Rozdelenie asociácie depresie na účinky ketamínu proti únave
Mar 20, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Leroy N. Saligan1, Cristan Farmer2, Elizabeth D. Ballard2, Bashkim Kadriu2 a Carlos A.Zarate Jr.2
Divízia intramurálneho výskumu, National Institute of Nursing Research, National Institutes of Health (NIH), Bethesda, Maryland USA
Pobočka experimentálnej terapie a patofyziológie, Intramurálny výskumný program, Národný inštitút duševného zdravia, NIH, Bethesda, Maryland, USA
Abstraktné
PozadieÚnavaa depresia spolu úzko súvisia. Účelom tejto sekundárnej analýzy bolo pochopiť vzťahy medzi depresiou a zlepšeniami v špecifických doménach depresieproti únaveúčinky ketamínu, o ktorých sme už informovali.MetódyTáto sekundárna analýza prehodnotila údaje zhromaždené pozdĺžne od 39 pacientov s ťažkou depresívnou poruchou (MDD) rezistentnou na liečbu zaradených do dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, krížovej štúdie s použitím jednej intravenóznej infúzie ketamín hydrochloridu ({{5} },5 mg/kg počas 40 minút) alebo placebo. Mediačný model hodnotil účinok depresie na aproti únaveúčinky jednej dávky intravenózneho ketamínu oproti placebu v deň 1 po infúzii.Únavabol meraný pomocou National Institutes of Health — BriefÚnavaInventár (NIH-BFI) a depresiu hodnotil Montgomery-Ǻsbergova stupnica hodnotenia depresie (MADRS).VýsledkyV porovnaní s placebom ketamín výrazne zlepšil únavu (p=.0003) podľa merania NIH-BFI, aleproti únaveúčinky ketamínu zmizli (p=.47) pri kontrole depresie meranej celkovým skóre MADRS. V tejto vzorke štúdie boli účinky ketamínu proti únave väčšinou spôsobené zmenami v motivácii a skóre depresívnej nálady.Závery V tejto štúdii nemal ketamín jedinečný účinok na únavu okrem jeho všeobecných antidepresívnych účinkov u pacientov s depresiou rezistentnou na liečbu. Konkrétne sa zdá, že účinky ketamínu proti únave pozorované v tejto štúdii sú vysvetlené účinkami ketamínu na dve symptómové domény depresie: motiváciu a depresívnu náladu. Zistenia štúdie naznačujú, že účinky ketamínu proti únave by sa mali hodnotiť inými opatreniami špecifickými pre únavu ako NIH-BFI alebo by budúce štúdie mali zahŕňať unavených pacientov bez depresie. Únava a depresia sú zložité konštrukcie, ale ich spojenie je dobre zdokumentované (Bakshi a kol., 2000; Jacobsen a kol., 2003; Brown & Kroenke, 2009). Obidve významne ovplyvňujú schopnosť vykonávať každodenné činnosti a podporujú väčšie funkčné postihnutie (Lin et al., 2013; Milanovic et al., 2018). Vo viacerých správach boli silne korelované (Bakshi a kol., 2000; Jacobsen a kol., 2003; Brown & Kroenke, 2009). Niektoré dôkazy však naznačujú, že depresia a únava sú odlišné konštrukcie, napríklad sa zistilo, žeúnavapríznaky pretrvávajú aj po ústupe depresie (Ferguson et al., 2014). Napriek tomu sa oddeľujeúnavaz depresie, najmä pri hodnotení výsledkov liečby, je aj naďalej výzvou z dôvodu obmedzení dostupných nástrojov na rozlíšenie jedného konštruktu od druhého.
