaťročí stal triedou široko skúmanou ako prostriedok proti starnutiu pokožky.

Rastové faktory sú regulačné proteíny, ktoré sprostredkovávajú dôležité signálne dráhy a pôsobia na procesy regenerácie a opravy buniek[30].cistanche stonkaPôsobia na úrovni bunkovej membrány, aktivujúc biochemickú kaskádu, ktorá podporuje transkripciu cyklín-dependentných kináz v bunkovom jadre, hlavných intracelulárnych molekúl, ktoré riadia proces bunkového delenia.

Ak chcete vedieť viac, kliknite sem

Rastové faktory pôsobia hlavne prostredníctvom väzby na tyrozínkinázové receptory (obr. 1), čo vedie k autofosforylácii receptora a zadnej fosforylácii serínových, treonínových a tyrozínových zvyškov špecifických cieľových proteínov, ako sú Raf{1}}, MAPK/Erk kináza (MEK) a kináza regulovaná intracelulárnym signálom-1 (ERK)[13]. Tieto enzýmy iniciujú signálne kaskády, kde každá kináza aktivuje nasledujúcu fosforyláciou, indukuje mitózu a bunkové delenie a spôsobuje zmeny v bunkových funkciách [31].

Proteíny Raf{0}}, MEK a ERK patria do troch rodín s rôznymi nomenklatúrami. ERK je členom rodiny MAPK (mitogénom aktivovaná proteínkináza); MEK (extracelulárnym signálom regulovaná kináza) je súčasťou rodiny MAPKK (mitogénom aktivovaná proteínkináza), ktorá fosforyluje a aktivuje ERK-MAPK. Raf-1 je z rodiny MAPKKK (mitogénom aktivovaná proteínkináza kináza) fosforylázy a aktivuje MEK-MAPKK [32].

Stimuláciou proliferácie buniek, ako sú fibroblasty a keratinocyty, teda rastové faktory hrajú hlavnú úlohu v procese opravy kože, indukujú reepitelizáciu prostredníctvom nahradenia dezorganizovaných štruktúr kolagénu a elastínu a premiestnenia extracelulárnej matrice v starnúcej pokožke.

Použitie rastových faktorov je nová stratégia proti starnutiu na omladenie a zvrátenie známok fotostarnutia pokožky.výhody a vedľajšie účinky cistanche tubulosaPochopenie úlohy rastových faktorov pri hojení rán môže predpovedať ich úlohu pri remodelácii kožnej infraštruktúry a omladzovaní kože [33].

Obr. 1. FGF sa viažu na FGFR, indukujú dimerizáciu receptora, aktiváciu kinázy a prenos tyrozínových zvyškov z FGFR. To zase vedie k prispôsobeniu adaptorových proteínov a následnej aktivácii downstream signálnych dráh. Aktivovaný substrát FGFR2 (FRS2) získava a aktivuje dráhy RAS-RAF-MAPK a PI3K-AKT zapojené do bunkovej proliferácie a antiapoptotickej aktivity.extrakt z cistanche tubulosaAktivácia PKC a intracelulárne uvoľňovanie Ca2* sú indukované náborom a fosforyláciou PLCy, čo sú udalosti, ktoré regulujú motilitu buniek.

Cistanche má funkciu proti starnutiu

FGF v kontrole starnutia pokožky

Členovia rodiny FGF zvyšujú proliferáciu a aktiváciu fibroblastov stimuláciou akumulácie kolagénu, ako aj stimuláciou delenia endotelových buniek. FGF teda stimulujú angiogenézu a majú dôležitú funkciu v procese bunkovej opravy [6,13].

FGF tvoria rastúcu skupinu štruktúrne príbuzných polypeptidových mitogénov, ktorá zahŕňa 23 rôznych členov. Okrem predtým objavených kyslých FGF (aFGF, FGF-1) a zásaditých FGF(bFGF, FGF-2) ,rodina zahŕňa aj int-2(FGF-3).protoonkogénne produkty (FGF-4),FGF-5 a FGF-6, ako aj ako rastový faktor keratinocytov (KGF, FGF-7), androgénom indukovaný rastový faktor (AIGF,FGF-8), GAF(FGF-9) a FGF-10 a iné [34].

S procesom starnutia sa aktivita fibroblastov znižuje a následne je ovplyvnená aj syntéza a aktivita proteínov, ktoré zaručujú elasticitu a odolnosť, ako je elastín a kolagén. Vo starnutej pokožke teda dochádza k nižšej produkcii kolagénu fibroblastmi a väčšiemu pôsobeniu enzýmov, ktoré ho odbúravajú.cistanche tubulosa recenzieTento nedostatok rovnováhy urýchľuje proces starnutia [12,25].

