Dešifrovanie úlohy endolyzozomálnych Ca2 plus kanálov v imunite

Úloha endolyzozomálnej signalizácie Ca2 plus v imunite je v posledných rokoch predmetom rastúceho záujmu. Tu diskutujeme o rozvíjajúcich sa poznatkoch týkajúcich sa príspevku endolyzozomálnych kanálov Ca2 plus, ktoré zahŕňajú TPC, TRPML a P2X4R vo fyziologických procesoch súvisiacich s vrodenou a adaptívnou imunitou – vrátane fagocytózy, zápalu, uvoľňovania cytokínov/chemokínov, dendritických, prirodzených zabíjačov a T. aktivácia a migrácia buniek – a zdôrazňujeme nedostatok klinických štúdií v tejto oblasti. Objavujúce sa biomedicínske a translačné údaje viedli k dôležitým novým poznatkom o kritických úlohách týchto kanálov vo funkcii imunitných buniek a regulácii vrodených a adaptívnych imunitných reakcií.

Vyvíjajúci sa imunologický význam endolyzozomálnej signalizácie Ca2 plus si vyžaduje ďalšie výskumy, aby sme lepšie charakterizovali úlohy týchto kanálov v imunite, aby sme rozšírili naše znalosti o patológii zápalových a autoimunitných ochorení a vyvinuli endolyzozomálne kanály Ca2 plus ako životaschopné biomarkery a terapeutické a preventívne ciele pre prestavbu. imunitnú odpoveď.

Okrem toho musí mať ľudské telo zdravý imunitný systém, aby odolal invázii rôznych patogénov. Imunita ľudského tela väčšinou závisí od genetiky, ale veľký vplyv má aj životné prostredie, ako je strava, spánok, cvičenie, stres atď. Regulácia zvnútra je najideálnejším spôsobom, ako zlepšiť imunitu človeka. Okrem riadenia svojich každodenných návykov môžete tiež jesť cistanche zdravé jedlo, ktoré môže posilniť váš imunitný systém.

Moderné výskumy ukazujú, že Cistanche obsahuje viac ako 10 druhov vitamínov, 15 druhov aminokyselín, viac ako 20 druhov stopových prvkov, viac ako 20 druhov alkaloidov, viac ako 300 druhov minerálov a mnoho druhov kryštalických alkalických látok. Polysacharidy v Cistanche deserticola, echinakozid a verbascozid sú najúčinnejšie zložky na zmiernenie fyzickej únavy a zlepšenie imunity.

Kliknite kde kúpiť produkt cistanche

ÚVOD

Vrodená a adaptívna imunita sú dve základné zložky imunitného systému. Presluchy medzi vrodenými a adaptívnymi reakciami sú dôležité pri udržiavaní funkčného imunitného systému na ochranu jednotlivca pred cudzími látkami, ako sú alergény, toxíny, nádorové bunky, baktérie a vírusy. Vrodený imunitný systém zahŕňa monocyty, makrofágy, dendritické bunky, žírne bunky, bazofily, neutrofily, eozinofily a prirodzené zabíjačské bunky; zatiaľ čo adaptívny imunitný systém sa skladá z B buniek a T buniek. Niekoľko štúdií ukázalo, že intracelulárna signalizácia Ca2 plus je rozhodujúca pre udržanie rôznych funkcií imunitných buniek (1–3) a pripisujú vývoj viacerých autoimunitných a zápalových ochorení dysregulácii Ca2 plus (4, 5).

Ca2 plus signalizácia sprostredkovaná endolyzozomálnymi kanálmi sa objavuje ako hráč v procesoch súvisiacich s funkciami imunitných buniek, ako je fagocytóza; uvoľnenie zápalových mediátorov; prezentácia antigénu; zápal; obchodovanie s bunkami; a migrácia T buniek. Endo-lyzozomálne Ca2 plus kanály sú lokalizované v skorých, neskorých a recyklujúcich endozómoch, lyzozómoch a autofagozómoch. Pozostávajú z dvojpórových kanálov (TPC, tiež známe ako TPCN); katiónové kanály prechodného receptorového potenciálu; mukolipíny (TRPML); a P2X4 ATP-aktivovaný katiónový kanál. Významný príspevok endolyzozomálnej signalizácie Ca2 plus bol preukázaný pri fagocytóze, čo je životne dôležitý fyziologický proces v bunkovej imunite sprostredkovaný TPC, TRPML1 a P2X4R (6, 7). TRPML2 je endolyzozomálny Ca2 plus kanál, ktorý má priamu úlohu pri uvoľňovaní chemokínu/cytokínu (8).

Okrem toho je TPC1 endolyzozomálny kanál Ca2 plus, o ktorom sa uvádza, že sa podieľa na vývoji imunitnej odpovede a uvoľňovaní zápalových mediátorov (9). Aj keď sa ukázalo, že endolyzozomálne signály Ca2 plus hrajú kľúčovú úlohu v zdraví a chorobe, komplexná dynamika, ktorá je základom regulácie signalizácie Ca2 plus cez endolyzozomálne kanály a ich zapojenie do fyziologických procesov súvisiacich s imunitou, zostali nepolapiteľné. Tu zdôrazňujeme vznikajúce úlohy endolyzozomálnych kanálov Ca2 plus v rôznych fyziologických procesoch súvisiacich s imunitou (ako je znázornené na obrázku 1 a tabuľke 1). Máme v úmysle odhaliť ich potenciál ako kľúčové kúsky v skladačke, ktorá pomôže lepšie pochopiť patofyziológiu autoimunitných a zápalových porúch a vyvinúť endolyzozomálne Ca2 plus kanály ako ciele pre budúcu imunoterapiu.

