Priesečníky medzi pneumóniou, zníženým percentom saturácie kyslíkom a aktiváciou imunity sprostredkujú depresiu, úzkosť a symptómy podobné chronickému únavovému syndrómu v dôsledku COVID-19: nomotetický sieťový prístup

e Katedra psychiatrie, Lekárska fakulta, Univerzita Chulalongkorn, Bangkok, Thajsko

Pre viac informácií:ali.ma@wecistanche.com

ABSTRAKT

Pozadie

COVID-19je spojená sneuropsychiatrickésymptómy zahŕňajúce zvýšenú depresiu, úzkosť achronickému únavovému syndrómu (CFS) a psychosomatickým symptómom.

Ciele

Vymedziť súvislosti medzi afektívnymi symptómami a symptómami podobnými CFSCOVID-19a hrudník vypočítanýanomálie tomografie (CCTA), saturácia kyslíkom (SpO2), interleukín (IL)-6, IL-10, C-reaktívny proteín(CRP), albumín, vápnik, horčík, rozpustný enzým konvertujúci angiotenzín (ACE2) a rozpustné pokročiléprodukty glykácie (sRAGE).

Metóda

Vyššie uvedené biomarkery boli hodnotené v 60COVID-19pacientov a 30 zdravých kontrol, ktoré mali mepríznaky Hamiltonovej depresie (HDRS) a úzkosti (HAM-A) a fibromyalgie aChronická únava (FF) Hodnotiace stupnice.

Výsledky

Čiastočná analýza najmenších štvorcov-SEM ukázala, že spoľahlivé latentné vektory možno extrahovať z a) kľúčadepresívne a úzkostné a psychosomatické symptómy (fyzioafektívne alebo PA-core), b) IL-6, IL-10, CRP, albumínvápnik a sRAGE (jadro imunitnej odpovede); a c) rôzne CCTA (vrátane zábrusu).opacity, konsolidácia a bláznivá dlažba) a znížené percento SpO2 (pľúcne lézie). PLS ukázal, že 70,0 percent zvariácia v PA-jadre bola vysvetlená regresiou imunitnej odpovede a latentných vektorov pľúcnych lézií.Jedno spoločné „infekčné-imunitné-zápalové (III) jadro“ podporuje CCTA súvisiace s pneumóniou, zníženéSpO2 a imunitná aktivácia a toto jadro III vysvetľuje 70 percent variácií v jadre PA a relevantnú časťrozdiely v melanchólii, nespavosti a neurokognitívnych symptómoch.

Diskusia

Akútna infekcia SARS-CoV-2 je sprevádzaná pľúcnymi léziami a zníženým SpO2, čo môže spôsobiťaktivované imunitno-zápalové dráhy, ktoré sprostredkúvajú účinky prvých na PA-core a inéneuropsychiatrické symptómy v dôsledku infekcie SARS-CoV-2.

Kliknite na produkty Cistanche UK

1. Úvod

Koronavírus SARS 2 (SARS-CoV-2) zasiahol ku koncu novembra 2020 viac ako 157 miliónov ľudí na celom svete, pričom do mája 2021 zomrelo viac ako 3,27 milióna (Centrum zdrojov pre koronavírus, 2021). Infekcia SARS-CoV{12}} má široký klinický rozsah, od asymptomatickej infekcie, miernej choroby, stredne závažného ochorenia horných dýchacích ciest až po ťažkú ​​vírusovú pneumóniu s respiračným zlyhaním a dokonca smrťou (Krishnan et al., 2021; Montenegro et al., 2021; Zhou et al., 2020). Zobrazovanie hrudníka, najmä počítačová tomografia (CT-scan), je rozhodujúce pre diagnostiku, manažment a sledovanie infekcie COVID{18}} (Fang a kol., 2020; Zhang a kol., 2020a). Anomálie skenovania počítačovou tomografiou hrudníka (CCTAs), vrátane zákalu na skle (GGO), oblastí pľúcnej hustoty v súlade s reziduálnymi léziami, pneumónnou konsolidáciou a šialenými trendmi dláždenia sa pozorujú u 78,3 percenta COVID s pozitívnym testom RT-PCR{{26 }} pacientov a sú spojené s nižšou periférnou saturáciou kyslíkom (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021). SARS-CoV-2 môže spôsobiť prehnanú imunitnú odpoveď hostiteľa, ktorá môže viesť k pľúcnej patológii (Huang et al., 2020; Hui a Zumla, 2019) a orgánovým dysfunkciám, ktoré sú spôsobené priamym poškodením tkaniva vyvolaným vírusom, a systémová zápalová odpoveď a synergické účinky oboch (Darif et al., 2021). Ťažké poškodenie pľúc a zápal pľúc v dôsledku COVID-19 sú sprevádzané zvýšenými hladinami prozápalových cytokínov vrátane interleukínu-6 (IL-6) a chemokínov (Liu et al., 2020a; Mehta a kol., 2020).

IL-6 je jedným z cytokínov, ktorý spôsobuje reakciu akútnej fázy so zvýšenými hladinami pozitívnych a negatívnych proteínov akútnej fázy vrátane zvýšených hladín C-reaktívneho proteínu C (CRP) a znížených hladín albumínu (Tanaka et al. , 2014). Je potrebné zdôrazniť, že IL-6 a rôzne pozitívne proteíny akútnej fázy majú negatívne imunoregulačné účinky (Maes a Carvalho, 2018). SARS-CoV-2 tiež spôsobuje uvoľňovanie T-helper (Th)-1 prozápalových a Th-2 protizápalových a T-regulačných cytokínov, ako je IL-10, ktoré má ochranné vlastnosti proti poraneniu pľúc (Huang a kol., 2020; Lindner a kol., 2021). COVID-19 a zvýšené CCTA sú sprevádzané zvýšeným sérovým IL-6, CRP a IL-10 a zníženým percentom saturácie albumínom a kyslíkom (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021 ). Okrem toho sme u pacientov s COVID-19 zistili zvýšené hladiny sRAGE (rozpustný receptor pre pokročilé glykačné koncové produkty) a angiotenzín konvertujúceho enzýmu 2 (ACE2) (Al-Hakeim et al., 2021). sRAGE sa generujú prostredníctvom proteolýzy extracelulárnej domény RAGE alebo prostredníctvom alternatívneho zostrihu RNA (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008). Väzba AGE na membránové RAGE iniciuje transkripciu prozápalových transkripčných faktorov (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014) s následnou produkciou IL-6 a iných zápalových mediátorov (Wang a Liu, 2016). sACE2 sa štiepi z ACE2 asociovaného s membránou a následne sa uvoľňuje do extracelulárneho prostredia (Lambert et al., 2005). Vírus COVID-19 sa môže s vysokou afinitou viazať na ľudské bunky prostredníctvom receptorov ACE2, čo vedie k endocytóze vírusu (Pouya et al., 2020; Vlachakis et al., 2020).