Amotivácia je bežným príznakom depresie, ako aj únavy (Hegerl & Ulke,2016). Najmä v klinickej populácii je nedostatok informácií o vzťahu medzi motiváciou a únavou. Väčšina štúdií skúmajúcich súvislosť motivácie a únavy využívala predklinické modely. Amotivácia je spojená s konšteláciou negatívnych symptómov, ako je apatia charakterizovaná zníženým záujmom o účasť na zmysluplnom správaní, nedostatok iniciatívy, problémy so začatím alebo udržiavaním aktivity až do konca, nedostatok záujmu alebo ľahostajnosti a sploštenie účinku ( Pluck & Brown, 2002). Predchádzajúca štúdia navrhla spoločný biologický mechanizmus na vysvetlenie motivácie a únavy u podskupiny pacientov s depresiou (Raison & Miller, 2011). Ďalšie vyšetrovania na preskúmanie tohto vzťahu sú oprávnené. Predchádzajúca práca nášho tímu pozorovala, že jedna dávka ketamínu (0,5 mg/kg intravenózna dávka) mala rýchle a trvalé účinky proti únave 40 minút po infúzii, ktorá trvala do 2 dní po infúzii (Saligan et al., 2016). V skutočnosti bola veľkosť účinku rozdielu medzi ketamínom a placebom najväčšia na 2. deň (d=0.59). Nie je známe, či sú účinky ketamínu proti únave výrazne spojené so spojením depresie s únavou. Poznanie rozsahu asociácie depresie s účinkami ketamínu proti únave je dôležité, aby sa identifikovali potenciálne zdieľané alebo odlišné biologické cesty, ktoré odlišujú únavu od depresie. V súčasnosti nie je známa etiológia únavy.
Náš výskumný tím sleduje vyhliadky na identifikáciu potenciálnych terapeutických cieľov pre vyčerpávajúce stavy únavy a depresie. Navyše, keďže sa zdá, že sú klinicky vzájomne prepojené, je dôležitejšie nájsť spôsob, ako pochopiť vplyv jedného na druhého, najmä pri hodnotení výsledkov liečby. Na tento účel sme do našich klinických štúdií začlenili nezávislé merania únavy a depresie. Vyvinuli sme zoznam National Institutes of Health-Brief Fatigue Inventory (NIH-BFI) ako zreteľnú mieru únavy v kontexte depresie (Saligan a kol., 2015) a spravovali sme Montgomery-Asbergovu stupnicu hodnotenia depresie (MADRS), bežne používaná jednorozmerná miera symptómov depresie (Montgomery & Asberg, 1979). Naše publikované správy o antidepresívnych a protiúnavových účinkoch ketamínu poskytujú jedinečnú možnosť prehĺbiť naše chápanie toho, ako úzko súvisí únava a depresia (Zarate et al., 2006; Saligan et al., 2016). Ešte dôležitejšie je, že nové údaje zozbierané z klinických štúdií ketamínu Národného inštitútu duševného zdravia určené na posúdenie mechanizmu účinku ketamínu sú pripravené identifikovať, ktoré zlepšenia v špecifických doménach depresie súvisia s účinkami ketamínu proti únave (Ballard et al., 2018). Táto štúdia skúmala súvislosť depresie s rýchlymi účinkami proti únave jednej intravenóznej dávky ketamínu. Štúdia ďalej identifikovala zlepšenia špecifických domén symptómov depresie, ktoré súvisia s protiúnavovými účinkami ketamínu. Zistenia z tejto štúdie môžu posunúť naše chápanie tapisérie symptómov, ktoré sa môžu súčasne vyskytovať alebo sú úzko spojené s týmto multidimenzionálnym konštruktom únavy. Tieto informácie sú klinicky užitočné na spresnenie koncepčnej definície únavy a na identifikáciu spoločných a odlišných biologických ciest na vývoj optimálnej terapie.