TPCS PRI FAGOCYTÓZE, ZÁPALOVEJ REAKCIÍ A OBCHODU S VÍRUSMI

Dvojpórové kanály (TPC) sú u cicavcov prítomné ako dve izoformy – TPC1 a TPC2. Pokračuje diskusia o tom, či sú TPC primárne Ca2 plus alebo Na plus kanály (16). Údaje z niekoľkých štúdií naznačujú, že TPC sa správajú odlišne v rôznych biologických kontextoch. Môžu spustiť uvoľňovanie Ca2 plus alebo Na plus po naviazaní na druhých poslov: kyselina nikotínová adenín dinukleotid fosfát (NAADP), pôsobí priamo alebo nepriamo na uvoľnenie Ca2 plus, a fosfatidylinozitol 3,5-bisfosfát [PI (3,5) P2] na uvoľnenie Na plus (17–20). Fagocytóza makrofágmi je fyziologický proces iniciovaný naším vrodeným imunitným systémom ako prvá línia obrany proti patogénom (baktérie, toxíny, vírusy) a nádorovým bunkám. Lyzozómy sú multifunkčné organely a hrajú zásadnú úlohu pri fagocytóze, najmä v neskorých štádiách dozrievania fagozómov (21).

Nedávna štúdia Suresha et al. (22) odhalili úlohu tubulárneho stavu lyzozómov pri fagocytóze, o ktorej je známe, že moduluje procesy súvisiace s imunitou, ako je prezentácia antigénu. Štúdia zistila, že tubulárne stavy lyzozómov sprostredkovávajú fagocytózu a zvýšenú fúziu fagozóm-lyzozóm v bunkách RAW 264.7 (in vitro model myších makrofágov) (22). Ďalšia nedávna štúdia Freemana a kol. navrhol možnosť, že TPC2 pôsobí ako regulátor procesu tubulácie lyzozómov (23). Štúdia ukázala, že nadmerná expresia TPC2 poháňa tubuláciu lyzozómov v mechanizme zahŕňajúcom aktiváciu fosfatidylinozitolu 3,5-bisfosfátu (23). Okrem toho sa zistilo, že expresia TPC1 a TPC2 na úrovni mRNA je významne upregulovaná v makrofágoch odvodených z kostnej drene v porovnaní s myšími embryonálnymi fibroblastmi (23). Účasť endolyzozomálnej fúzie fagozóm-lyzozóm sprostredkovanej Ca2 plus sa podieľala na dozrievaní fagozómovej fázy, kde fagozóm fúzoval s lyzozómom a nakoniec sa stal fagolyzozómom, čo je základný krok fagocytózy.

Nedávno Davis a spol. (6) identifikovali úlohu NAADP-evokovanej TPC-endolyzozomálnej Ca2 plus signalizácie z nanodomén zahŕňajúcich aktivitu kalcineurínu a aktiváciu dynamitu 2 v makrofágoch pri štiepení fagozómov zo štádia fagocytózy plazmatickej membrány pre malé a veľké častice (6), ktoré naznačuje, že TPC1 alebo TPC2 môžu pôsobiť ako downstream regulátory fagocytózy v makrofágoch.

Predtým Davis a spol. rozlúštili biologický význam NAADP/TPC/Ca2 plus signalizácie v biológii T-buniek. Zistili, že NAADP-sprostredkované uvoľňovanie Ca2 plus je významnou dráhou, ktorá riadi exocytózu cytolytických granúl T-buniek (15). Nedávno Elisabeth a spol. (2020) po prvýkrát uviedli, že endolyzozomálne signály Ca2 plus prostredníctvom TPC1 sprostredkovávajú vývoj imunitnej odpovede spustením uvoľňovania zápalových mediátorov v mechanizme zahŕňajúcom Ca2 plus cross-talk medzi TPC{11}}sprostredkovaným a endoplazmatickým retikulom ( ER) Ca2 plus zásoby (9).

V in vivo myšom modeli TPC1KO bola systémová anafylaxia prehnaná, čo sa prejavilo hlbokým poklesom telesnej teploty v porovnaní s myšami WT (9). Štúdia tiež zistila, že modulácia TPC1 buď genetickou deléciou alebo farmakologickou inhibíciou trans-Ned-19 rozšírenou degranuláciou mastocytov a vyvolala uvoľnenie zápalových mediátorov (histamínu) zo žírnych buniek (9), ktoré sú rezidentné v tkanive bunky imunitného systému, ktoré sa podieľajú na zápalových a alergických reakciách. Počet a veľkosť mastocytov boli významne oslabené v myšom modeli s deficitom TPC1- v porovnaní s kontrolami WT (9). Bunkové mechanizmy, ktoré sú základom regulácie TPC1-sprostredkovaných endolyzozomálnych signálov Ca2 plus pri vývoji zápalových a alergických reakcií, si vyžadujú ďalšie skúmanie na pomoc pri vývoji nových liekov na liečbu anafylaxie a alergickej precitlivenosti.