COVID-19 sa často spája so symptómami duševného zdravia. Depresia je prítomná u 27 percent prijatých pacientov s COVID-19, úzkosť u 67 percent a poruchy spánku u 63 percent (Yadav et al., 2021). Iná štúdia zaznamenala zvýšenú prevalenciu depresie (29,2 percenta) u pacientov, ktorí prekonali infekciu COVID{8}} (Zhang et al., 2020b). Úrovne úzkosti u pacientov s COVID{10}} súvisia so závažnosťou stavu a komorbiditami (Yadav et al., 2021). Účinky COVID{12}} na symptómy nálady sa často opisujú ako dôsledok psychologických účinkov. Nielen ľudia s COVID{13}}, ale aj ľudia, ktorí boli v kontakte s jedincami infikovanými COVID{14}}, teda vykazujú zvýšenú úroveň depresie a úzkosti (Cao a kol., 2020; Oxley a kol., 2020; Wang a kol., 2020). Okrem toho je sebaizolácia počas blokovania spojená so zvýšenou prevalenciou depresívnych a úzkostných symptómov, čo sa vysvetľuje pocitmi izolácie (Gualano a kol., 2020; Xiao a kol., 2020a, b). Pacienti s veľkou depresiou alebo bipolárnou poruchou vykazujú zvýšené psychické utrpenie v reakcii na tieto javy súvisiace so SARS-CoV{22}} (Van Rheenen et al., 2020). Xiang a kol. (Xiang et al., 2020) uviedli, že pacienti s COVID-19 majú väčšiu pravdepodobnosť výskytu neuropsychiatrických syndrómov z dôvodu stigmy spojenej s ochorením a úzkosti z účinku infekcie. Kornilaki (Kornilaki, 2021) uviedol, že zvýšená úroveň depresie, negatívnych afektov a úzkosti je výsledkom symptómov COVID{27}} alebo v dôsledku karanténneho stavu. Teraz však existujú dôkazy, že poruchy nálady vrátane depresie a úzkosti majú organický substrát a sú charakterizované aktivovanými imunitne-zápalovými dráhami (Maes a kol., 1990; Maes a Carvalho, 2018) vrátane zvýšených hladín prozápalových a protizápalových látok. zápalové cytokíny a akútnu fázovú reakciu, ako naznačujú vyššie hladiny CRP a znížené hladiny albumínu (Maes, 1993; Maes a kol., 1993).

Existujú tiež dôkazy, že tieto neuroimunitné dráhy majú škodlivé účinky na neuroplasticitu šedej a bielej hmoty, čím vyvolávajú biobehaviorálne zmeny charakteristické pre poruchy nálady (Leonard a Maes, 2012). Preto je vhodné predpokladať, že symptómy nálady spôsobené COVID-19 sú aspoň čiastočne sprostredkované neuroimunitnými dráhami. Ľudia s COVID-19 tiež často trpia duševnou únavou, fyzickou únavou, miernou stratou koncentrácie, neurokognitívnymi deficitmi, bolesťami hlavy a myalgiou (Borges do Nascimento a kol., 2020; Liu a kol., 2020b; Zhang a kol. ., 2020c; Zhu a kol., 2020), symptómy, ktoré pripomínajú myalgickú encefalomyelitídu / syndróm chronickej únavy (ME/CFS) (Maes a Twisk, 2010). Rovnako ako pri poruchách nálady, pacienti s ME/CFS vykazujú aktivované neuroimunitné dráhy so zvýšenými hladinami prozápalových a protizápalových cytokínov, reakciou akútnej fázy a viacerými príznakmi nitro-oxidačného poškodenia (Bjørklund et al., 2020b; Morris and Maes, 2013). Žiadny výskum však neukázal imunitné cesty afektívnych symptómov a symptómov podobných ME/CFS u ľudí s COVID-19. Cieľom tejto štúdie bolo preto načrtnúť súvislosti medzi afektívnymi symptómami a symptómami podobnými ME/CFS a a) CCTA a SpO2 ab) IL-6, IL-10, CRP, albumín, vápnik, horčík, sACE2 a sRAGE pri COVID-19. Špecifická hypotéza je, že nálada a symptómy podobné ME/CFS pri COVID-19 významne a pozitívne súvisia s CCTA, IL-6, IL-10, CRP, sACE2 a sRAGE a negatívne s SpO2, albumínom, vápnikom a horčíkom.

2. Predmety a metódy

2.1. Predmety

2.1.1. Klinické merania

Starší psychiater vyhodnotil 21-skóre Hamiltonovej škály hodnotenia depresie (HDRS) (Hamilton, 1960). Hodnotili sme prvých 17 položiek na meranie závažnosti ochorenia, zatiaľ čo položka 18 (denná variácia) bola použitá v zložených skóre (pozri nižšie). Závažnosť symptómov úzkosti sa merala pomocou Hamiltonovej škály hodnotenia úzkosti (HAM-A) (Hamilton, 1959). Okrem toho sa vypočítali tri skóre HDRS a dve subdomény HAM-A, ako bolo vysvetlené vyššie (Almulla et al., 2021). Subdoménou HDRS bola a) kľúčová doména depresívnych symptómov (kľúč HDRS), konkrétne súčet depresívnej nálady plus pocity viny plus samovražedné myšlienky (ale bez straty práce a aktivít); b) doména psychosomatických symptómov (psychosomatická HDRS), konkrétne súčet úzkostných somatických plus somatické symptómy, gastrointestinálne plus somatické symptómy, všeobecné plus genitálne symptómy plus hypochondriáza; a c) doménu melancholických symptómov (melanchólia HDRS), konkrétne súčet neskorej nespavosti plus psychomotorická retardácia plus denné variácie plus strata hmotnosti. Skóre subdomény HAM-A boli a) kľúčová doména symptómov úzkosti (kľúč HAM-A), konkrétne súčet úzkostnej nálady plus napätia plus strachu plus úzkostného správania pri rozhovore; a b) doména psychosomatických symptómov HAM-A (psychosomatická HAM-A), konkrétne súčet somatických svalových plus somatických senzorických plus kardiovaskulárnych symptómov plus gastrointestinálnych symptómov plus genitourinárnych symptómov plus autonómnych symptómov (ale nie respiračných symptómov).

Ten istý starší psychiater posudzoval aj stupnicu hodnotenia fibromyalgie a chronického únavového syndrómu (FF) (Zachrisson et al., 2002). Táto škála hodnotí 12 symptómov FF, a to FF1: bolesť svalov, FF2: svalové napätie, FF3: únava, FF4: ťažkosti s koncentráciou, FF5: zlyhávajúca pamäť, FF6: podráždenosť, FF7: smútok, FF8: poruchy spánku, FF9: autonómne poruchy, FF10: dráždivé črevo, FF11: bolesť hlavy a FF12: nevoľnosť podobná chrípke. Celkový súčet všetkých položiek sme použili ako index celkovej závažnosti fyzio-somatických symptómov (Kanchanatawan et al., 2018). Vypočítali sme aj čisté psychosomatické skóre FF (psychosomatické FF) ako súčet FF1 plus FF2 plus FF3 plus FF9 plus FF10 plus FF11 plus FF12. Následne sme vypočítali súčet všetkých psychosomatických skóre, konkrétne z skóre psychosomatického HDRS plus z psychosomatického HAM-A plus z psychosomatického FF. Okrem toho sme vypočítali z kompozitné skóre odrážajúce kognitívne poruchy ako z HAM-A položka 5 plus z FF4 plus z FF5. Nakoniec sme tiež vypočítali zložené skóre nespavosti z ako z položky HDRS 4, 5 a 6 plus z položka HAMA 4 plus z FF8. Diagnóza poruchy užívania tabaku (TUD) bola stanovená pomocou kritérií DSM-IV-RT. Index telesnej hmotnosti (BMI) bol stanovený vydelením hmotnosti v kilogramoch výškou v metroch na druhú.