Kľúčové slová:únava,ketamín,depresie
Metódy
Dizajn a predmety
Toto je sekundárna analýza údajov zozbieraných z pôvodnej štúdie (NCT00088699)(Nugent a kol., 2018). Táto štúdia bola dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná, krížová klinická štúdia skúmajúca účinnosť ketamínu ako intervencie pri znižovaní symptómov depresie u pacientov s veľkou depresívnou poruchou (MDD). Táto analýza zahŕňa 35 pacientov s MDD opísaných v publikácii Nugent a kol., ako aj štyroch ďalších účastníkov, ktorí boli zhromaždení na ďalšie analýzy biomarkerov / spánku (Nugent a kol., 2018). Pre všetkých účastníkov štúdie bol získaný informovaný súhlas. Štúdia sa uskutočnila v klinickom centre NIH, Bethesda, Maryland. Účastníci s MDD rezistentným na liečbu (kritériá DSM-IV) dostali jednu infúziu hydrochloridu ketamínu intravenózne v dávke 0,5 mg/kg počas 40 minút alebo placebo v 2 experimentálnych dňoch oddelených 2 týždňami.
Muži a ženy vo veku 18 až 65 rokov s diagnózou rekurentnej MDD bez psychotických ochorenífunkcie diagnostikované pomocou štruktúrovaného klinického rozhovoru pre verziu pacienta s poruchami osi I DSM-IV (First MB, 2001) as vekom nástupu Oprávnenými účastníkmi boli menej ako 40 rokov. Potenciálni účastníci boli zaradení, ak mali skóre vyššie alebo rovné 20 na MADRS (Montgomery a Asberg, 1979) pri skríningu a pred každou infúziou. Okrem toho každý subjekt musel nereagovať na aspoň jednu predchádzajúcu primeranú antidepresívnu skúšku, ako bolo hodnotené formulárom o anamnéze liečby antidepresívami, a musel prežívať súčasnú veľkú depresívnu epizódu trvajúcu aspoň štyri týždne (Sackeim, 2001). Subjekty boli buď bez medikácie, alebo s ich vysadením minimálne dva týždne pred randomizáciou (5 týždňov pre fluoxetín, 3 týždne pre aripiprazol). Jedinci s DSM IV diagnózou drogovej alebo alkoholovej závislosti alebo zneužívania v priebehu posledných troch mesiacov, vážnym alebo nestabilným ochorením alebo nekorigovanou hypo- alebo hypertyreózou boli vylúčení. Ďalšie podrobnosti štúdie už boli publikované (Nugent al. 2018).
Opatrenia
Únava bola hodnotená pomocou NIH-BFI so siedmimi položkami, ktoré podávali lekárimeranie únavy oddelene od depresie v kontexte depresívnych porúch (Saligan et al., 2015). Všetky položky boli hodnotené pomocou zostupného poradia Likertovho typu odpovede od žiadnych alebo normálnych po najhoršie symptómy. Ťažkosti s koncentráciou a malátnosť boli hodnotené od 0 do 6, zatiaľ čo únava, práca a aktivity, retardácia boli hodnotené od 0 do 4. Podráždenosť bola hodnotená od 0 do 8 a celková somatická symptómy boli hodnotené od 0 do 2. Všetky položky okrem retardácie žiadali respondenta, aby si spomenul na svoje skúsenosti z minulého týždňa, zatiaľ čo retardácia bola hodnotená v reálnom čase lekárom, ktorý viedol rozhovor. Celkové skóre NIH-BFI sa pohybovalo od 0 – 34, pričom vyššie skóre NIH-BFI naznačuje závažnosť symptómov únavy. Depresia bola hodnotená pomocou 10-položky MADRS. MADRS je spoľahlivý a platný unidimenzionálny nástroj na hodnotenie šiestich základných symptómov depresie, ako je zjavný smútok, zaznamenaný smútok, vnútorné napätie, malátnosť, neschopnosť cítiť a pesimistické myšlienky (Montgomery & Asberg, 1979). Všetky položky MADRS boli tiež hodnotené pomocou zostupného poradia odpovede typu Likert od 0 (žiadna alebo normálna) po 6 (najhorší príznak). Podobne MADRS hodnotí skúsenosti účastníka za posledný týždeň. Celkové skóre MADRS sa pohybuje od 0 do 60 bodov, pričom vyššie celkové skóre naznačuje väčšie depresívne symptómy. Obe opatrenia boli administrované klinickými rozhovormi s vyškoleným personálom klinického výskumu. Oba dotazníky sa podávali ráno na začiatku a v deň 1 (24 hodín) po infúzii ketamínu.
