OVPLYVŇUJE PRÍJEM TESTOSTERÓNU DIAGNOSTIKU PRIMÁRNEJ INFEKCIE HIV?

ABSTRAKT

Diagnóza primárnej infekcie HIV môže byť narušená mnohými faktormi, vrátane liekov, ako sú exogénne steroidy. Hlásime zriedkavý prípad 37-ročného mužského pacienta podstupujúceho liečbu testosterónom v dôsledku Klinefelterovho syndrómu. Prejavil sa celkovými príznakmi horúčky, slabosti a hnačky trvajúcej 2 týždne. Predtým, ako mu diagnostikovali HIV, bol dvakrát hospitalizovaný. Test ELISA HIV štvrtej generácie bol negatívny. Uskutočnil sa test polymerázovej reťazovej reakcie HIV v reálnom čase a ukázal veľmi vysokú vírusovú záťaž v plazme, viac ako 107 kópií/ml. Diskutujeme o súvislosti medzi androgénnou substitučnou terapiou používanou pri Klinefelterovom syndróme a diagnózou PHI. Táto kazuistika ilustruje dôležitosť získania podrobnej lekárskej anamnézy, najmä chronických chorôb a liekov, a aplikácie vhodných diagnostických testov.

Kliknutím zobrazíte prášok cistanche tubulosa na ochorenie obličiek

1 Úvodpodanie

Primárna infekcia HIV (PHI) je stav, ktorý sa vyvinie až šesť mesiacov po infekcii vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV). Podľa smerníc European AIDS Clinical Society (EACS) možno rozlíšiť dva typy: akútne a nedávne. Infekcia môže byť asymptomatická, čo ďalej komplikuje diagnostiku HIV, alebo môže byť symptomatická [1].

Avšak aj symptomatický priebeh je nešpecifický, pretože má široké spektrum klinických prejavov (chrípkové ochorenie), ako je horúčka, lymfadenopatia, faryngitída, makulopapulárna kožná vyrážka, bolesť hlavy, chronická hnačka, bolesť svalov či celková únava [2]. To zvyčajne vedie k podozreniu na vírusovú infekciu horných dýchacích ciest, a nie na infekciu HIV. Počas tohto obdobia infekcie je rozpoznávanie zložité kvôli nešpecifickým klinickým symptómom a diagnostickým problémom.

V teste ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) sa môžu vyskytnúť falošne pozitívne výsledky, napr. v dôsledku autoimunitných ochorení, tehotenstva alebo infekcií, ako je akútna malária [3-5]. Okrem toho boli hlásené falošne negatívne výsledky v súvislosti s agamaglobulinémiou a testovaním počas obdobia okna. Môžu sa však vyskytnúť aj v počiatočnom štádiu infekcie HIV, pretože protilátky môžu stále chýbať [6]. Negatívne alebo pochybné výsledky protilátok proti HIV preto nemôžu byť základom pre vylúčenie infekcie [2].

Na uľahčenie diagnostiky bola vyvinutá Fiebigova stupnica. Podľa Fiebiga a spol. ktorí rozlišujú šesť štádií PHI, množstvo kópií HIV ribonukleovej kyseliny (RNA) sa zvyšuje v štádiách I až III. V štádiu I s nedetegovateľným antigénom p24 a HIV imunoglobulínom M (IgM) je maximálna hladina virémie medzi 104 až 105 kópiami/ml [7]. V tomto štádiu môže byť rozhodujúce stanovenie HIV RNA, pretože sa javí ako prvý marker infekcie počas prvých desiatich dní [7,8]. Vrchol virémie (nad 106 kópií/ml) sa vyskytuje v štádiu III, kedy dochádza k sérokonverzii protilátok [9].