2.1.2. Merania biomarkerov

Testy RT-PCR sa vykonali pomocou systému Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 Real-Time PCR System (Thermo Fisher Scientific) dodaného spoločnosťou Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Marsiling Industrial Estate, Singapur) pomocou Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} súpravy RT PCR Assay v reálnom čase (Quidel Corporation, CA, USA). Táto súprava ponúka test RT-PCR v reálnom čase na detekciu ľudského SARS-CoV-2 vo vírusovej RNA izolovanej z nazálnych, nazofaryngeálnych alebo orofaryngeálnych výterov. Test je určený na detekciu neštrukturálneho polyproteínu (pp1ab) vírusu SARS-CoV{11}}. Postupy boli vykonané tak, ako je uvedené v návode na použitie súpravy. CCTA boli merané pomocou SOMATOM Concept AS (Siemens, Mníchov, Nemecko). Použili sme svetovú štandardnú nomenklatúru (Franquet, 2011; Hansell et al., 2008) na posúdenie GGO, oblastí pľúcnej hustoty spojenej s latentnými léziami, pneumónnou konsolidáciou a trendmi šialeného dláždenia (Kwee a Kwee, 2020) Po nočnom pôste (aspoň 10 h) a pred raňajkami sme medzi 7:30 a 9:00 odobrali vzorky krvi zo žilovej krvi (5 ml) a umiestnili ich do sterilných obyčajných skúmaviek. Vzorky, ktoré boli hemolyzované, boli odmietnuté. Vzorky zrazenej krvi sa centrifugovali päť minút pri 3000 otáčkach za minútu po desiatich minútach a sérum sa odstránilo a prenieslo do troch čerstvých Eppendorfových skúmaviek. IgG a IgM sa merali v sére pacientov a kontrol pomocou kvalitatívneho rýchleho skríningu IgG/IgM ACON® COVID{25}}. Súpravy majú 99,1 percentnú citlivosť a 98,2 percentnú spoľahlivosť. Zaradili sme len pacientov s pozitívnymi IgM testami. CRP sa meralo kvalitatívne a semikvantitatívne v ľudskom sére použitím latexového sklíčkového testu s C-reaktívnym proteínom (CRP) (Spin reakce®, Barcelona, ​​Španielsko). Na meranie IL-6, IL-10, sRAGE a sACE2 sme použili súpravy ELISA spoločnosti Melsin Medical Co. (Jilin, Čína). Všetky analyty vykazovali medzitestové CV < 12="" percent.="" spoločnosť="" biolabo®,="" maizy,="" francúzsko,="" dodala="" spektrofotometrické="" súpravy="" na="" testovanie="" celkového="" vápnika,="" albumínu="" a="">

2.2. Štatistická analýza

Použili sme analýzu rozptylu (ANOVA) na kontrolu, či existujú rozdiely v premenných škály medzi diagnostickými skupinami. Analýza kontingenčných tabuliek (χ{{0}}test) bola použitá na kontrolu, či medzi nominálnymi premennými existujú významné asociácie. Na preskúmanie asociácií medzi biomarkermi a klinickým skóre sme použili korelačné matice založené na Pearsonových korelačných koeficientoch produktu a momentu. Na vymedzenie asociácií medzi diagnózou a biomarkermi sme použili jednorozmerný zovšeobecnený lineárny model (GLM). Následne sme uskutočnili chránené párové porovnania medzi liečebnými prostriedkami. P-korekcia miery falošného objavenia sa použila na korekciu viacnásobných porovnaní (Benjamini a Hochberg, 1995). Viacnásobná regresná analýza sa použila na určenie najdôležitejších biomarkerov, ktoré predpovedajú skóre hodnotiacej škály a zároveň zohľadňujú účinky demografických údajov (napr. vek a vzdelanie). Použili sme automatizovanú postupnú metódu s p-to-entry 0,05 a p-to-remove 0,06. Skontrolovali sme zmeny R2, viacrozmernú normalitu (Cookova vzdialenosť a pákový efekt), homoskedasticitu (s Whiteovým a modifikovaným Breusch-Paganovým testom) a multikolinearitu (pomocou tolerančného a rozptylového inflačného faktora). Všetky výsledky regresných analýz boli bootstrapped (5.{15}} vzoriek) a posledné výsledky sú zobrazené, ak výsledky nie sú zhodné. Všetky testy boli obojstranné a významnosť bola nastavená na p=0,05. Všetky štatistické analýzy boli vykonané pomocou IBM SPSS Windows verzie 25, 2017.

Použili sme analýzu cesty Smart Partial Least Squares (SmartPLS)-SEM (Ringle a kol., 2{{10}}12) na posúdenie viackrokových viacnásobne sprostredkovaných ciest medzi vstupnými premennými (biomarkery a CCTA) a skóre na stupnici klinického hodnotenia. Ten bol zadaný ako latentný vektor extrahovaný z rôznych celkových a subdoménových skóre. Výstupné premenné, ktoré nebolo možné kombinovať v latentných vektoroch, boli zadané ako samostatné ukazovatele. Primárne vstupné premenné boli zadané (ak to bolo možné) ako jeden latentný vektor zahŕňajúci CCTA, GGO, konsolidačné alebo iné CCTAS a SpO2 (označené ako COVID-19 pneumónia). Usúdilo sa, že údaje o biomarkeroch (čiastočne) sprostredkovávajú účinky COVID-19 pneumónie na domény symptómov. Vstupné premenné biomarkerov boli (ak to bolo možné) skombinované do jedného latentného vektora odrážajúceho imunitnú aktiváciu (napr. IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, albumín, vápnik) a ostatné biomarkery boli zadané ako samostatné ukazovatele. Latentné vektory boli koncipované ako reflexné modely. Kompletnú analýzu SmartPLS sme vykonali pomocou 5.000 bootstrap vzoriek iba vtedy, keď vnútorné/vonkajšie modely vyhovovali špecifickým údajom o kvalite: a) Potvrdzujúca analýza Tetrad potvrdzuje, že latentné vektory nie sú nesprávne špecifikované ako reflexné modely; b) celkové prispôsobenie modelu dráhy je primerané so SRMR < 0.08;="" c)="" zaťaženia="" vonkajšieho="" modelu="" latentného="" vektora="" sú=""> 0.666 pri p < 0.001;="" a="" d)="" latentné="" vektory="" vykazujú="" presnú="" konštruktovú="" validitu,="" ako="" naznačuje="" priemerný="" extrahovaný="" rozptyl="" (ave)=""> 0,5, Cronbachovo alfa > 0,7, rho{20}}A > 0,8 a zložená spoľahlivosť > 0,7. Následne sme vykonali kompletnú analýzu cesty PLS na 5.000 vzorkách bootstrap a vypočítali koeficienty cesty (s hodnotou p), zaťaženia vonkajšieho modelu a špecifické nepriame a celkové účinky. Na kontrolu prediktívneho výkonu modelu sme použili funkciu Blindfolding a PLSpredict s 10-násobnou krížovou validáciou (Shmueli et al., 2019). Na posúdenie kompozičnej invariantnosti bola použitá analýza predikovanej orientovanej segmentácie, viacskupinová analýza a hodnotenie invariantnosti merania.

3. Výsledky

3.1. Sociodemografické a klinické údaje

Tabuľka 1 zobrazuje sociodemografické údaje v kontrolách a dve skupiny pacientov COVID{2}} rozdelené na pacientov s normálnymi až stredne zníženými hodnotami SpO2 (viac ako alebo rovné 76 percentám) a pacientov s extrémne nízkymi hodnotami SpO2 (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. Korelácie medzi skóre hodnotiacej škály a biomarkermi

Tabuľka 3 ukazuje interkorelačnú maticu medzi celkovým skóre HDRS, FF a HAM-A a CCTA, SpO2 a biomarkermi v celkovej študijnej skupine. Skóre HDRS, FF a HAM-A ukázali pozitívne významné súvislosti s CCTA, CRP, IL-6, IL-10, sRAGE a ACE2 a inverzné korelácie s SpO2, albumínom, horčíkom a vápnikom .