FGF je rodina, ktorá predstavuje niekoľko foriem, z ktorých dve vynikajú v procese bunkovej signalizácie, ktorý koreluje so starnutím: fibroblastový rastový faktor (FGF) a základný fibroblastický rastový faktor (FGF), ktoré ovplyvňujú nábor, aktiváciu, mitogenézu, migráciu, a diferenciácia rôznych typov buniek. FGF a FGFb sú vylučované viacerými typmi buniek, ako sú mastocyty, endotelové bunky, makrofágy a fibroblasty [35,36].

Väčšina FGF má veľmi široké mitogénne spektrum a vykonáva rôzne aktivity, ako je stimulácia proliferácie rôznych mezodermálnych, ektodermálnych a end-dodder mal buniek a pôsobí ako neurotrofické a angiogénne faktory in vivo[37]. Štúdia Wernera[34] ukázala, že FGFa a FGFb stimulujú mezo-, endo- a ektodermálny pôvod fibroblastov, ako aj bunkovú proliferáciu a diferenciáciu prostredníctvom ich mitogénneho pôsobenia.

Receptory FGF sú transmembránové tyrozínkinázy s dvomi alebo tromi doménami podobnými imunoglobulínu a vysoko kyslou oblasťou v extracelulárnej časti. FGF sa viažu na tyrozínkinázové receptory, čo spôsobuje jej dimerizáciu a iniciuje intracelulárnu kaskádu prenosu signálu [38].cistanche UKRôzni členovia rodiny FGF sa môžu viazať na štyri rôzne známe receptory FGF (FGFR{0}}FGFR4) s rôznymi afinitami a môžu pôsobiť komplementárne, čo vedie k niekoľkým biologickým javom, ako je vývoj [39], diferenciácia, migrácia, prežívanie, delenie a proliferácia buniek [40] a hojenie rán [41].

Aj keď sú funkcie FGF dobre charakterizované, ich mechanizmus účinku stále nie je úplne jasný. Je známe, že zahŕňa inter- a extracelulárne signálne dráhy, ktoré môžu súvisieť s dráhami RAS-MAP kináz, PI3K-AKT, PLC-y alebo STAT. Preto bunková signalizácia FGF zahŕňa interakcie s viacerými bunkovými signálnymi dráhami a komplexnými mechanizmami spätnej väzby[42].

Fosfatidylinozitol-3-kináza/serín-treonínkináza (PI3K-AKT) sú enzýmy, ktoré pôsobia v rôznych štádiách transdukcie intracelulárneho signálu. Transdukcia signálu sprostredkovaná PI3K/Akt môže byť iniciovaná interakciou s receptorovými tyrozínkinázami alebo väzbou s malým G proteínom Ras[43]. Týmto spôsobom predstavujú funkciu pri regulácii proliferácie, migrácie, prežitia a bunkového metabolizmu. ako aj v génovej expresii, toku vápnika, zápalovej odpovedi a preskupeniach cytoskeletu [44].

Fosfolipáza C- (PLC-y) je izoforma rodiny PLC a jej aktivácia vedie k tvorbe dvoch produktov: inozitol 1,4, 5-trifosfát a diacylglycerol (DAG). Prvý z nich vyvoláva zmeny v koncentrácii voľného Ca2 plus v cytosóle (Ca2 plus). je dôležitý pre odozvu činidiel, ako je rastový faktor, pretože je zodpovedný za aktiváciu izoforiem proteínkinázy C; tvorba inozitolu zasa súvisí s prechodným zvýšením intracelulárneho voľného Ca2 plus [45]. Prvý z nich spôsobuje prechodné zvýšenie intracelulárneho voľného Ca2 plus, zatiaľ čo druhý slúži ako priamy aktivátor niekoľkých izoforiem proteínkinázy C, a preto je dôležitý pre odozvu činidiel, ako sú rastové faktory.

Rodina transkripčných faktorov signálnych transduktorov a transkripčných aktivátorov (STAT) súvisí s rôznymi cytokínovými signálnymi dráhami, najmä s tými, ktoré aktivujú membránový receptor gp130. Prostredníctvom signálnej dráhy JAK-STAT (tyrozínkináza/prevodník signálu a aktivátor transkripcie z rodiny Janusových) mnohé cytokíny a rastové faktory uplatňujú svoje biologické účinky. STAT tvoria homo- a heterodiméry, keď sú fosforylované, čo umožňuje ich prechod do jadra, kde môžu regulovať génovú transkripciu [46].

