Účinná liečba renálnej fibrózy: Farmakologická inhibícia STAT6 s AS1517499

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

ČASŤ Ⅱ: Farmakologická inhibícia STAT6 zlepšuje aktiváciu myeloidných fibroblastov a alternatívnu polarizáciu makrofágov pri renálnej fibróze

Baihai Jiao, Changlong An, Melanie Tran, Hao Du, Penghua Wang, Dong Zhou a Yanlin Wang

Charakteristickým znakom chronického ochorenia obličiek jeobličkovéfibróza, čo môže viesť k postupnej strate funkcie obličiek. V súčasnosti neexistuje účinná terapiaobličkovéfibróza. Preto existuje naliehavá potreba identifikovať potenciálne ciele pre drogyobličkovéfibróza. V tejto štúdii sme skúmali účinok selektívnehoSTAT6inhibítor,AS1517499o aktivácii myeloidných fibroblastov, polarizácii makrofágov a vývojiobličkovéfibrózav dvoch experimentálnych myších modeloch. Na preskúmanie účinkuSTAT6inhibícia aktivácie myeloidných fibroblastov, polarizácie makrofágov a fibrózy obličiek boli myši divokého typu

podrobené jednostrannej ureterálnej obštrukcii alebo podávaniu kyseliny listovej a liečenéAS1517499. Myši ošetrené vehikulom boli použité ako kontrola. Na konci experimentov sa odobrali obličky na analýzu aktivácie myeloidných fibroblastov, polarizácie makrofágov aobličkovéfibrózaa funkciu. Vyvolaná jednostranná ureterálna obštrukcia alebo podávanie kyseliny listovejSTAT6aktivácia v intersticiálnych bunkách obličky, ktorá bola výrazne zrušenáAS1517499liečbe. Myši liečené sAS1517499akumulovali menej myeloidných fibroblastov a myofibroblastov v obličkách s ureterálnou obštrukciou alebo nefropatiou kyseliny listovej v porovnaní s myšami liečenými vehikulom. navyšeAS1517499významne potlačil polarizáciu M2 makrofágov v poškodenej obličke. Okrem toho AS1517499 výrazne znížil hladiny expresie proteínov extracelulárnej matrice a rozvoj fibrózy a dysfunkcie obličiek. Tieto zistenia tomu nasvedčujúAS1517499brzdíSTAT6aktiváciu, potláča aktiváciu myeloidných fibroblastov, znižuje polarizáciu makrofágov M2, tlmí produkciu proteínov extracelulárnej matrice a zachováva funkciu obličiek. Preto cielenieSTAT6sAS1517499je nový terapeutický prístup pre chronické ochorenie obličiek.

KLIKNITE SEM PRE PARTNERSTVO Ⅰ

cistanches herbapreobličky

DISKUSIA

Renálnafibrózaje kľúčovým patologickým znakom chronického ochorenia obličiek. V súčasnosti neexistujú žiadne účinné liečby alebo špecifické lieky na prevenciu a/alebo zvrátenieobličkovéfibrózaprogresie. Štúdie preukázali, že hlavný zdroj myofibroblastov pochádza z fibroblastov odvodených z kostnej drene, ktoré sú odvodené od subpopulácií monocytov prostredníctvom diferenciácie monocytov na fibroblasty (9, 23, 30, 31). Molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom prechodu monocytov na fibroblasty v poškodenej obličke, však nie sú úplne objasnené. V tejto štúdii sme skúmali účinok aSTAT6- špecifický inhibítor,AS1517499o prechode monocytov na fibroblasty, polarizácii makrofágov M2 a vývojiobličkovéfibrózana dvoch myšacích modeloch chronického ochorenia obličiek vyvolaného obštrukciou močovodu alebo kyselinou listovou. Naše výsledky ukazujú, že liečba sAS1517499u myší s obštrukčnou nefropatiou alebo FA nefropatiou potláča akumuláciu myeloidných fibroblastov, znižuje polarizáciu M2 makrofágov a transformáciu myofibroblastov, znižuje produkciu ECM proteínu a ukladanie kolagénu v obličkách a zabraňuje dysfunkcii obličiek.