3.5. Predikcia skóre Hamiltonovej škály depresie (HDRS).

Výsledky viacnásobnej regresie celkového skóre HDRS a skóre subdomén na meraných biomarkeroch ako závislých premenných sú uvedené v tabuľke 4. Regresia č. 1 ukazuje, že 72,6 percent rozptylu v celkovom skóre HDRS by sa dalo vysvetliť regresiou na sRAGE a CCTA (všetky pozitívne asociované) a SpO2 (inverzne asociované). Regresia č. 2 ukazuje, že 65,7 percent rozptylu v celkovom skóre HDRS možno vysvetliť regresiou na sRAGE (pozitívne) a vápnika (negatívne). Významnú časť rozptylu v kľúčových skóre HDRS (39,5 percenta) možno vysvetliť regresiou IL-6 (pozitívne) a vápnika (inverzne). Regresia č. 4 ukazuje, že 43,3 percent rozptylu v psychosomatických symptómoch HDRS možno vysvetliť regresiou na CCTA a IL-10 (obe pozitívne). Obr. 1 ukazuje graf čiastočnej regresie psychosomatického skóre HDRS na hodnotách CCTA po úprave na IL-10. Okrem toho IL-10 a CRP vysvetlili 30,8 percenta rozptylu v psychosomatickom skóre HDRS (regresia č. 5). Významnú časť rozptylu (36,2 percenta) v skóre melanchólie HDRS možno vysvetliť regresiou vápnika a SpO2.

3.6. Predikcia skóre na stupnici FF

Tabuľka 5 ukazuje výsledky viacnásobných regresných analýz s celkovým skóre FF a skóre subdomény ako závislými premennými a biomarkermi ako vysvetľujúcimi premennými. Zistili sme, že 64,3 percent rozptylu v celkovom skóre FF možno vysvetliť regresiou na IL-6 a sRAGE (obe pozitívne) a SpO2 (negatívne) (regresia č. 1). Regresia č. 2 ukazuje, že 59,8 percent rozptylu v celkovom skóre FF možno vysvetliť regresiou sRAGE, CRP a IL-6 (všetky pozitívne) a vápnika (inverzne). Regresia č. 3 ukázala, že 61,6 percent rozptylu v psychosomatických symptómoch FF možno vysvetliť regresiou na IL-6 a sRAGE (obe inverzne) a SpO2 (pozitívne). Obr. 2 ukazuje graf čiastočnej regresie psychosomatického skóre FF na SpO2 po úprave na IL-6 a sRAGE. Regresia č. 4 ukázala, že 56,3 percent psychosomatických symptómov FF možno vysvetliť regresiou IL-6 a sRAGE (pozitívne) a vápnika (inverzne). Regresia č. 5 ukázala, že 46,2 percent rozptylu v skóre únavy možno vysvetliť regresiou na sRAGE (pozitívne) a SpO2 (inverzne). Regresia č. 6 ukázala, že 47.0 percent rozptylu v skóre únavy možno vysvetliť regresiou CRP a sRAGE (pozitívne) a vápnika (negatívne).

3.7. Predpoveď skóre HAM-A

Tabuľka 6 ukazuje výsledky viacnásobných regresií celkového skóre HAM-A a skóre subdomény na úrovniach biomarkerov, pričom sú zohľadnené účinky demografických údajov. Regresia č. 1 ukazuje, že 68.0 percent rozptylu v celkovom skóre HAM-A možno vysvetliť regresiou sRAGE a GGO (obe pozitívne) a SpO2 a vápnika (obe inverzne). Obr. 3 ukazuje čiastočnú regresiu celkového HAM-A na úrovniach sRAGE. Kombinácia sRAGE (pozitívne) a vápnika (negatívne) vysvetlila 62,1 percenta rozptylu v celkovom skóre HAM-A (regresia č. 2). sRAGE a GGO vysvetlili 48,9 percenta rozptylu v kľúčových skóre HAM-A (regresia č. 3) a sRAGE a vápnik vysvetlili 43,7 percenta rozptylu kľúčových skóre HAM-A (regresia č. 4). Regresia č. 5 ukazuje, že sRAGE a GGO (obe pozitívne) a vápnik (negatívne) vysvetlili 41,9 percenta rozptylu v psychosomatickom skóre HAM-A. V regresii č. 6 sme zistili, že 38,3 percenta rozptylu psychosomatických skóre HAM-A možno vysvetliť sRAGE (pozitívne) a vápnikom (negatívne). Nakoniec sme tiež skúmali regresiu súčtu všetkých psychosomatických symptómov na biomarkeroch a zistili sme, že sRAGE a GGO (pozitívne) a SpO2 (inverzne) vysvetlili 62,9 percenta jeho rozptylu.

3.8. Výsledky analýz PLS

Obr. 4 zobrazuje prvý PLS model vykonaný na 5.000 vzorkách zavádzacieho systému. Melanchólia, kognitívne symptómy a nespavosť nemohli byť zahrnuté do rovnakého latentného vektora (kvôli nízkej záťaži), a preto boli zadané ako samostatné indikátory. Jeden latentný vektor by sa mohol extrahovať z kľúčových skóre HDRS a HAM-A a tiež z troch psychosomatických domén (označené ako fyzio-afektívne alebo PA-core). Boli sme tiež schopní skombinovať všetky biomarkery do jedného latentného vektora (označeného ako imunitná odpoveď), okrem sACE2 a horčíka, ktoré boli zadané ako samostatné indikátory. Podarilo sa nám extrahovať jeden latentný vektor z CCTA, bláznivej dlažby, konsolidácie, GGO a ďalších CCTA, SpO2 a infekcie (pozitívny test PCR a protilátky IgM), označený ako COVID-19 pneumónia. Spoľahlivosť konštrukcie troch latentných vektorov je dobrá s AVE > 0.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873 a zložená spoľahlivosť > {{15} }.904. Zaťaženia vonkajšieho modelu na troch latentných vektoroch boli > 0,721 pri p < 0.0001.="" prispôsobenie="" modelu="" bolo="" dobré="" s="" srmr="0.050." cta="" ukázala,="" že="" vonkajšie="" modely="" neboli="" nesprávne="" špecifikované="" ako="" reflexné="" modely.="" krížovo="" overené="" redundancie="" imunitnej="" odpovede="" (0,387)="" a="" latentných="" vektorov="" pa-core="" (0,449)="" boli="" viac="" ako="" dostatočné.="" úplná="" kompozičná="" invariancia="" bola="" získaná,="" ako="" naznačujú="" výsledky="" predikčne="" orientovanej="" segmentačnej="" analýzy,="" hodnotenia="" invariantnosti="" merania="" a="" multi-skupinovej="" analýzy.="" hodnoty="" q2="" predict="" všetkých="" konštruktívnych="" ukazovateľov="" boli="" pozitívne,="" čo="" naznačuje,="" že="" prekonali="" najnaivnejší="" benchmark.="" zistili="" sme,="" že="" 70,0="" percent="" rozptylu="" v="" jadre="" pa="" bolo="" vysvetlených="" regresiou="" imunitnej="" odpovede="" a="" latentných="" vektorov="" zápalu="">