Špecifické symptómové domény boli hodnotené pomocou predchádzajúcich výsledkov z Exploratory FactorAnalýza (EFA) MADRS, Hamiltonovej škály hodnotenia depresie (HAMD), Snaith-Hamiltonovej škály hodnotenia rozkoše (SHAPS) a Beckova inventára depresie (BDI) (Ballard et al., 2018). Subškály depresie EFA zahŕňali Depresívnu náladu, Napätie, Negatívne poznanie, Zhoršený spánok, Samovražedné myšlienky, Zníženú chuť do jedla a Amotiváciu. Hodnotenia pre ôsmu dostupnú subškálu, anhedóniu, boli získané len z polovice vzorky, a preto boli z analýzy vylúčené. V tejto analýze sa použili hodnotenia z ôsmich hodnotení (-60 minút pred infúziou ketamínu, potom 40 minút, 80 minút, 120 minút, 230 minút, deň 1, deň 2, deň 3 po infúzii ketamínu), ale deň 1 bol vybraný ako časový bod záujmu, pretože koreluje s vrcholom ketamínovej odozvy.
Dátové analýzy.
Deskriptívna štatistika charakterizovala demografické a klinické atribúty štúdieúčastníkov. Bol vytvorený model sprostredkovania, aby sa určilo, či účinok ketamínu na symptómy depresie zodpovedá za jeho účinok na únavu. Pretože navrhovaná mediátorová premenná musí korelovať s liečbou (Kraemer a kol., 2002), potvrdili sme, ako už bolo uvedené (Nugent a kol., 2018), významný účinok ketamínu oproti placebu na celkové skóre MADRS. Ďalej sme hodnotili účinok ketamínu oproti placebu na celkové skóre NIH BFI. Nakoniec sme do modelu zadali celkové skóre MADRS (predpokladaný mediátor) a zdokumentovali, či je štatisticky významné a či účinok ketamínu oproti placebu zostal v jeho prítomnosti štatisticky významný. Tento proces sa opakoval v ďalších analýzach s použitím subškál depresie EFA ako potenciálnych mediátorov. Boli použité všeobecné lineárne zmiešané modely. Opakovaný účinok (kategorického) času bol zadaný pre každý liek vnorený v rámci subjektu s neštruktúrovanou kovariančnou maticou. Náhodný záchyt pre každý subjekt sa použil na vysvetlenie hniezdenia drog v rámci subjektu. Stupne voľnosti boli vypočítané pomocou Kenward-Rogerovej aproximácie. Boli modelované základné hodnotenia a účinok ketamínu bol odhadnutý pomocou kontrastu medzi východiskovou hodnotou – rozdiel v deň 1 pre každý liek. Veľkosť Cohenovho d efektu bola vypočítaná pomocou odhadovaného rozdielu, štandardnej chyby a stupňov voľnosti od tohto kontrastu. Infúzia bola zadaná ako kovariát. Liek aj domnelý mediátor boli pred analýzou vycentrované na priemer vzorky. Vzhľadom na prieskumný charakter týchto sekundárnych analýz bola hodnota alfa neupravená (= 0,05, obojstranná).
Výsledky
Ukážka.
Odpovede od 39 účastníkov štúdie s MDD boli zahrnuté v tomto sekundárnomanalýza. Priemerný vek bol 36,26 (± 10,06) rokov a 59 percent vzorky tvorili ženy.
Depresia ako mediátor protiúnavových účinkov ketamínu.