Farmaceutické formulácie obsahujúce rastové faktory, ako je FGF, sa preto stali dermo-kozmetickou možnosťou pre produkty proti starnutiu, pretože hladiny rastových faktorov s postupujúcim vekom klesajú a tieto zase majú funkcie, ktoré sú dôležité v oprava extracelulárnej matrix [4,13,20].

FGF súvisiace s procesom starnutia

Acid Fibroblastic Growth Factor (FGF-1, FGFa) Aktivácia FGF podporuje účinky, ktoré pomáhajú v procese oddialenia starnutia. Aktivácia FGF-1 zlepšuje elasticitu pokožky a indukuje syntézu kolagénu a elastínu[4,13,47]. Xie et al[48]aplikovali vredy FGFatorat a pozorovali proliferáciu a migráciu epitelových buniek a augmentáciu fibroblastov.

FGF-1 patrí do veľkej rodiny rastových faktorov, ktoré sa viažu na transmembránové receptory s doménou cytoplazmatickej tyrozínkinázy. FGF-1 je silný mitogén zapojený do stimulácie syntézy a proliferácie DNA zo širokej škály typov buniek vrátane žírnych buniek, endotelových buniek, makrofágov a fibroblastov. Hrá dôležité úlohy v rôznych štádiách vývoja a morfogenézy, ako aj v angiogenéze a procesoch hojenia rán [24]. Preto sa FGF-1 vďaka svojim mitogénnym funkciám stal potenciálnou aktívnou zložkou so širokým spektrom využitia v kozmeteológii zameranej na rôzne procesy regenerácie kože, stimuláciu mezo-, endo- a ektodermálnych buniek vrátane fibroblastov, keratinocyty, makrofágy a endotelové bunky.

Jedna štúdia skúmala vplyv FGF-1 na kožné bunky a hodnotila vlastnosti proti starnutiu geneticky modifikovaného FGF-1 s cieľom zlepšiť jeho stabilitu a odolnosť voči degradácii proteáz (Q40P/S47I/H93Grecom-Dinant FGF -1 [rFGF) ako aktívna látka v kozmetike [33]. Výsledky ukázali, že FGF-1 má silný účinok na bunkovú proliferáciu keratinocytov a fibroblastov, čo potvrdili všetky testy (in vitro, ex vivo a in vivo) s Q40P/S47I/H93GrFGF{{13} }, čo naznačuje vysoký potenciál použitia tohto proteínu v produktoch proti starnutiu pokožky a pri hojení rán.

Pozitívne účinky sa dosiahli aj v štúdii Ha a kolegov [49], ktorí vytvorili škálovateľný expresný systém pre prechodný rekombinantný ľudský aFGF(RH-FGF1)us-ing a expresiu DNA replikónového vektora v Nicotiana benthamiana. Štúdia hodnotila vplyv rastových faktorov na fotostarnutie kože vyvolané UVB žiarením. Výsledky tejto štúdie ukázali, že rh-FGF1 nielen zvýšil životaschopnosť buniek, ale aj bunkovú proliferáciu. Ukázalo sa tiež, že liečba má významný ochranný účinok proti cytotoxicite indukovanej UVB, okrem obnovenia množstva prokolagénu strateného žiarením. Preto sa ukázalo, že rh-FGF1 je vysoko prospešný pri prevencii UVB-indukovaných oxidačných účinkov na kožné bunky, má potenciál ako kozmetické a terapeutické činidlo, ktoré možno použiť na prevenciu foto- až starnutia.

Základný fibroblastový rastový faktor (FGF-2,bFGF)Základný FGF(FGF-2) redukuje a zabraňuje mimickým ryhám a vráskam prostredníctvom aktivácie nových kožných buniek a stimuluje proliferáciu buniek mezodermálnych, ektodermálnych, a endodermálneho pôvodu, hlavne fibroblasty a keratinocyty. To všetko naznačuje, že FGF-2 môže byť dôležitý pri modulácii normálnych procesov, ako je angiogenéza, hojenie rán a oprava tkaniva, ako aj pôsobenie proti starnutiu [4,13,47]. Na rozvinutie svojich účinkov sa FGF-2 viaže na vysokoafinitné receptory tyrozínkinázy, ktorých aktivácia vedie k autofosforylácii receptora a fosforylácii iných substrátov, ktoré môžu stimulovať bunkové aktivity, ako je proliferácia, motilita a diferenciácia [50].