Vtedy sa môžu objaviť aj symptómy [10]. Mnohé mechanizmy sa zdajú byť dôležité pri kontrole imunitnej odpovede jednotlivca infikovaného HIV. Zahŕňajú zvýšenú produkciu interleukínu-2 (IL-2), interferónu-1 (IFN-1) a interferónu- (IFN- ), zhluku diferenciácie 4 plus (CD4 plus) proliferatívne reakcie T-buniek a zhluk diferenciácie 8 plus (CD8 plus) aktivita T-buniek. Zvyšujú tiež syntézu CD8 plus T-bunkových supresívnych faktorov a -chemokínov, mechanizmov sprostredkovaných protilátkami závislými od Fc receptorov (FcR) (napr. bunkami sprostredkovaná cytotoxicita závislá od protilátok), vyžadujúcich prirodzené zabíjačské bunky (NK-bunky), makrofágy alebo neutrofily, lýza sprostredkovaná NK-bunkami [10,11].

Ako už bolo spomenuté, diagnózu HIV infekcie môžu narušiť iné infekcie, tehotenstvo, autoimunitné ochorenia, lieky a exogénne steroidy, ktoré pacient užíva [3,12,13]. Exogénny testosterón je široko používaný jedincami so zníženými hladinami hormónov, ako pri Klinefelterovom syndróme, a tými, ktorí chcú zlepšiť svoju svalovú hmotu a obraz tela. Nemožno opomenúť jeho vplyv na imunitný systém. Je známe, že androgény, vrátane testosterónu, majú imunosupresívnu úlohu [14].

Zohrávajú významnú úlohu pri infekcii HIV, pretože ovplyvňujú kľúčové mechanizmy nasadené proti nej. Znižujú aktiváciu dendrických buniek a makrofágov, produkciu cytokínov uvoľňovaných makrofágmi, T-helper 1 (Th1) T-bunkami, IFN-1, IFN- a interleukín-12 (IL{{6} }). Tiež brzdia vývoj T a B buniek a regulujú počet imunosupresívnych neutrofilov.

Okrem toho sa zistilo, že v porovnaní so ženami plazmocytoidné dendrické bunky u mužov produkujú menej IFN{0}} v reakcii na infekciu HIV, čo vedie k vyššej vírusovej záťaži a pravdepodobne súvisí s anabolickými steroidmi [15]. 2. Prezentácia prípadu Radi by sme predstavili prípad pacienta, 37-ročného muža so sexuálnym stykom s mužmi (MSM), ktorý štrnásť rokov užíval exogénny testosterón kvôli Klinefelterovmu syndrómu. Mal nechránené sexuálne stretnutia, ktoré sa odohrali dva týždne predtým. Hoci pacient vykazoval známky akútneho retrovírusového ochorenia a mal vysokú plazmatickú vírusovú záťaž, ani testy HIV tretej a štvrtej generácie, ani Western blot infekciu nepotvrdili.

Náš pacient prišiel na pohotovosť s hnačkou, celkovou slabosťou a horúčkou (do 38,5C) trvajúcou štrnásť dní. V anamnéze mal Klinefelterov syndróm liečený exogénnym testosterónom (100 mg intramuskulárne/raz týždenne), ale nebola dostupná žiadna ďalšia dokumentácia o endokrinnej liečbe. Laboratórne testy odhalili trombocytopéniu (71 000 G/l) a leukopéniu (2,5x103 /mm3 ). Pacient nedal súhlas s hospitalizáciou. Po piatich dňoch ho pre zhoršenie celkového stavu prijali do inej nemocnice. Uskutočnili sa laboratórne testy, ktoré opäť ukázali trombocytopéniu (115 000 G/l) a leukopéniu (3,3x103/mm3 ).

Uskutočnili sa dva po sebe idúce testy HIV tretej generácie, ale oba boli nepresvedčivé a ťažko interpretovateľné. Týkali sa však zvýšených hladín niektorých pečeňových transamináz, a to alaníntransaminázy (ALT): 181 U/l, aspartáttransaminázy (AST): 316 U/l, ako aj gama-glutamyltranspeptidázy (GGTP): 233 U/l a kreatínkináza (CK): 1449 U/l. Pre podozrenie na hepatitídu nejasnej etiológie bol pacient odoslaný na ďalšie vyšetrenie do infekčnej nemocnice.