Skóre NIH-BFI sa výrazne zlepšilo pri použití ketamínu v porovnaní s placebom (d=0,95,95 percent CI: 0,45 – 1,45). Tento efekt však úplne sprostredkovalo celkové skóre MADRS; keď bolo do modelu zadané celkové skóre MADRS, nezistil sa žiadny jedinečný účinok ketamínu na skóre NIH-BFI (d=0.06, 95 percent CI: −0. 42 – 0.54). Opak nebola pravda; zatiaľ čo NIH-BFI bol čiastočným mediátorom účinku ketamínu na celkové skóre MADRS (pozri obrázok 1), predstavoval len malú časť účinku (d=1.16, 95 percent CI: {{ 25}},69 – 1,64 oproti d=0,79, 95 percent CI: 0,29 – 1,29).
Špecifické domény symptómov depresie ako mediátory protiúnavového účinkuketamín.
Väčšina špecifických domén symptómov depresie predstavovala len veľmi malú časťmnožstvo účinku ketamínu na únavu merané pomocou NIH-BFI, pričom veľkosť účinku sa znižuje len mierne (tabuľka 1). Výnimkou boli Depressed Mood and Amotivation, ktoré predstavovali väčšinu účinku ketamínu na NIH-BFI.
Diskusia
U týchto pacientov s MDD rezistentným na liečbu môže ketamín rýchlo zlepšiť únavupríznaky. Táto štúdia však naznačuje, že v tejto populácii sa toto zlepšenie väčšinou vysvetľuje jej širšími antidepresívnymi účinkami, a nie jedinečným účinkom proti únave. Konkrétnejšie, účinky ketamínu na amotiváciu a depresívnu náladu, obe symptómové domény depresie, plne vysvetľujú účinky ketamínu proti únave. Zistenia štúdie sú klinicky cenné z dvoch dôvodov: (1) ketamín môže byť účinný pri liečbe afektívnych podtypov únavy a (2) únava a depresia môžu potenciálne zdieľať spoločné biologické siete.
Zistenia štúdie ukázali, že protiúnavový účinok ketamínu bol jedinečnýnezávisle od účinku ketamínu na znížený spánok. Bol stanovený vzťah medzi únavou a poruchou spánku (Tinajero a kol., 2018; Åkerstedt a kol., 2018). Neobnovujúci spánok bol významne spojený s dennou únavou u zdravých mladých dospelých bez nespavosti (Tinajero et al., 2018). Podobne zmeny v únave a spánku súvisiace so starnutím boli úzko spojené v dlhodobej štúdii, ktorá sledovala tri vekové skupiny počas ôsmich rokov (Åkerstedt et al., 2018). V tejto štúdii je nedostatočná súvislosť medzi únavou a poruchou spánku zaujímavá a stojí za to ju preskúmať.
Vzťahy medzi premennými pozorovanými v tejto sekundárnej analýze môžu byť ovplyvnenétým, ako boli pacienti s MDD špecificky vybraní, aby boli zahrnutí do analýzy. Ak boli vybraní pacienti s únavou bez depresie, možno pozorovať rôzne vzťahy medzi premennými. Ďalej, jednodávkový ketamín použitý v tomto klinickom skúšaní má krátky polčas a jeho účinky sú prechodné; vzťahy medzi premennými pozorovanými v tejto štúdii sa teda môžu líšiť, ak sa použili opakované dávky ketamínu alebo iné liečby s trvalejšími antidepresívnymi účinkami.
Zistenia štúdie tiež zvyšujú možnosť, že NIH-BFI nemusí byť dostatočnáopatrenie na zachytenie únavy ako samostatného konštruktu od depresie; to môže vysvetľovať, prečo sme neboli schopní zistiť špecifické účinky ketamínu proti únave, okrem jeho antidepresívnych účinkov. Koniec koncov, položky MADRS boli použité na vývoj NIH-BFI a jeho psychometrické vlastnosti boli stanovené pomocou pacientov s MDD (Saligan et al., 2015). Budúce štúdie by mali zvážiť použitie iných nástrojov na únavu, o ktorých je známe, že zreteľne merajú únavu oddelene od depresie, alebo zvážiť doplnenie NIH-BFI inými opatreniami, ktoré dokážu zachytiť špecifické oblasti únavy, ako sú behaviorálne úlohy, ktoré môžu posúdiť kognitívne a motivačné aspekty únavy. . Bola stanovená denná variabilita závažnosti únavy, pričom sa očakáva, že závažnosť únavy sa bude postupne zhoršovať v priebehu dňa (Dodge, 1982). Budúce štúdie by mali zvážiť použitie meraní únavy, ktoré dokážu zachytiť tieto cirkadiánne variácie. Na riešenie týchto obáv súvisiacich s klinickou populáciou použitou v sekundárnej analýze a možným obmedzením NIH-BFI na meranie únavy samostatne by budúce štúdie mali preskúmať jedinečné účinky ketamínu proti únave zaradením pacientov bez depresie s klinicky výrazná únava. Táto sekundárna analýza je obmedzená malou veľkosťou vzorky MDD rezistentného na liečbu. Preto výsledky tejto analýzy nemožno zovšeobecniť na všetkých pacientov s MDD.