S cieľom chrániť FGF-2 pred tepelnou proteolýzou v starnúcej pokožke a zachovať jeho priaznivé účinky na proliferáciu fibroblastov štúdia hodnotila aktivitu extraktu zo semien Hibiscus Abelmoschus ako ochrannej zložky [51]. Výsledky ukázali, že extrakt vykazoval ochrannú aktivitu FGF-2 závislú od dávky, čo umožnilo stimuláciu bunkového obratu prostredníctvom tohto faktora. V tej istej štúdii Rival a spol.[51] hodnotili na 60 zdravých dobrovoľníkoch vlastnosti extraktu proti starnutiu v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii. Výrazné zlepšenie vrások, textúry, elasticity a hustoty pokožky bolo preukázané, aspoň čiastočne, vďaka vlastnostiam tejto rastliny podobným heparansulfátu a ochrane FGF-2 pred tepelnou degradáciou. Na záver, extrakt zo semien H. Abelmoschus odhalil aktivitu proti starnutiu tým, že chránil obsah FGF-2 prítomný v ľudskej koži, takže si môže zachovať svoje početné funkcie v prospech omladenia pokožky.

V posledných rokoch sa topické a injekčné rastové faktory objavili ako zaujímavé terapeutické modality, ktoré možno využiť na estetické a medicínske účely. Skupina výskumníkov, ktorí tiež študovali FGF, sa zamerala na vyhodnotenie metódy in vivo na omladenie starnúcej pokožky prostredníctvom priamej injekcie intradermálneho FGF{0}}[52]. Boli pozorované nasledujúce omladzujúce účinky: zlepšenie hladkosti pokožky, atrofovaná hrúbka kože a zlepšená viskoelasticita. Zmeny vo viskoelasticite pred a po liečbe boli porovnateľné s vekovým rozdielom viac ako 20 rokov.

Keratinocytový rastový faktor (FGF-7, KGF)

Niektoré produkty proti starnutiu s obsahom rastových faktorov už boli vyvinuté. Príkladom je keratinocytový rastový faktor (KGF), ktorý je členom rodiny FGF. Zatiaľ čo väčšina FGF ovplyvňuje proliferáciu a/alebo diferenciáciu rôznych typov buniek, zdá sa, že KGF pôsobí špecificky na epitelové bunky [34].

Cieľom štúdie bolo preskúmať účinnosť, toleranciu a použitie produktu obsahujúceho cykloartenol (čistený extrakt), antioxidačné peptidy a vysoké koncentrácie troch rastových faktorov: transformujúci rastový faktor-beta 1, epidermálny rastový faktor a KGF. Schopnosť redukovať viditeľné známky starnutia, vrátane jemných liniek a vrások, textúry, veľkosti pórov, elasticity, začervenania, hydratácie a celkovej kvality pleti, bola hodnotená prostredníctvom pozorovania viditeľných znakov na fotografiách. Výsledky ukázali, že osemnásť z dvadsiatich subjektov zaznamenalo významné zlepšenie už po 2 týždňoch používania vo všetkých meraných kategóriách a 100 percent subjektov štúdie zaznamenalo zlepšenie aspoň v 3 alebo viacerých z 8 hodnotených kategórií, čo dospelo k záveru, že produkt je účinný. pre jednotlivcov, ktorí hľadajú výrazné zlepšenie vzhľadu starnúcej pokožky [53].

FGF a kozmetické aplikácie

Podľa citovaných dôkazov o prevencii kožného starnutia vyvolaného rastovými faktormi boli identifikované farmakologické produkty obsahujúce rôzne typy FGF a sú uvedené v tabuľke 1.

Záver

Používanie rastových faktorov sa na kozmetickom trhu stáva stabilným ako nová terapeutická možnosť na prevenciu a kontrolu procesu starnutia v dôsledku pôsobenia v bunke.

diferenciačný proces. FGF hrá dôležitú úlohu v terapii proti starnutiu, pretože súvisí s indukciou syntézy kolagénu a elastínu zodpovedných za elasticitu a odolnosť pokožky, čo sú vlastnosti, ktoré sa starnutím pokožky zmenšujú, a to ako vnútorné, tak vonkajšie. Na úplné pochopenie mechanizmov pôsobenia rastových faktorov, najmä FGF, sú však potrebné ďalšie štúdie. Lepšie pochopenie toho, ako tieto látky fungujú, by umožnilo vývoj účinnejších a bezpečnejších farmakologických produktov s estetickým cieľom.

Tento článok je prevzatý z Darízy Flávie Silva, PhD Institute of Health Sciences, Department of Bioregulation Federal University of Bahia, Avenida Reitor Miguel Calmon S/N, Salvador, Bahia 40110-902 (Brazília) E-Mail darizy.silva@ufba.br