Ukázalo sa, že signálna dráha NAADP/TPC/Ca2 plus hrá dôležitú úlohu pri obchodovaní s vírusmi. Gunaratne a kol. ukázali, že knockdown TPC (TPC1 a TPC2) bráni infekcii koronavírusom blízkovýchodného respiračného syndrómu (MERS-CoV) v bunkách ľudských embryonálnych obličiek 293 (HEK293) (24). Ca2 plus signalizácia prostredníctvom TPC (vrátane TPC1 a TPC2) reguluje vstup vírusu Ebola a hrá významnú biologickú úlohu pri obchodovaní s vírusmi a prevencii infekcie (25). Farmakologická inhibícia alebo genetický knockout TPC znížili schopnosť vírusu Ebola infikovať bunky v modeloch in vitro alebo in vivo (25). Kandidatúra týchto kanálov ako liekových cieľov pre budúcu antivírusovú terapiu je podporovaná dostupnosťou liekov schválených FDA, ako sú antagonisty dopamínu (napr. flufenazín a pimozid) a selektívne modulátory estrogénových receptorov (vrátane raloxifénu, klomifénu a tamoxifénu), ktoré inhibujú TPC funguje a bráni vstupu častíc podobných vírusu Ebola do buniek HeLa Kyoto in vitro (26).

Funkčná charakterizácia flufenazínu a raloxifénu odhalila, že blokujú aktivitu TPC2 skrátením času otvorenia kanála (26). Prepuknutie SARS-CoV2 viedlo k prehodnoteniu úlohy endolyzozomálnej signalizácie Ca2 plus, najmä prostredníctvom TPC, pri obchodovaní s vírusmi a infekčnosti. Nedávne dôkazy ukázali, že TPC2, fosfatidylinozitol 3-fosfát 5-kináza (PIKfyve) a katepsín L regulujú vstup SARS-CoV-2 v modeli in vitro (bunky HEK 293/hACE2) ( 27). Podobne Clementi a kol. zistili, že inhibícia funkcie TPC2 farmakologickými prostriedkami naringenínom alebo knockdown pomocou siRNA oslabila infekciu SARS-CoV2 in vitro (28).

Napriek rastúcim dôkazom spájajúcim TPC/Ca2 plus signalizáciu s fyziologickými procesmi pripisovanými imunite je výskum v tejto oblasti stále v plienkach. Ďalšie výskumy využívajúce biomedicínske (in vitro a in vivo) a klinické modely dekódujú úlohu TPC/Ca2 plus signalizácie v imunite a prispejú k rozvoju našich vedomostí o úlohách tejto signálnej dráhy v patogenéze chorôb imunitného systému a môžu viesť na vývoj terapeutických činidiel na liečenie alebo prevenciu chorôb súvisiacich s imunitnou odpoveďou.

TRPMLS VO FAGOCYTÓZE, PREZENTÁCII ANTIGÉNU A UVOĽŇOVANÍ CHEMOKÍNOV/CYTOKÍNOV

Prechodné receptorové potenciálne katiónové kanály (TRPML; mukolipíny) sú podrodinou rodiny kanálov TRP a u cicavcov sa skladajú z TRPML1, TRPML2 a TRPML3; sú lokalizované v endolyzozomálnych kompartmentoch (29). TRPML hrajú významnú úlohu v endolyzozomálnej biológii, konkrétne v endolyzozomálnom obchodovaní, ktoré vedie k autofágii (30). Je pozoruhodné, že úlohy TRPML (najmä TRPML1 a TRPML2) vo fyziologických procesoch súvisiacich s funkciami imunitných buniek sa vyvíjajú (31, 32), čo podčiarkuje dôležitosť úplnej charakterizácie biologických a klinických funkcií týchto kanálov v imunitnom systéme. Song a spol. (33) uviedli prvý dôkaz prepojenia medzi TRPML (TRPML1 a TRPML2) a prezentáciou antigénu B-buniek u stavovcov (33). TRPML1-sprostredkovaná signálna dráha Ca2 plus sa podieľa na fagocytóze (6, 13, 34). TRPML1 pôsobí ako regulátor dozrievania fagozómov, FYVE finger-obsahujúca fosfoinozitidkináza (PIKfyve) a (PI(3,5)P2) sprostredkované Ca2 plus signály prostredníctvom TRPML1- spustenej fagozómovo-lyzozómovej fúzie (13).Predchádzajúca štúdia implikovala (PI(3,5)P2)/TRPML1/Ca2 plus signalizáciu ako modulátor fagocytózy reguláciou fokálnej exocytózy, ktorá je významná pre biogenézu fagozómov (34).