Zistili sme, že imunitná odpoveď vysvetlila 29,2 percenta rozptylu melanchólie a 9,7 percenta rozptylu kognitívnych symptómov. Okrem toho, 28,7 percent rozptylu v nespavosti bolo vysvetlených pneumóniou a BMI (obe pozitívne spojené). Veľká časť rozdielov v imunitnej odpovedi (62.0 percent) bola vysvetlená latentným vektorom zápalu pľúc. Vyskytli sa významné špecifické nepriame účinky posledne menovaného na jadro PA (t=4.74, p < 0.001),="" melanchólia="" (t="" {{{101}}="" 13}}.50,="" p="">< 0.001),="" kognitívne="" symptómy="" (t="3.89," p="">< {{43}="" }.001),="" horčík="" (t="4,50," p="">< 0,001)="" a="" ace2="" (t="7,87," p="">< 0,001),="" ktoré="" boli="" všetky="" sprostredkované="" imunitnou="" odpoveďou="" latentný="" vektor.="" obr.="" 5="" ukazuje="" druhú="" analýzu="" dráhy="" pls,="" v="" ktorej="" sme="" skombinovali="" indikátory="" imunitnej="" odpovede="" a="" pneumónie="" do="" jedného="" latentného="" vektora="" s="" názvom="" infekčné-imunitné-zápalové="" (iii)="" jadro.="" vhodnosť="" modelu="" (srmr="0.051)" bola="" primeraná="" a="" spoľahlivosť="" konštrukcie="" bola="" primeraná="" s="" ave="0.613," cronbach="0.947," rho="" a=""> 0,954 a zložená spoľahlivosť > 0,953 a všetky zaťaženia jadra III boli všetky > 0,701 (okrem IL-6) pri p < 0,0001.="" tento="" vektor="" nebol="" nesprávne="" špecifikovaný="" ako="" reflexný="" model.="" zistili="" sme,="" že="" toto="" jadro="" iii="" predpovedalo="" aj="" jadro="" pa="" a="" ďalšie="" symptómy="" jedného="">

4. Diskusia

4.1. COVID-19, afektívne a psychosomatické symptómy

Prvým hlavným zistením tejto štúdie je, že COVID-19 súvisí szvýšené hladiny afektívnych (vrátane kľúčovej depresie a úzkosti a melanchólie) a psychosomatických symptómov FF, ako aj kognitívnych symptómov a nespavosti. Keďže sme vylúčili pacientov s primárnou veľkou depresiou, bipolárnymi poruchami a úzkostnými poruchami, túto súvislosť možno najlepšie opísať ako depresiu, úzkosť a psychosomatické symptómy (alebo podobné ME/CFS) spôsobené COVID-19. Tieto zistenia rozširujú hlásenia uvedené v našom Úvode, ktoré zobrazujú výskyt týchto príznakov u ľudí s COVID-19. Ukázalo sa, že depresia je prítomná u 8,3 percenta až 48,3 percenta pacientov s COVID{7}} (Gao a kol., 2020; Huang a Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria a kol., 2020). Iné štúdie tiež zaznamenali zvýšenú úroveň depresie, úzkosti, strachu, porúch spánku a samovraždy u pacientov s COVID{12}} (Luo a kol., 2020; Qiu a kol., 2020). Pacienti, ktorí sú infikovaní (alebo majú podozrenie, že sú infikovaní) COVID-19, môžu zažiť extrémne emocionálne a behaviorálne reakcie, ako je teror, nuda, izolácia, úzkosť, nespavosť alebo frustrácia (Shigemura et al., 2020). U pacientov s COVID{17}} sa pozoruje zvýšená úroveň únavy s prevalenciou medzi 17,5 percentami (Simani a kol., 2021) a 53,6 percentami (Qi a kol., 2020). Chronická únava je tiež kľúčovým príznakom dlhého (neskorého) syndrómu COVID{24}} (Islam et al., 2020) (D´ecary et al., 2021). Naša štúdia však ukazuje, že v akútnej fáze COVID-19 je výskyt afektívnych (vrátane kľúčových depresívnych a kľúčových úzkostných symptómov) a psychosomatických symptómov FF silne prepojený a že táto symptomatická odpoveď na COVID-19 je navyše charakterizovaný objavením sa melanchólie, kognitívnymi symptómami a nespavosťou.

Okrem toho sa zdá, že kľúčové depresívne, kľúčové úzkostné a psychosomatické symptómy FF patria do rovnakého základného jadra, a preto sú tieto symptómy reflexnými prejavmi toho istého základného javu, ktorý možno najlepšie opísať ako „fyzio afektívne jadro“ . Je zaujímavé poznamenať, že takéto jadro sa vytvorilo aj pri schizofrénii, veľkej depresii, ME/CFS a somatoformnej poruche (Anderson a Maes, 2014; Kanchanatawan a kol., 2019; Maes a kol., 2021). Na druhej strane melanchólia, nespavosť a kognitívne symptómy do tohto bežného fyzio-afektívneho jadra nepatria. Ako je opísané v úvode, korelácie medzi COVID-19 a afektívnymi a psychosomatickými symptómami sú často koncipované ako dôsledok psychologických účinkov vrátane stigmy, ktorá je spojená s infekciou, úzkosti z možných nepriaznivých účinkov infekcie, sociálnych izolácia a zníženie sociálnych skúseností a nezamestnanosť spojená s karanténou alebo uzamknutím (Benke a kol., 2020; Brooks a kol., 2020; Kornilaki, 2021; Xiang a kol., 2020). Napriek tomu, ako budeme diskutovať v nasledujúcej časti, fyzio-afektívne jadro, melancholické a kognitívne symptómy a nespavosť sú dôsledkom infekcie, zápalu pľúc a imunitnej odpovede pri COVID-19.

KĽÚČOVÉ_HAMA: kľúčové symptómy úzkosti Hamiltonovej škály hodnotenia úzkosti.

4.2. Účinky pneumónie na afektívne a psychosomatické symptómy

Druhým hlavným zistením tejto štúdie je, že rôzne CCTA a znížené percentá SpO2 boli významne spojené s objavením sa fyzio-afektívneho jadra, ako aj s melanchóliou, kognitívnymi symptómami a nespavosťou. Mnoho (až 70 percent) RT-PCR pozitívnych pacientov na COVID{4}} vykazuje CCTA (Adams et al., 2020), čo naznačuje zápal pľúc, bronchiolitídu, pneumóniu a pľúcnu fibrózu (Sadhukhan et al., 2020) . V našej štúdii je prítomnosť CCTA silne spojená so zníženým SpO2, čo naznačuje, že pneumónia a pľúcne lézie môžu spôsobiť zníženú periférnu saturáciu kyslíkom, ktorá je často znížená u pacientov s COVID-19 a najmä u pacientov so závažnejšími ochoreniami (Dai et al., 2020; Luks a Swenson, 2020). Tichá hypoxia je jedným z kľúčových príznakov COVID-19, aj keď nie vždy prvým príznakom (Bouttell et al., 2020). V nedávnej štúdii boli abnormality v rádiografii pľúc, ako je prítomnosť bilaterálnych opacít, multifokálnych opacity alebo akékoľvek opacity v hornej alebo strednej zóne, spojené s dodatočnou potrebou kyslíka (Ong et al., 2021).

Existujú určité dôkazy, že bronchitída a pneumónia sú spojené s hlavnými depresívnymi symptómami (Adams a kol., 2008; Seminog a Goldacre, 2013). Okrem toho pacienti s komorbidnou pneumóniou a depresiou vykazujú horší výsledok liečby v porovnaní s pacientmi bez depresie (Kao et al., 2014). Na druhej strane je depresia aj rizikovým faktorom hospitalizácie v dôsledku zápalu pľúc (Davydow et al., 2014). Podľa American Lung Association sú typickými príznakmi pneumónie nízka energia, únava, gastrointestinálne symptómy, neurokognitívne poruchy a strata chuti do jedla (Niederman et al., 1993). Nízka hladina kyslíka v krvi alebo hypoxémia je tiež spojená s depresiou a únavou (Zhao et al., 2017).

KĽÚČOVÉ_HAMA: kľúčové symptómy úzkosti Hamiltonovej škály hodnotenia úzkosti.

PH_FF: psychosomatické symptómy fibromyalgie a stupnice hodnotenia chronickej únavy (FF).