Závery
Táto štúdia odhalila, že ketamín nemá jedinečný účinok na únavu nezávisle od nejvšeobecné antidepresívne účinky pomocou NIH-BFI u pacientov s depresiou. Ďalej, protiúnavové účinky ketamínu možno vysvetliť jeho lokalizovanými účinkami na amotiváciu a depresívnu náladu. Toto zistenie poskytuje klinicky relevantné informácie o užitočnosti ketamínu ako potenciálnej terapie pre špecifické podtypy únavy (napr. afektívna únava), ktorá je agnostikou chorobného stavu. Štúdia zdôrazňuje potrebu použiť opatrenia, ktoré hodnotia špecifické alebo viaceré dimenzie únavy v rámci značného časového obdobia, ktoré by zachytilo trvanie požadovaného účinku liečby. Niekoľko z týchto opatrení je uvedených v minulom prehľade (Hjollund et al., 2007).
Toto je náš produkt proti únave. Pre viac informácií kliknite na obrázok!
Postava 1.Ketamín výrazne zlepšil NIH-BFI (Panel A), ale účinky ketamínu proti únave boli úplne zohľadnené pri kontrole celkového skóre MADRS (Panel B). Účinok ketamínu na celkové skóre MADRS (Panel C) nebol zohľadnený jeho účinkom na NIH-BFI (Panel D). V každom paneli je účinok ketamínu na výsledok rozdielom vo východiskovej hodnote – porovnania v deň 1 medzi podmienkami a účinkom mediátora na výsledok je sklon mediátora v deň 1.
Poznámka:Účinok ketamínu oproti placebu v deň 1 na NIH-BFI (únava) bez mediátora v modeli, oproti ktorým hodnoty v 3.stĺpec by sa mal porovnať, je d {{0}},95 (95 percent CI: 0,45 – 1,45). Všimnite si, že veľkosť vzorky je menšia pre subškálu Amotivácia, na ktorej malo údaje iba 25 účastníkov; účinok ketamínu oproti placebu na NIH-BFI v tejto podvzorke bol d=1,07 (95 percent 0,41 – 1,72 (Ballard et al., 2018).
Referencie
2. Bakshi R, Shaikh ZA, Miletich RS, Czarnecki D, Dmochowski J, Henschel K, Janardhan V, Dubey N, Kinkel PR: Únava pri roztrúsenej skleróze a jej vzťah k depresii a neurologickému postihnutiu. Mult Scler 2000;6:181–185. [PubMed: 10871830]
3. Ballard ED, Yarrington JS, Farmer CA, Lener MS, Kadriu B, Lally N, Williams D, Machado-Vieira R, Niciu MJ, Park L, Zarate CA, Jr. Analýza heterogenity depresie: Prieskumná faktorová analýza naprieč bežne používanými stupnice hodnotenia depresie. J Affect Disord. 2018 4 15;231:51–57. doi: 10.1016/j.jad.2018.01.027. Epub 2018 5. februára [PubMed: 29448238]
4. Brown LF, Kroenke K: Únava súvisiaca s rakovinou a jej asociácie s depresiou a úzkosťou: Systematický prehľad. Psychosomatika 2009;50:440–447 [PubMed: 19855028]
5. Ferguson M, Dennehy EB, Marangell LB, Martinez J, Wisniewski SR: Vplyv únavy na výsledok liečby selektívnym inhibítorom spätného vychytávania serotonínu: Sekundárna analýza STAR*D. Curr Med Res Opin DOI: 10.1185/03007995.2014.936553.