Nedávno sa ukázalo, že knockout TRPML1 zmierňuje fagocytózu veľkých častíc v makrofágoch odvodených od myšacej kostnej drene (BMDM), čo naznačuje, že lyzozomálne uvoľňovanie Ca2 plus prostredníctvom TRPML1 je nevyhnutné pre veľkú cieľovú fagocytózu (6). TRPML1/Ca2 plus signalizácia sa podieľa na tubulácii lyzozómov (35); tento proces hrá úlohu pri fagocytóze a prezentácii antigénu. Nedávno Goodridge a spol. (36) identifikovali kľúčovú úlohu pre lyzozomálny Ca2 plus uvoľňovanie prostredníctvom TRPML1 ako meditátora funkcie buniek prirodzeného zabíjača (NK) (36). Predchádzajúce štúdie ukázali, že TRPML1 lyzozomálne signály Ca2 plus sa podieľali na transporte dendritickej RNA prostredníctvom modulácie signalizácie Toll-like receptor 7 (TLR7) (12).

Okrem toho je sprostredkovaná signalizácia Ca2 pluspomocou TRPML1 reguluje dve dôležité funkcie dendritických buniek zahŕňajúce migráciu a chemotaxiu (37). Tieto zistenia zdôrazňujú vývoj TRPML1 ako modulátora funkcií vrodených a adaptívnych imunitných buniek; preto si vyžaduje ďalšie skúmanie na odhalenie molekulárnych mechanizmov TRPML1 v imunite prostredníctvom modelov in vitro a vivo. TRPML2/Ca2 plus signalizácia moduluje uvoľňovanie chemokínu (CC motív) ligandu 2 (CCL2; tiež známy ako monocytový chemoatraktant proteín 1 (MCP1)) z makrofágov (8) a pôsobí ako kľúčový regulátor infiltrácií a migrácie monocytov a makrofágov (10).

V dôsledku toho Ca2 plus signalizácia prostredníctvom TRPML2 moduluje zápal reguláciou uvoľňovania CCL2; to môže slúžiť ako životaschopný terapeutický cieľ pre pacientov so zápalovými ochoreniami. Okrem zapojenia TRPML2 do uvoľňovania chemokínov sa ukázalo, že TRPML2-evokovaná endolyzozomálna signalizácia Ca2 plus hrá úlohu pri prenose vírusov (38). Podľa našich vedomostí je nedostatok molekulárnych dôkazov charakterizujúcich úlohu TRPML3 v imunite. Hoci vyvíjajúci sa súbor dôkazov zdôrazňuje, že endolyzozomálne signály Ca2 plus sprostredkované TRPML hrajú dôležitú úlohu vo vrodenej a adaptívnej imunite, sú potrebné ďalšie štúdie na dešifrovanie presných mechanizmov, ktoré sú základom fyziologických procesov týchto kanálov v imunite, od uvoľňovania chemokínov/cytokínov po antigén. prezentácia.

P2X4 R PRI FAGOCYTÓZE, ZÁPALE, UVOĽŇOVANÍ CYTOKÍNOV A ÚČASTI NA MIGRÁCII T BUNIEK

Receptor P2X4 patrí do rodiny purinergných receptorov, podieľa sa na uvoľňovaní Ca2 plus vyvolanom ATP a je lokalizovaný v endolyzozomálnom systéme (39). Signalizácia Ca2 plus sprostredkovaná P2X4R je uznávaná ako kľúčový mediátor pri zápale a neuropatickej bolesti (40–42). Nedávne štúdie pokračovali v objasňovaní úloh P2X4R vo fyziologických procesoch súvisiacich s imunitou. Upregulácia expresie proteínu P2X4R bola pozorovaná v skorých štádiách fagocytózy (s počiatočnými fagocytovými stimulmi) v alveolárnych makrofágoch (7), čo naznačuje zapojenie P2X4R do fagocytózy. Ako bolo uvedené vyššie o úlohách TPC a TRPML pri fagocytóze, predpokladáme, že endolyzozomálne iónové kanály dynamicky komunikujú na molekulárnej úrovni, aby nakoniec sprostredkovali fagocytózu; okrem toho majú tieto kanály charakteristické úlohy v rôznych fázach tohto procesu. P2X4R sprostredkováva alergénom indukovaný zápal dýchacích ciest prostredníctvom regulácie primárnej aktivácie dendritických buniek pre T helper 2 (Th2), pričom indukuje sekréciu IL-1ß (interleukínu 1 beta) (43).

Podobne sa zistilo, že P2X4R moduluje receptorom P2X7 sprostredkované uvoľňovanie dvoch prozápalových cytokínov, IL-1ß a IL18 (interleukín-18), ktoré sprostredkovávajú zápal v dendritických bunkách odvodených z kostnej drene myší (BMDC) (11). Myši s deficitom P2X4R vykazovali ochranné účinky proti ischemickému akútnemu poškodeniu obličiek v porovnaní s myšami WT; tento účinok bol študovaný na molekulárnej úrovni a spojený s P2X4 zosilneným ischemickým akútnym poškodením obličiek prostredníctvom mechanizmu zahŕňajúceho aktiváciu NLRP3 (doména pyrínu rodiny NLR obsahujúca 3) v signalizácii zápalu (44). Inflammasom je multiproteínový komplex, ktorý hrá zásadnú úlohu pri zápale buniek vrodenej imunity prostredníctvom aktivácie kaspázy 1, ktorá je zodpovedná za štiepenie prekurzorových foriem dvoch dôležitých zápalových mediátorov, IL-1ß a IL18, na biologicky aktívne cytokíny (44).