Tam boli laboratórne nálezy na vírus hepatitídy A (HAV), vírus hepatitídy B (HBV) (celkové protilátky proti HBc boli negatívne, protilátky proti HBs: 48 mIU/ml), vírus hepatitídy C (HCV) (anti-HCV IgM negatívne), Epstein-Barrovej vírus (EBV) a Cytomegalovírus (CMV) (anti-CMV IgM negatívne, anti-CMV IgG pozitívne) infekcie boli negatívne.

Pacient bol niekoľko rokov predtým očkovaný proti hepatitíde B. Prvý test štvrtej generácie testu VIDAS®HIV DUO Ultra bol negatívny. Kvôli príjmu testosterónu, klinickým symptómom a nechráneným sexuálnym stykom sa rozhodlo, že test VIDAS®HIV DUO Ultra by sa mal zopakovať aj napriek negatívnemu výsledku. Druhý test sa uskutočnil o dva dni neskôr a bol veľmi slabo pozitívny na antigén p24. Protilátky boli stále neindikatívne. Potvrdzovací test HIV Western blot bol negatívny. Vírusová záťaž HIV bola hodnotená a odhalila viac ako 107 kópií/ml, čo potvrdila polymerázová reťazová reakcia v reálnom čase (PCR).

Počet CD4 T-buniek bol 351 buniek/ul, počet CD8 T-buniek bol 680 buniek/ul a pomer CD4/CD8 bol 0,52. V jeho klinickom vyšetrení ani ultrazvuku brucha a panvy neboli žiadne abnormality, okrem mierne zväčšenej sleziny. Počas pobytu v nemocnici bol pacientovi diagnostikovaný aj herpes labialis a bola zahájená liečba (aciklovir). Po diagnostikovaní infekcie HIV dostal antiretrovírusovú terapiu (ART) (emtricitabín, tenofovir-dizoproxil, raltegravir).

Liečba bola dobre znášaná. V priebehu niekoľkých dní príznaky ustúpili a hladina transamináz sa znížila. Pacient bol prepustený z nemocnice. Po štyroch mesiacoch antiretrovírusovej terapie sa vírusová záťaž znížila na menej ako 20 kópií/ml (tj bola nedetegovateľná) a počet CD4 T-buniek sa zvýšil na 580 buniek/ul. Kontrolný ultrazvuk brucha odhalil, že slezina zostala zväčšená aj napriek antiretrovírusovej liečbe.

3. Diskusia

Naša kazuistika zdôrazňuje dôležitosť vykonania dôkladnej anamnézy, aby sa zabránilo nesprávnej diagnóze PHI. Hoci vo Fiebigovom výskume bol vo všetkých vzorkách detegovaný antigén p24 v štádiách II a III, náš pacient mal negatívne výsledky testu VIDAS®HIV DUO Ultra na antigén p24 a protilátky HIV. Aj keď test na antigén p24 by mal byť pozitívny približne po sedemnástich dňoch od získania HIV, bol veľmi slabo detegovateľný asi po troch týždňoch od začiatku symptómov [7].

To vyvoláva podozrenie, že zistiteľnosť infekcie bola nejako oneskorená. Okrem toho, podľa Ananworanicha a kol., počet CD4 plus pred ART je vyšší v štádiu I ako v neskorších štádiách (508 vs. 340 buniek/mm3) a rovnako aj CD4 plus/CD8 plus pomer (1,1 vs. 0,7) [16]. Napriek tomu mal náš pacient nízky počet buniek CD4 plus (351 buniek/mm3) a nízky pomer CD4 plus/CD8 plus (0,52). Podľa Koçarovho výskumu nedostatok androgénu zvyšuje odpoveď B-buniek, zatiaľ čo substitučná liečba androgénmi inhibuje syntézu imunoglobulínov (IgG, IgM, IgA).