4.3. Účinky pneumónie sú čiastočne sprostredkované aktiváciou imunity

Tretím hlavným zistením tejto štúdie je, že účinky pneumónie a zníženého SpO2 na fyzio-afektívne jadro sú čiastočne sprostredkované imunitnou odpoveďou a že pneumónia má tiež priame účinky na toto spoločné jadro, čo naznačuje, že iný proces nie je sprostredkovaný imunitným systémom. môže ísť o aktiváciu. Okrem toho sú účinky pneumónie na kogníciu a melanchóliu úplne sprostredkované imunitnou aktiváciou. V tejto štúdii bola imunitná odpoveď chápaná ako spoločné jadro podporujúce plazmatické hladiny IL-6, IL-10, CRP, sRAGE (všetky zvýšené), albumínu a vápnika (obe zomreli). Naše výsledky naznačujú, že akútna fáza a imunitné reakcie pri COVID-19 sú silne spojené s fyzio-afektívnym jadrom. Teraz existujú dôkazy, že afektívne poruchy a ME/CFS sú sprevádzané imunitnou odpoveďou (Bjørklund et al., 2020a; Gerwyn a Maes, 2017; Morris a Maes, 2013) a že tá druhá a jej dôsledky môžu mechanicky vysvetliť symptómy fyzio-afektívne jadro a kognitívne poruchy (Kanchanatawan et al., 2019; Leonard a Maes, 2012; Morris a Maes, 2013). Je zaujímavé, že sa ukázalo, že plazmatické hladiny IL-6 a IL{14}} v akútnej fáze vírusovej infekcie predpovedajú progresiu chronickej únavy (Russell et al., 2019). V našej štúdii je znížený obsah vápnika ďalšou zložkou latentného vektora imunitnej odpovede pri COVID-19, ktorý je spojený s fyzioafektívnym jadrom.

Znížené hladiny vápnika sa často zisťujú u COVID-19 s nezávažným a závažným ochorením (Di Filippo a kol., 2021; Pal a kol., 2020) a často súvisia so závažnosťou ochorenia (Sun a kol., 2020; Yang a kol., 2021). Okrem toho sú veľmi nízke hodnoty vápnika spojené so závažnosťou ARS (Sun a kol., 2020) a zápalovou odpoveďou (Di Filippo a kol., 2021, 2020). Znížené hladiny vápnika možno nájsť počas vírusových infekcií, pretože albumín, ktorý je znížený počas reakcie akútnej fázy, viaže vápnik a pretože vírusy môžu využívať signály Ca2 plus (Deng a kol., 2012; Nieto-Torres a kol., 2015; Zhou a kol. al., 2009). Znížený vápnik sa často pozoruje u pacientov s afektívnymi poruchami a je spojený so závažnosťou depresívnych a psychosomatických symptómov (Al-Dujaili et al., 2019). Hypokalcémia je sprevádzaná rôznymi psychosomatickými symptómami vrátane svalového napätia, bolesti a kŕčov, kognitívnych porúch a kardiovaskulárnych a respiračných symptómov (Bove-Fenderson a Mannstadt, 2018).

Hoci sa horčík čiastočne viaže na albumín a u našich pacientov s COVID{0}} je znížený, najmä u pacientov s extrémne nízkymi hodnotami SpO2, nebolo možné po zvážení úlohy imunitná odpoveď. Nedostatok horčíka však môže sprevádzať únava, letargia, slabosť, strata chuti do jedla, necitlivosť, svalové kŕče, symptómy podobné fibromyalgii, depresia a podráždenosť (Ismail et al., 2018). Ako je opísané v úvode, väzba AGE na RAGE na membránach iniciuje imunitnú zápalovú odpoveď so zvýšenou produkciou IL-6 a iných cytokínov (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014; Wang a Liu, 2016) a táto reakcia sprostredkúva nielen zápal, ale aj bunkovú proliferáciu, migráciu, apoptózu a stabilizáciu mikrotubulov (Xie et al., 2013), čo vysvetľuje, že dráha RAGE je pri COVID nevyhnutná{{12} } progresia (Yalcin Kehribar et al., 2021). Zvýšené hladiny sRAGE pri COVID-19 možno vysvetliť proteolýzou extracelulárnej domény RAGE (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008), čo naznačuje, že zvýšené plazmatické hladiny sRAGE u COVID{{17 }} môže odrážať zvýšenú expresiu membránových RAGE. Je zaujímavé, že sRAGE majú protizápalové vlastnosti tým, že zoslabujú väzbu na membránu RAGE (Oczypok a kol., 2017; Sternberg a kol., 2008; Yang a kol., 2014). Pri veľkej depresii a bipolárnej poruche boli hladiny sRAGE významne nižšie v porovnaní s kontrolami (Emanuele et al., 2011), čo naznačuje, že znížené hladiny by mohli prispieť k imunitnej odpovedi pri poruchách nálady. Zvýšené hladiny sRAGE v našej štúdii sú teda pravdepodobne indikáciou imunitnej odpovede pri COVID-19, a nie sprostredkovaním účinkov pneumónie na fyzio-afektívne jadro. Hypoxia môže upregulovať expresiu génu ACE2 a hladiny proteínov v pľúcach a obličkách, čo môže prispieť k závažnosti COVID-19 (Shenoy et al., 2020).

Napriek tomu zvýšené hladiny ACE2 stanovené v našej štúdii neboli spojené so žiadnym afektívnym alebo psychosomatickým skóre po zvážení úlohy imunitnej odpovede. Dôležité je, že naša analýza PLS ukázala, že jedno spoločné „infekčné imunitne-zápalové jadro“ podporuje pľúcne lézie spojené s pneumóniou, zníženú SpO2 a imunitnú aktiváciu a že toto jadro vysvetľuje 70 percent variácií vo fyzio-somatickom jadre a relevantnú časť rozptyl v melanchólii (31,1 percenta), nespavosti (30 percent pri zdieľaní s BMI) a neurokognitívnych poruchách (8,8 percenta). Môžeme teda dospieť k záveru, že akútna infekcia SARS-CoV{12}} je často sprevádzaná pľúcnymi léziami a zníženým SpO2, o ktorých je známe, že vyvolávajú imunitno-zápalové dráhy (Sadhukhan et al., 2020) a že zvýšený výskyt neuropsychiatrické symptómy pri COVID{16}} by sa mali aspoň čiastočne pripisovať infekčno-imunitno-zápalovému jadru COVID-19. Okrem toho SARS-CoV-2 môže infikovať mozog a spôsobiť neurozápal (Pan et al., 2020) a to sa považuje za ďalší zdroj neuropsychiatrických symptómov vrátane chronickej únavy po zotavení (Mandal et al., 2021).

5. Obmedzenia

6. Závery

Toto je náš produkt proti únave! Pre viac informácií kliknite na obrázok!

Referencie

Adams, HJ, Kwee, TC, Yakar, D., Hope, MD, Kwee, RM, 2020. Hrudný CT obrazový podpis infekcie koronavírusovou chorobou 2019: v snahe o vedecké dôkazy. Truhlica 158, 1885–1895.

Adams, TB, Wharton, CM, Quilter, L., Hirsch, T., 2008. Súvislosť medzi duševným zdravím a akútnym infekčným ochorením medzi národnou vzorkou 18-až 24-ročných vysokoškolákov. J. Amer. Zb. Zdravie 56, 657–664.

Al-Dujaili, AH, Al-Hakeim, HK, Twayej, AJ, Maes, M., 2019. Celkový a ionizovaný vápnik a horčík sú významne znížené u pacientov s depresiou bez predchádzajúcej liečby: účinky antidepresív a asociácie s aktiváciou imunity. Metab. Brain Dis. 34, 1493–1503.

Al-Hakeim, HK, Al-Jassas, HK, Morris, G., Maes, M., 2021. Zvýšený angiotenzín konvertujúci enzým 2, sRAGE a imunitná aktivácia, ale znížený obsah vápnika a horčíka pri COVID-19: asociácia s abnormalitami CT hrudníka a zníženou periférnou saturáciou kyslíkom. medRxiv, 2021.2003.2026.21254383.