Na určenie komplexnej súhry medzi P2RX4, zápalom a uvoľňovaním IL-1ß a IL18 je potrebný ďalší výskum. Farmakologická inhibícia P2RX4 prostredníctvom 5-BDBD (5-(3-brómfenyl)-1,3-dihydro-2H-benzofuro[3,{{ 14}}e]-1,4-diazepín-2-1) brzdil migráciu T-buniek (45). Migrácia T-buniek je kritickým krokom vo funkcii T-buniek. Okrem toho Ledderose a kol. (44) poskytli ďalšie podstatné dôkazy na potvrdenie tohto zistenia. Na myšom modeli in vivo zistili, že farmakologická modulácia P2X4R pomocou 5-BDBD viedla k odmietnutiu pľúcnych transplantátov zhoršením náboru T-buniek v tkanive aloštepu (45). Nadmerná expresia P2X4R bola detegovaná v CD4 plus T bunkách z periférnej krvi a tukového tkaniva u obéznych zdravých jedincov, čo naznačuje možnú úlohu P2X4R pri chronickom zápale spojenom s obezitou (46).

Celkovo tieto zistenia podčiarkujú imunologický význam P2X4R vo vrodenej a adaptívnej imunite a zaručujú ďalšie výskumy na biologickú a klinickú charakterizáciu multifunkčnej úlohy P2X4R v imunite. To môže podporiť vývoj imunomodulátorov na liečbu zápalových ochorení a prevenciu odmietnutia štepu a komplikácií transplantácie.

KLINICKÉ VYŠETRENIA ENDOLYSOZOMÁLNYCH KANÁLOV CA2 plus PRI PORUCHÁCH SÚVISIACICH S IMUNITNÝM SYSTÉMOM

Hoci vedecký záujem o úlohu endolyzozomálnych Ca2 plus kanálov v imunite rastie, existuje len málo štúdií, ktoré tieto kanály klinicky kategorizujú. Nedávno celogenomová asociačná štúdia v čínskej populácii Han identifikovala TPCN2 ako jeden zo štyroch génových podpisov pripisovaných náchylnosti na systémový lupus erythematosus (SLE), ktorý je charakterizovaný ako chronické autoimunitné ochorenie (14).

Významne nadmerne exprimovaný P2X4 na úrovni proteínu bol objavený v tkanivách pacientov s hepatocelulárnym karcinómom vyvolaným vírusom hepatitídy C v porovnaní s hepatocelulárnym karcinómom neindukovaným vírusom hepatitídy C (47). Toto zistenie vyvoláva klinickú otázku týkajúcu sa možnosti zacielenia P2X4 na moduláciu imunitnej odpovede, ktorá prispieva k hepatocelulárnemu karcinómu vyvolanému vírusom hepatitídy C, čo si vyžaduje ďalšie skúmanie na pochopenie úlohy P2X4 v patológii hepatocelulárneho karcinómu vyvolaného vírusom hepatitídy C.

ZÁVEREČNÉ POZNÁMKY A BUDÚCE PERSPEKTÍVY

Vyvíjajúci sa súbor dôkazov pokračuje v odhaľovaní funkcie endolyzozomálneho Ca2 plus signalizácie v reakciách vrodených a adaptívnych imunitných buniek. Ukázalo sa, že endolyzozomálne Ca2 plus kanály, najmä TPC2 a TRPML-1, zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri fagocytóze na globálnej úrovni, pričom majú charakteristické úlohy v rôznych štádiách fagocytárneho procesu. Dôležité je, že TRPML-2 a P2X4R sa podieľajú na modulácii uvoľňovania chemokínov a cytokínov a následne ich účinku na zápal; presné mechanizmy, ktoré sú základom pôsobenia týchto kanálov, však zostávajú nepolapiteľné a vyžadujú si ďalšie skúmanie, aby sa definoval špecifický upstream alebo downstream cieľ, aby sa prekonali problémy spôsobené všadeprítomnosťou signálov Ca2 plus v našich bunkách a aby sa modulovala vrodená imunitná odpoveď.

Nedávne štúdie objasňujú úlohy TRPML-1 a P2X4 vo funkcii adaptívnych imunitných buniek a vyvolávajú otázky týkajúce sa ich kandidatúry ako cenných cieľov modulácie adaptívnych imunitných odpovedí. Bez ohľadu na nedostatok klinických dôkazov GWAS odhalil potenciálne aplikácie TPC2 ako biomarkera pri definícii citlivosti na SLE v čínskej populácii a zaručuje validáciu v perspektívnych kohortách rôznorodej populácie. Napriek prieskumnej povahe dôkazov zdôrazňujúcich úlohu endolyzozomálnej signalizácie Ca2 plus v rôznych procesoch súvisiacich s imunitou, táto mini-prehľad ponúka niektoré poznatky o kľúčových úlohách týchto kanálov v špecifických mechanizmoch vrodenej a adaptívnej imunity, ktoré vedú k zápalu a poruchy súvisiace s imunitným systémom. Okrem toho vyvoláva otázky týkajúce sa klinickej užitočnosti týchto kanálov ako biomarkerov alebo cieľov imunoterapie na moduláciu vrodených a adaptívnych imunitných reakcií.