Okrem toho substitučná liečba testosterónom u pacientov s Klinefelterovým syndrómom viedla k zníženiu nielen sérových protilátok, ale aj interleukínov IL-2, IL-4 a celkových hladín T a B buniek. Okrem toho významne znížil počet pomerov CD4 plus a CD4 plus/CD8 plus [17]. Vzhľadom na imunosupresívny charakter exogénneho testosterónu, ktorý pacient ako osoba s Klinefelterovým syndrómom používa, predpokladáme, že to mohlo spôsobiť abnormálnu reakciu imunologického systému pacienta na primárnu infekciu HIV, čo malo za následok vysokú vírusovú záťaž a nízky počet CD4 plus bunky. Tieto diagnostické nálezy môžu súvisieť so závažnosťou pacientových symptómov [18].

Jedinci s PHI majú vysokú úroveň virémie, ktorá zvyšuje riziko šírenia vírusu [19]. Včasná diagnostika a liečba ľudí novo infikovaných HIV by priniesli výhodu menšieho zasiatia vírusového rezervoáru u pacienta a znížili by možný ďalší prenos vírusu [20]. Ako ukázal náš prípad, stanovenie diagnózy primárnej HIV infekcie môže byť ťažké, napr. kvôli užívaniu anabolických steroidov. Nemožno opomenúť vplyv testosterónu na imunologický systém bojujúci s infekciou HIV.

4. Záver

Diagnóza PHI u pacientov s príjmom testosterónu si vyžaduje osobitnú pozornosť. Aby sa predišlo chybnej diagnóze, malo by sa zvážiť vykonanie testu PCR v reálnom čase na začiatku diagnózy infekcie HIV, pretože test VIDAS®HIV DUO Ultra a Western blot môžu byť negatívne. Lekári musia mať na pamäti, že závažnosť primárnej infekcie HIV sa líši v závislosti od iných ochorení a liečby pacienta.

Referencie

1 European AIDS Clinical Society Guidelines, verzia 10.1, október 2020. Dostupné na internete: https://www.eacsociety.org/media/guidelines10.1_finaljan2021_1.pdf (Prístupné 3.01.2023)

2. Pincus JM, Crosby SS, Losina E, King ER, LaBelle C, Freedberg KA. Akútna infekcia vírusom ľudskej imunodeficiencie u pacientov, ktorí prichádzajú do mestského centra urgentnej starostlivosti. Clin Infect Dis. 2003;37(12):1699-1704;https://doi.org/10.1086/379772.

3. Tsybina P, Hennink M, Diener T, Minion J, Lang A, Lavoie S, Kim J, Wong A. Opakované falošne reaktívne testy ADVIA kentaur® a bio-rad Geenius™ HIV u pacienta, ktorý si sám podával anabolické steroidy. BMC Infect Dis. 6. januára 2020; 20(1): 9.;https://doi.org/10.1186/s12879-019-4722-8.

4. Lee K, Park HD, Kang ES. Zníženie obdobia okna sérokonverzie HIV a počet falošne pozitívnych výsledkov pomocou kombinovaného testu antigén/protilátka HIV ADVIA Centaur. Ann Lab Med. november 2013;33(6):420-5.;https://doi.org/10.3343/alm.2013.33.6.420.6.

5. Serhir B, Desjardins C, Doualla-Bell F, Simard M, Tremblay C, Longtin J. Hodnotenie Bio-Rad Geenius HIV 1/2 Assay ako súčasť stratégie potvrdenia HIV testovania pre Quebec, Kanada: Porovnanie so západnými Blot a Inno-Lia testy. J Clin Microbiol. 24. mája 2019;57(6):e01398-18.;https://doi.org/10.1128/JCM.01398-18.

6. Padeh YC, Rubinstein A, Shliozberg J. Bežná variabilná imunodeficiencia a testovanie na HIV-1. N Engl J Med. 8. septembra 2005;353(10):1074-5. doi: 10.1056/NEJMc051339.