Almulla, AF, Al-Rawi, KF, Maes, M., Al-Hakeim, HK, 2021. Pri schizofrénii sú imunitno-zápalové dráhy silne spojené s depresívnymi a úzkostnými symptómami, ktoré sú súčasťou latentnej črty, ktorá zahŕňa neurokognitívne poruchy a symptómy schizofrénie. J. Affect. Porucha. 287, 316-326.

Anderson, G., Maes, M., 2014. Oxidačný/nitrozačný stres a imuno-zápalové dráhy pri depresii: liečebné dôsledky. Curr. Pharm. Des. 20, 3812-3847.

Benjamini, Y., Hochberg, Y., 1995. Kontrola miery falošných objavov: praktický a účinný prístup k viacnásobnému testovaniu. JR Stat. Soc. Ser. B Stat. Methodol. 57, 289-300.

Benke, C., Autenrieth, LK, Asselmann, E., Pan´e-Farr´e, CA, 2020. Uzamknutie, karanténne opatrenia a sociálne dištancovanie: asociácie s depresiou, úzkosťou a úzkosťou na začiatku COVID{{ 2}} pandémia medzi dospelými z Nemecka. Psychiatry Res. 293, 113462.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020a. Environmentálne, neuroimunitné a neurooxidačné stresové interakcie pri syndróme chronickej únavy. Mol. Neurobiol. 57, 4598-4607.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020b. Environmentálne, neuroimunitné a neurooxidačné stresové interakcie pri syndróme chronickej únavy. Mol. Neurobiol. 57, 4598-4607.

Borges do Nascimento, IJ, Cacic, N., Abdulazeem, HM, von Groote, TC, Jayarajah, U., Weerasekara, I., Esfahani, MA, Civile, VT, Marusic, A., Jeroncic, A., Carvas Junior , N., Pericic, TP, Zakarija-Grkovic, I., Meirelles Guimaraes, SM, Luigi Bragazzi, N., Bjorklund, M., Sofi-Mahmudi, A., Altujjar, M., Tian, ​​M., Arcani, DMC, O'Mathuna, DP, Marcolino, MS, 2020. Nová infekcia koronavírusom (COVID-19) u ľudí: prehľad rozsahu a metaanalýza. J. Clin. Med. 9,941.

Bouttell, J., Blane, D., Field, R., Heggie, R., Jani, B., Kelly, J., MacPherson, K., O'Donnell, K., Rana, D., Rattray, G ., 2020. Hodnotenie COVID-19 v primárnej starostlivosti: identifikácia symptómov, znakov, charakteristík, komorbidít a klinických príznakov u dospelých, ktoré môžu naznačovať vyššie riziko progresie do závažného ochorenia.

Bove-Fenderson, E., Mannstadt, M., 2018. Hypokalcemické poruchy. Najlepšia prax. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 32, 639-656.

Brooks, SK, Webster, RK, Smith, LE, Woodland, L., Wessely, S., Greenberg, N., Rubin, GJ, 2020. Psychologický dopad karantény a ako ho znížiť: rýchly prehľad dôkazov . Lancet 395, 912–920.

Cao, W., Fang, Z., Hou, G., Han, M., Xu, X., Dong, J., Zheng, J., 2020. Psychologický vplyv epidémie COVID{1}} na vysokoškoláci v Číne. Psychiatry Res. 287, 112934.

Coronavirus-Resource-Center, 2021. Corona Virus Resource Center. Univerzita Johna Hopkinsa a medicína. https://coronavirus.jhu.edu.

Dai, W.-c., Zhang, H.-w., Yu, J., Xu, H.-j., Chen, H., Luo, S.-p., Zhang, H., Liang, L .-h., Wu, X.-l., Lei, Y., 2020. CT zobrazovanie a diferenciálna diagnostika COVID-19. Môcť. Doc. Radiol. J. 71, 195-200.

Darif, D., Hammi, I., Kihel, A., El Idrissi Saik, I., Guessous, F., Akarid, K., 2021. Prozápalové cytokíny v patogenéze COVID-19: čo sa deje zle? Microb. Patog. 153, 104799.

Davydow, DS, Hough, CL, Zivin, K., Langa, KM, Katon, WJ, 2014. Depresia a riziko hospitalizácie pre zápal pľúc v kohortovej štúdii starších Američanov. J. Psychosom. Res. 77, 528-534.

D´ecary, S., Gaboury, I., Poirier, S., Garcia, C., Simpson, S., Bull, M., Brown, D., Daigle, F., 2021. Pokora a prijatie: práca v rámci naše hranice s dlhotrvajúcim ochorením COVID a myalgickou encefalomyelitídou/syndrómom chronickej únavy. J. Orthop. Športová fyzika. Ther. 51, 197-200.

Deng, B., Zhang, S., Geng, Y., Zhang, Y., Wang, Y., Yao, W., Wen, Y., Cui, W., Zhou, Y., Gu, Q., 2012. Hladiny cytokínov a chemokínov u pacientov s ťažkou horúčkou s vírusom syndrómu trombocytopénie. PLoS ONE 7, e41365.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Doga, M., Frara, S., Rovere-Querini, P., Bosi, E., Carlucci, M., Giustina, A., 2021. Hypokalcémia je charakteristický biochemický znak hospitalizovaných pacientov s COVID-19. Endokrinné 71, 9–13.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Rovere-Querini, P., Carlucci, M., Conte, C., Ciceri, F., Zangrillo, A., Giustina, A., 2020. Hypokalcémia je vysoko rozšírená a predpovedá hospitalizácia u pacientov s COVID-19. Endokrinné 68, 475–478.

Emanuele, E., Martinelli, V., Carlin, MV, Fugazza, E., Barale, F., Politi, P., 2011. Sérové ​​hladiny rozpustného receptora pre konečné produkty pokročilej glykácie (sRAGE) u pacientov s rôznymi psychiatrickými poruchami. Neurosci. Lett. 487, 99-102.

Fang, Y., ZH, Xie, J., et al., 2020. Citlivosť CT hrudníka na COVID-19: porovnanie s RT-PCR. Rádiológia 296, E115–E117.

Franquet, T., 2011. Zobrazovanie pľúcnej vírusovej pneumónie. Rádiológia 260, 18–39.

Gao, J., Zheng, P., Jia, Y., Chen, H., Mao, Y., Chen, S., Wang, Y., Fu, H., Dai, J., 2020. Problémy duševného zdravia a kontakt so sociálnymi médiami počas vypuknutia COVID{1}}. PLoS ONE 15, e0231924.

Gerwyn, M., Maes, M., 2017. Mechanizmy vysvetľujúce svalovú únavu a bolesť svalov u pacientov s myalgickou encefalomyelitídou/chronickým únavovým syndrómom (ME/CFS): prehľad nedávnych zistení. Curr. Rheumatol. Rep. 19, 1.

Gualano, MR, Lo Moro, G., Voglino, G., Bert, F., Siliquini, R., 2020. Účinky uzamknutia Covid-19 na duševné zdravie a poruchy spánku v Taliansku. Int. J. Environ. Res. Verejné zdravie 17, 4779.

Hamilton, M., 1959. Hodnotenie stavov úzkosti ratingom. Br. J. Med. Psychol. 32, 50-55.

Hamilton, M., 1960. Hodnotiaca stupnica depresie. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatria 23, 56–62.