AUTORSKÉ PRÍSPEVKY

AA prispela k mini-revíznej výskumnej otázke, zberu údajov a interpretácii a napísala rukopis. JP revidoval rukopis. Všetci autori prispeli k článku a schválili predloženú verziu.

POĎAKOVANIE

AA je príjemcom štipendia Saudského ministerstva školstva. Okrem toho saudské ministerstvo školstva podporilo postgraduálne štúdium AA. Obrázok bol vytvorený pomocou BioRender.com.

LITERATÚRA

1. Rao A, Hogan PG. Vápniková signalizácia v bunkách imunitného a hematopoetického systému. Immunol Rev (2009) 231 (1): 5-9. doi: 10.1111/ j.{8}}X.2009.00823.x

2. Trebak M, Kinet JP. Vápniková signalizácia v T bunkách. Nat Rev Immunol (2019) 19 (3): 154–69. doi: 10,1038/s41577-018-0110-7

3. Hann J, Bueb JL, Tolle F, Bréchard S. Calcium Signaling and Regulation of Neutrofil Functions: Still a Long Way to Go. J Leukocyte Biol (2020) 107 (2): 285-97. doi: 10.1002/JLB.3RU0719-241R

4. Park YJ, Yoo SA, Kim M, Kim WU. Úloha signálnej dráhy vápnik-kalcineurín-NFAT v zdraví a autoimunitných ochoreniach. Front Immunol (2020) 11:195. doi: 10.3389/femme.2020.00195

5. Wajdner HE, Farrington J, Barnard C, Peachell PT, Schnackenberg CG, Marino JP Jr, et al. Charakterizácia kanálov Orai a TRPC v signalizácii vápnika sprostredkovanej Fcϵri a sekrécii mediátora v ľudských žírnych bunkách. Physiol Rep (2017) 5(5):e13166. doi: 10.14814/phy2.13166

6. Davis LC, Morgan AJ, Galione A. NAADP-regulované dvojpórové kanály riadia fagocytózu prostredníctvom endo-lyzozomálneho Ca2 plus nanodomény, kalcineurín a dynamín. EMBO J (2020) 8:e104058. doi: 10.15252/bj.2019104058

7. Stokes L, Surprenant A. Dynamická regulácia receptora P2X4 v alveolárnych makrofágoch fagocytózou a klasickou aktiváciou. Eur J Immunol (2009) 39 (4): 986-95. doi: 10.1002/emoji.200838818

8. Plesch E, Chen CC, Butz E, Rosato AS, Krogsaeter EK, Yinan H a kol. Selektívny agonista TRPML2 odhaľuje priamu úlohu pri uvoľňovaní chemokínov z vrodených imunitných buniek. Elife (2018) 7:e39720. doi: 10.7554/eLife.39720

9. Arlt E, Fraticelli M, Tsvilovskyy V, Nadolni W, Breit A, O'Neill TJ, et al. Nedostatok alebo blokáda TPC1 zvyšuje systémovú anafylaxiu a aktivitu žírnych buniek. Proc Natl Acad Sci (2020) 117 (30): 18068–78. doi: 10.1073/pnas.1920122117

10. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocytový chemoatraktantový proteín-1 (MCP-1): Prehľad. J Interferon Cytokine Res (2009) 29(6):313–26. doi: 10.1089/jr.2008.0027

11. Sakaki H, Fujiwaki T, Tsukimoto M, Kawano A, Harada H, Kojima S. Receptor P2X4 reguluje uvoľňovanie IL-1ba IL-18 závislého od receptora P2X7 v dendritických bunkách získaných z kostnej drene myši . Biochem Biophys Res Commun (2013) 432 (3): 406–11. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.01.135

12. Li X, Saitoh SI, Shibata T, Tanimura N, Fukui R, Miyake K. Mukolipín 1 pozitívne reguluje reakcie TLR7 v dendritických bunkách uľahčením transportu RNA do lyzozómov. Int Immunol (2015) 27 (2): 83–94. doi: 10.1093/intimm/dxu086

13. Dayam RM, Saric A, Shilliday RE, Botelho RJ. Na zrenie fagozómov sa vyžaduje fosfoinozitidom riadený lyzozomálny Ca2 plus kanál, TRPML1. Doprava (2015) 16(9):1010–26. doi: 10.1111/tra.12303

14. Wen L, Zhu C, Zhu Z, Yang C, Zheng X, Liu L a kol. Štúdia asociácie Exome-Wide identifikuje štyri nové lokusy pre systémový lupus erythematosus v čínskej populácii Han. Ann Rheum Dis (2018) 77 (3): 417.