7. Fiebig EW, Wright DJ, Rawal BD, Garrett PE, Schumacher RT a kol. Dynamika HIV virémie a sérokonverzia protilátok u darcov plazmy: dôsledky pre diagnostiku a staging primárnej infekcie HIV. AIDS. 5. september 2003; 17(13):1871-9.

8. Cohen MS, Gay CL, Busch MP, Hecht FM. Detekcia akútnej infekcie HIV. J Infect Dis. 15. októbra 2010;202 Dodatok 2:S270-7.;https://doi.org/10.1086/655651.

9. Robb ML, Ananworanich J. Lekcie z akútnej infekcie HIV. Curr Opin HIV AIDS. 2016 Nov;11(6):555- 560.;https://doi.org/10.1097/COH.0000000000000316.

10. McMichael AJ, Borrow P, Tomaras GD, Goonetilleke N, Haynes BF. Imunitná odpoveď počas akútnej HIV-1 infekcie: kľúče pre vývoj vakcíny. Nat Rev Immunol. Január 2010;10(1):11-23.;https://doi.org/10.1038/nri2674.

11. Chinen J, Shearer WT. Molekulárna virológia a imunológia infekcie HIV. J Allergy Clin Immunol. 2002 august;110(2):189-98.;https://doi.org/10.1067/mai.2002.126226.

12. Liu P, Jackson P, Shaw N, Heysell S. Spektrum falošnej pozitivity pre štvrtú generáciu diagnostických testov vírusu ľudskej imunodeficiencie. AIDS Res Ther. 5. januára 2016;13:1.;https://doi.org/10.1186/s12981-015-0086-3.

13. Stekler JD, Violette LR, Niemann L, McMahan VM, Katz DA, Baeten JM, Grant RM, Delaney KP. Opakované falošne pozitívne výsledky testu HIV u pacienta užívajúceho profylaxiu HIV pred expozíciou. Otvoriť fórum Infect Dis. 26. septembra 2018;5(9):ofy197.;https://doi.org/10.1093/ofid/ofy197.

14. Bouman A, Heineman MJ, Faas MM. Pohlavné hormóny a imunitná odpoveď u ľudí. Aktualizácia Hum Reprod. júl-august 2005;11(4):411-23.; doi: 10.1093/humupd/dmi008.

15. Trigunaite A, Dimo ​​J, Jørgensen TN. Supresívne účinky androgénov na imunitný systém. Cell Immunol. 2015 Apr;294(2):87-94.;https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2015.02.004.

16. Ananworanich J, Sacdalan CP, Pinyakorn S, Chomont N, de Souza M, et al. Virologické a imunologické charakteristiky jedincov infikovaných HIV v najskoršom štádiu infekcie. J Virus Erad. 2016; 2(1):43- 48.

17. Koçar IH, Yesilova Z, Ozata M, Turan M, Sengül A, Ozdemir I. Vplyv testosterónovej substitučnej liečby na imunologické vlastnosti pacientov s Klinefelterovým syndrómom. Clin Exp Immunol. september 2000;121(3):448-52.; https://doi.org/10.1046/j.1365- 2249.2000.01329.x.

18. Kelley CF, Barbour JD, Hecht FM. Vzťah medzi symptómami, vírusovou záťažou a nastavenou hodnotou vírusovej záťaže pri primárnej infekcii HIV. J Acquir Immune Defic Syndr. 207. augusta 1;45(4):445-8.;https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e318074ef6e.

19. Sanders EJ, Wahome E, Powers KA, Werner L, Fegan G, Lavreys L, Mapanje C, McClelland RS, Garrett N, Miller WC, Graham SM. Cielený skríning ohrozených dospelých na akútnu infekciu HIV-1 v subsaharskej Afrike. AIDS. 29. december 2015; 29. ​​dodatok 3(0 3):S221-30.;https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000924.

20. Prins HAB, Verbon A., Boucher CAB, et al. Ukončenie epidémie: kritická úloha primárnej infekcie HIV. Neth J Med. 2017; 75(8):321-327.