Hansell, DM, Bankier, AA, MacMahon, H., McLoud, TC, Muller, NL, Remy, J., 2008. Fleischner Society: slovník pojmov pre zobrazovanie hrudníka. Rádiológia 246, 697–722.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., Xiao, Y., Gao, H., Guo, L., Xie, J., Wang, G., Jiang, R., Gao, Z., Jin, Q., Wang, J., Cao, B., 2020. Klinické znaky pacientov infikovaných novým koronavírusom z roku 2019 vo Wu-chane v Číne. Lancet 395, 497-506.

Huang, Y., Zhao, N., 2020. Generalizovaná úzkostná porucha, depresívne symptómy a kvalita spánku počas prepuknutia COVID{1}} v Číne: webový prierezový prieskum. Psychiatry Res. 288, 112954.

Hui, DSC, Zumla, A., 2019. Ťažký akútny respiračný syndróm: historické, epidemiologické a klinické znaky. Infikovať. Dis. Clin. Severná Am. 33, 869–889. Ismail, AAA, Ismail, Y., Ismail, AA, 2018. Chronický nedostatok horčíka a ľudské choroby; čas na prehodnotenie? QJM 111, 759-763.

Kanchanatawan, B., Sriswasdi, S., Maes, M., 2019. Riadené strojové učenie na dešifrovanie zložitých asociácií medzi neuroimunitnými biomarkermi a kvalitou života pri schizofrénii. Metab. Brain Dis. 34, 267-282.

Kanchanatawan, B., Thika, S., Sirivichayakul, S., Carvalho, AF, Geffard, M., Maes, M., 2018. Pri schizofrénii, depresii, úzkosti a fyziosomatických symptómoch silne súvisia s psychotickými symptómami a excitáciou, poruchy v epizodickej pamäti a zvýšená produkcia neurotoxických tryptofánových katabolitov: multivariačná štúdia a štúdia strojového učenia. Neurotox. Res. 33, 641-655.

Kao, L.-T., Liu, S.-P., Lin, H.-C., Lee, H.-C., Tsai, M.-C., Chung, S.-D., 2014. Zlé klinické výsledky u pacientov s pneumóniou s depresívnou poruchou. PLoS ONE 9, e116436.

Kornilaki, EN, 2021. Psychologický účinok karantény COVID-19 na mladých dospelých Grékov: rizikové faktory a ochranná úloha každodennej rutiny a altruizmu. Int. J. Psychol. https://doi.org/10.1002/ijop.12767. Krishnan, A.,

Hamilton, JP, Alqahtani, SA, T, AW, 2021. Naratívny prehľad o koronavírusovej chorobe 2019 (COVID-19): klinické, epidemiologické charakteristiky a systémové prejavy. Stážista. Emerg. Med. 1–16.

Kwee, TC, Kwee, RM, 2020. CT hrudníka pri COVID-19: čo potrebuje vedieť rádiológ. Rádiografia 40, 1848–1865.

Lambert, DW, Yarski, M., Warner, FJ, Thornhill, P., Parkin, ET, Smith, AI, Hooper, NM, Turner, AJ, 2005. Tumor nekrotizujúci faktor-alfa konvertáza (ADAM17) sprostredkováva regulované vylučovanie ektodomény receptor koronavírusu pre závažný akútny respiračný syndróm (SARS-CoV), enzým konvertujúci angiotenzín-2 (ACE2). J. Biol. Chem. 280, 30113–30119.

Leonard, B., Maes, M., 2012. Mechanistické vysvetlenia toho, ako bunkami sprostredkovaná imunitná aktivácia, zápal a dráhy oxidačného a nitrozatívneho stresu a ich následky a sprievodné javy zohrávajú úlohu v patofyziológii unipolárnej depresie. Neurosci. Biobeh. 36, 764–785.

Lindner, HA, Vel´asquez, SY, Thiel, M., Kirschning, T., 2021. Ochrana pľúc vs. riešenie infekcie: interleukín 10 podozrivý z dvojitého obchodovania s COVID-19. Predné. Immunol. 12, 602130.

Liu, J., Li, S., Liu, J., Liang, B., Wang, X., Wang, H., Li, W., Tong, Q., Yi, J., Zhao, L., 2020a. Pozdĺžne charakteristiky lymfocytových odpovedí a cytokínové profily v periférnej krvi pacientov infikovaných SARS-CoV-2. EBioMedicine 55, 102763.

Liu, Y., Yang, Y., Zhang, C., Huang, F., Wang, F., Yuan, J., Wang, Z., Li, J., Li, J., Feng, C., Zhang, Z., Wang, L., Peng, L., Chen, L., Qin, Y., Zhao, D., Tan, S., Yin, L., Xu, J., Zhou, C., Jiang, C., Liu, L., 2020b. Klinické a biochemické indexy od pacientov infikovaných {{1}nCoV spojené s vírusovou záťažou a poškodením pľúc. Sci. China Life Sci. 63, 364-374.

Luks, AM, Swenson, ER, 2020. COVID-19 poranenie pľúc a pľúcny edém vo vysokej nadmorskej výške. Falošná rovnica s nebezpečnými dôsledkami. Ann. Am. Thorac. Soc. 17, 918-921. Luo, Y., Kataoka, Y., Ostinelli, EG, Cipriani, A., Furukawa, TA, 2020. Národné vzorce predpisovania antidepresív pri liečbe dospelých s ťažkou depresiou v USA v rokoch 1996 až 2015: zástupca populácie analýza založená na prieskume. Predné. Psychiat. 11, 35.

Macaione, V., Aguennouz, M., Rodolico, C., Mazzeo, A., Patti, A., Cannistraci, E., Colantone, L., Di Giorgio, RM, De Luca, G., Vita, G. , 2007. Aktivácia dráhy RAGE-NF-kappaB v reakcii na oxidačný stres pri facioskapulohumerálnej svalovej dystrofii. Acta Neurol. Scand. 115, 115-121.

Maes, M., 1993. - prehľad o odpovedi akútnej fázy pri veľkej depresii. Neurosci. 4, 407-416.

Maes, M., Andres, L., Vojdani, A., Sirivichayakul, S., Barbosa, DS, Kanchanatawan, B., 2021. Pri schizofrénii sú syndróm chronickej únavy a symptómy podobné fibromyalgii poháňané rozpadom paracelulárnych dráha so zvýšenou neurotoxicitou spojenou so zonulínom a imunitnou aktiváciou. medRxiv, doi: 10.1101/ 2021.1105.1109.21256897.

Maes, M., Bosmans, E., Suy, E., Vandervorst, C., De Jonckheere, C., Raus, J., 1990. Poruchy imunity počas veľkej depresie: upregulovaná expresia interleukínových{1}} receptorov . Neuropsychol 24, 115-120.

Maes, M., Carvalho, AF, 2018. Kompenzačný imunoregulačný reflexný systém (CIRS) pri depresii a bipolárnej poruche. Mol. Neurobiol. 55, 8885-8903.

Maes, M., Scharp´e, S., Meltzer, HY, Bosmans, E., Suy, E., Calabrese, J., Cosyns, P., 1993. Vzťahy medzi aktivitou interleukínu-6, akútna fáza proteínov a funkcie osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky pri ťažkej depresii. Psychiat. Res. 49, 11-27.

Maes, M., Twisk, FN, 2010. Chronický únavový syndróm: Harveyho a Wesselyho (bio)psychosociálny model verzus bio (psychosociálny) model založený na dráhach zápalového a oxidačného a nitrozatívneho stresu. BMC Med. 8, 1-13.

Mandal, S., Barnett, J., Brill, SE, Brown, JS, Denneny, EK, Hare, SS, Heightman, M., Hillman, TE, Jacob, J., Jarvis, HC, 2021. 'Long-COVID “: prierezová štúdia pretrvávajúcich symptómov, biomarkerov a abnormalít zobrazovania po hospitalizácii pre COVID-19. Thorax 76, 396–398.