15. Davis LC, Morgan AJ, Chen JL, Snead CM, Bloor-Young D, Shenderov E, et al. NAADP aktivuje dvojpórové kanály na cytolytických granulách T buniek na stimuláciu exocytózy a zabíjania. Curr Biol (2012) 22 (24): 2331–7. doi: 10.1016/j.cub.2012.10.035

16. Morgan AJ, Galione A. Two-Pore Channels (TPCs): Current Controversies. Bioessays (2014) 36 (2): 173-83. doi: 10.1002/bies.201300118

17. Wang X, Zhang X, Dong XP, Samie M, Li X, Cheng X a kol. TPC proteíny sú fosfoinozitidom aktivované sodíkovo selektívne iónové kanály v endozómoch a lyzozómoch. Cell (2012) 151:372–83:2. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.036

18. Brailoiu E, Churamani D, Cai X, Schrlau MG, Brailoiu GC, Gao X a kol. Základná požiadavka na dvojpórový kanál 1 v signalizácii vápnika sprostredkovanej NAADP. J Cell Biol (2009) 186:201-9:2. doi: 10.1083/jcb.200904073

19. Zong X, Schieder M, Cuny H, Fenske S, Gruner C, Rötzer K a kol. Dvojpórový kanál TPCN2 sprostredkúva NAADP-dependentné uvoľňovanie Ca2plus z lyzozomálnych zásob. Pflügers Archiv-Eur J Physiol (2009) 458.5:891–9. doi: 10.1007/s00424-009-0690-r

20. Calcraft PJ, Ruas M, Pan Z, Cheng X, Arredouani A, Hao X a kol. NAADP mobilizuje vápnik z kyslých organel cez dvojpórové kanály. Príroda (2009) 459.7246:596–600. doi: 10.1038/nature08030

21. Westman J, Freeman SA, Grinstein S. Nekonvenčná úloha lyzozómov pri fagocytóze. Cell Calcium (2020) 91:102269. doi: 10.1016/j.ceca.2020.102269

22. Suresh B, Swaminathan A, Chakraborty K, Cui C, Becker L, Krishnan Y. Tubulárne lyzozómy obsahujú aktívne iónové gradienty a Poise makrofágy pre fagocytózu. bioRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.12.05.413229

23. Freeman SA, Uderhardt S, Saric A, Collins RF, Buckley CM, Mylvaganam S, a kol. Lipidom riadené toky monovalentných iónov regulujú endocytický prenos a podporujú imunitný dohľad. Science (2020) 367 (6475): 301–5. doi: 10.1126/ science.aaw9544

24. Gunaratne GS, Yang Y, Li F, Walseth TF, Marchant JS. NAADP-závislá signalizácia Ca2 plus reguluje blízkovýchodný respiračný syndróm - pseudovírusovú translokáciu koronavírusu cez endolyzozomálny systém. Bunkový vápnik (2018) 75:30–41. doi: 10.1016/j.ceca.2018.08.003

25. Sakurai Y, Kolokoltsov AA, Chen CC, Tidwell MW, Bauta WE, Klugbauer N a kol. Dvojpórové kanály kontrolujú vstup hostiteľskej bunky vírusu Ebola a sú cieľom liečby chorôb. Science (2015) 347 (6225): 995–8. doi: 10.1126/ veda.1258758

26. Penny CJ, Vassileva K, Jha A, Yuan Y, Chee X, Yates E, a kol. Ťažba inhibítorov vstupu vírusu Ebola identifikuje schválené lieky ako blokátory pórov dvojpórových kanálov. Biochim Et Biophys Acta (BBA)-Mol Cell Res (2019) 1866(7):1151– 61. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.10.022

27. Ou X, Liu Y, Lei X, Li P, Mi D, Ren L a kol. Charakterizácia Spike glykoproteínu SARS-CoV-2 na vstupe vírusu a jeho imunitná skrížená reaktivita so SARSCov. Nat Commun (2020) 11(1):1–2. doi: 10,1038/s{11}}'

28. Clementi N, Scagnolari C, D'Amore A, Palombi F, Criscuolo E, Frasca F a kol. Naringenín je účinný inhibítor SARS-CoV-2 infekcie in vitro. Pharmacol Res (2020). doi: 10.1016/j.phrs.2020.105255

29. Rosato AS, Tang R, Grimm C. Dvojpórové a TRPML katiónové kanály: Regulátory fagocytózy, autofágie a lyzozomálnej exocytózy. Pharmacol Ther (2020) 220:107713. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107713

30. Venkatachalam K, Wong CO, Zhu MX. Úloha TRPML v endolyzozomálnom obchodovaní a funkcii. Bunkový vápnik (2015) 58 (1): 48–56. doi: 10.1016/j.ceca.2014.10.008

31. Spix B, Chao YK, Abrahamian C, Chen CC, Grimm C. TRPML katiónové kanály v zápale a imunite. Front Immunol (2020) 11:225. doi: 10.3389/femme.2020.00225

32. Santoni G, Morelli MB, Amantini C, Santoni M, Nabissi M, Marinelli O a kol. "Potenciálne iónové kanály imuno-prechodného receptora": Úloha v zápalových reakciách sprostredkovaných monocytmi a makrofágmi. Front Immunol (2018) 9:1273. doi: 10.3389/fimmu.2018.01273

33. Song Y, Dayalu R, Matthews SA, Scharenberg AM. Katiónové kanály TRPML regulujú špecializovaný lyzozomálny kompartment B-lymfocytov stavovcov. Eur J Cell Biol (2006) 85(12):1253-64. doi: 10.1016/j.ejcb.2006.08.004