6. Prvý MB, S. R., Gibbon M, Williams AR. (2001). Štruktúrovaný klinický rozhovor pre poruchy osi I DSM-IV TR, výskumná verzia, vydanie pre pacienta (SCID-I/P).
7. Hegerl U, Ulke C. Únava s up-vs downregulovaným mozgovým vzrušením by sa nemala zamieňať. Prog Brain Res 2016;229:239–254. [PubMed: 27926440]
8. Hjollund NH, Andersen JH, Bech P. Hodnotenie únavy pri chronickom ochorení: bibliografická štúdia mierok merania únavy. Health Qual Life Outcomes 2007;5:12. [PubMed: 17326844]
9. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA: Rozlišovanie únavy a depresie u pacientov s rakovinou. Semin Clin Neuropsychiatry 2003;8:229–240. [PubMed: 14613050]
10. Kraemer HC, Wilson GT, Fairburn CG a Agras WS (2002). Mediátori a moderátori účinkov liečby v randomizovaných klinických štúdiách. Archív všeobecnej psychiatrie, 59(10), 877–883. [PubMed: 12365874]
11. Lin F, Chen DG, Vance DE, Ball KK, Mapstone M (2013). Pozdĺžne vzťahy medzi subjektívnou únavou, kognitívnymi funkciami a každodenným fungovaním v starobe. Int Psychogeriatr, 25 (2): 275–285. [PubMed: 23083533]
12. Milanovič M, Holshausen K, Milev R, Bowie ČR (2018). Funkčná kompetencia pri veľkej depresívnej poruche: objektívny výkon a subjektívne vnímanie. J Affect Disord, 234:1–7.
13. Montgomery SA, Asberg M: Nová stupnica depresie navrhnutá tak, aby bola citlivá na zmeny. Br J Psychiatry 1979;134:382–389. [PubMed: 444788]
14. Nugent AC, Ballard ED, Gould TD, Park LT, Moaddel R, Brutsche NE, Zarate CA, Jr (2018). Ketamín má zreteľné elektrofyziologické účinky a účinky na správanie u depresívnych a zdravých jedincov. Mol Psychiatria. doi: 10 1038/s41380-018-0028-2.
15. Pluck G, Brown R (2002). Apatia pri Parkinsonovej chorobe. J Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 73 (6): 636–642.
16. Raison CL, Miller AH (2011). Je depresia zápalové ochorenie? Curr Psychiatry Rep 13: 467–475. [PubMed: 21927805]
17. Sackeim HA (2001). Definícia a význam depresie rezistentnej na liečbu. J Clin Psychiatry, 62 Suppl 16, 10–17.
18. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2015). Vývoj klinikom spravovaného National Institutes of Health – Stručný inventár únavy: miera únavy v kontexte depresívnych porúch. J Psychiatr Res 68, 99–105. [PubMed: 26228407]
19. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2016). Hodnotenie účinkov ketamínu proti únave z dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, skríženej štúdie pri bipolárnej poruche. J Affect Disord 194, 115–119. [PubMed: 26807672]
20. Tinajero R, Williams PG, Cribbet MR, Rau HK, Bride DL, Suchy Y (2018). Neobnovujúci spánok u zdravých, mladých dospelých bez nespavosti: spojenie s výkonným fungovaním, únavou a predspánkovým vzrušením. Zdravie spánku, 4 (3): 284–291. [PubMed: 29776623]
21. Zarate CA, Jr., Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. Randomizovaná štúdia antagonistu N-metyl-D-aspartátu pri veľkej depresii rezistentnej na liečbu. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 856 – 864. [PubMed: 16894061]