34. Samie M, Wang X, Zhang X, Goschka A, Li X, Cheng X a kol. Kanál TRP v lyzozóme reguluje fagocytózu veľkých častíc prostredníctvom fokálnej exocytózy. Dev Cell (2013) 26 (5): 511–24. doi: 10.1016/j.devcel.2013.08.003

35. Li X, Rydzewski N, Hider A, Zhang X, Yang J, Wang W a kol. Molekulárny mechanizmus na reguláciu lyzozómovej motility pre umiestnenie a tubuláciu lyzozómov. Nat Cell Biol (2016) 18 (4): 404–17. doi: 10.1038/ncb3324

36. Goodridge JP, Jacobs B, Saetersmoen ML, Clement D, Hammer Q, Clancy T a kol. Remodelácia sekrečných lyzozómov počas vzdelávania ladí funkčný potenciál v NK bunkách. Nat Commun (2019) 10(1):1–5. doi: 10,1038/s41467- 019-08384-x

37. Bretou M, Sáez PJ, Sanséau D, Maurin M, Lankar D, Chabaud M, et al. Lyzozómová signalizácia riadi migráciu dendritických buniek. Sci Immunol (2017) 2(16). doi: 10.1126/sciimmunol.aak9573

38. Rinkenberger N, Schoggins JW. Mukolipín{1}} katiónový kanál zvyšuje účinnosť prenosu endocytovaných vírusov. MBio (2018) 9(1). doi: 10,1128/mBio.02314-17

39. Murrell-Lagnado RD, Frick M. P2X4 a lyzozómová fúzia. Curr Opin Pharmacol (2019) 47:126–32. doi: 10.1016/j.coph.2019.03.002

40. Suurväli J, Boudinot P, Kanellopoulos J, Boudinot SR. P2x4: Rýchly a citlivý purinergný receptor. Biomed J (2017) 40 (5): 245–56. doi: 10.1016/j.bj.2017.06.010

41. Trang T, Salter MW. Purinoreceptorová signalizácia P2X4 pri chronickej bolesti. Purinergická signalizácia (2012) 8 (3): 621–8. doi: 10,1007/s11302-012-9306-7

42. Kang L, Yayi H, Fang Z, Bo Z, Zhongyuan X. Dexmedetomidín tlmí expresiu P2X4 a NLRP3 v chrbtici potkanov s diabetickou neuropatickou bolesťou. Podprsenky Acta Cirurg (2019) 34 (11). doi: 10,1590/s0102-865020190110000005

43. Zech A, Wiesler B, Ayata CK, Schlaich T, Dürk T, Hoßfeld M, et al. Nedostatok P2rx4 u myší zmierňuje alergénom indukovaný zápal dýchacích ciest. Oncotarget (2016) 7(49):80288. doi: 10.18632/oncotarget.13375

44. Han SJ, Lovaszi M, Kim M, D'Agati V, Haskó G, Lee HT. Receptor P2X4 exacerbuje ischemickú AKI a indukuje renálnu proximálnu tubulárnu NLRP3 signalizáciu zápalu. FASEB J (2020) 34 (4): 5465–82. doi: 10.1096/ fj.201903287R

45. Ledderose C, Liu K, Kondo Y, Slubowski CJ, Dertnig T, Denicoló S, et al. Purinergné P2X4 receptory a mitochondriálna produkcia ATP regulujú migráciu T buniek. J Clin Invest (2018) 128 (8): 3583–94. doi: 10.1172/JCI120972

46. ​​Ruiz-Rodrıguez VM, Cortes-Garc ́ ıa JD, de Jesu ́ ́s Briones-Espinoza M, Rodrıguez-Varela E, Vega-Ca ́ ́rdenas M, Gómez-Otero A a spol. Receptor P2X4 ako modulátor vo funkcii receptora P2X v CD4 plus T bunkách z periférnej krvi a tukového tkaniva. Mol Immunol (2019) 112:369-77. doi: 10.1016/j.molimm.2019.06.009

47. Khalid M, Manzoor S, Ahmad H, Asif A, Bangash TA, Latif A, et al. Expresia purinoceptorov v hepatocelulárnom víruse (HCV) indukovanom a non-HCV hepatocelulárnom karcinóme: pohľad do provírusovej úlohy receptora P2X4. Mol Biol Rep (2018) 45(6):2625-30. doi: 10,1007/s11033-018-4432-0

Konflikt záujmov:

Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez akýchkoľvek obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť chápané ako potenciálny konflikt záujmov.

Copyright © 2021 Alharbi and Parrington. Toto je článok s otvoreným prístupom distribuovaný v súlade s podmienkami licencie Creative Commons Attribution License (CC BY). Použitie, distribúcia alebo reprodukcia na iných fórach je povolená za predpokladu, že sú uvedení pôvodní autori a vlastník autorských práv a že pôvodná publikácia v tomto časopise je citovaná podľa uznávanej akademickej praxe. Nie je povolené žiadne použitie, distribúcia alebo reprodukcia, ktorá nie je v súlade s týmito podmienkami.

For more information:1950477648nn@gmail.com