Ukázali sme, že IL4Ro/JAK3/STAT6signálna dráha hrá dôležitú úlohu pri aktivácii myeloidných fibroblastov a vývojiobličkovéfibróza(15). Genetické narušenie IL4R, farmakologická inhibícia JAK3 alebo genetická deléciaSTAT6znižuje akumuláciu a aktiváciu myeloidných fibroblastov v obličkách ako odpoveď na obštrukčné poškodenie alebo poškodenie kyselinou listovou (15,16).AS1517499je silný a selektívnySTAT6inhibítor s IC50 21 nM (21). Čiba a kolegovia to uvádzajúAS1517499inhibuje antigénom indukovanú hyperreaktivitu v myšacom modeli astmy (22). V tejto štúdii skúmame účinok farmakologickej inhibícieSTAT6sAS1517499na aktiváciu myeloidných fibroblastov v experimentálnych modelochobličkovéfibrózavyvolané obštrukciou močovodu alebo kyselinou listovou. Naše výsledky to ukazujúSTAT6je fosforylovaný v obličkách ako odpoveď na obštrukčné poškodenie alebo poškodenie kyselinou listovou. ÚroveňSTAT6fosforylácia v obličkách je výrazne inhibovanáAS1517499administratívy. Tieto údaje tomu nasvedčujúAS1517499brzdíSTAT6aktivácia v obličkách s poranením. Za zmienku, celkomSTAT6hladiny v obličkách sú zvýšené po obštrukcii močovodu alebo po podaní kyseliny listovej, ktorá sa po podaní trochu znížiAS1517499liečbe. To môže súvisieť sSTAT6stabilita/degradácia proteínu alebo znížená expresiaSTAT6ako dôsledok regulácie negatívnej spätnej väzby spôsobenej inaktiváciouSTAT6signalizácia. Na objasnenie presných mechanizmov sú potrebné ďalšie štúdie. Pozorovali sme toAS1517499liečba inhibuje akumuláciu a aktiváciu myeloidných fibroblastov v obličkách s poranením. Tieto výsledky podporujú dôležitú úlohuSTAT6pri aktivácii myeloidných fibroblastov v obličkách.

cistanche erektilná dysfunkciaoobličky

Th2 cytokíny IL-4 a IL-13 stimulujúSTAT6fosforylácia, ktorá sa podieľa na polarizácii makrofágov M2(15). Makrofágy M2 sú charakterizované expresiou Argl, MRCl, Fizzl, CCL17 (32). Bolo hlásené, že makrofágy M2 podporujú tkanivovú fibrózu (33-35). Ako však makrofágy M2 podporujú fibrózu tkaniva, nie je jasne pochopené. Už sme predtým demonštrovali, že myeloidné fibroblasty sú odvodené z monocytov prostredníctvom polarizácie makrofágov M2 (15, 24). Nedávno Binnemars-Postma a kolegovia uvádzajú, že inhibíciaSTAT6sAS1517499zoslabuje makrofágy spojené s nádorom na fenotypy M2 a znižuje rast nádoru a metastázy(36). V tejto štúdii ukazujeme, že liečba sAS1517499inhibuje počet CD206 a PDGFR-duálne pozitívnych buniek v poškodenej obličke a znižuje hladiny expresie mRNA makrofágových markerov M2, Argl, MRCl, Fizzl, CCL17. Tieto údaje tomu nasvedčujúSTAT6inhibítor A1517499 potláča prechod monocytov na fibroblasty a polarizáciu M2 makrofágov v poškodenej obličke počas vývojaobličkovéfibróza.

Renálnafibrózaje charakterizovaná produkciou a ukladaním ECM proteínov, čo vedie k deštrukcii renálneho parenchýmu a strate funkcie obličiek(2). V tejto štúdii sme ukázali, že inhibíciaSTAT6sAS1517499znižuje produkciu ECM proteínov - fibronektínu a kolagénu I, ako aj ukladanie kolagénu v obličkách v dvoch experimentálnych modeloch obštrukčnej nefropatie a nefropatie kyseliny listovej. Okrem toho farmakologická inhibíciaSTAT6sAS1517499chráni obličky pred dysfunkciou obličiek vyvolanou kyselinou listovou. Tieto výsledky tomu nasvedčujúAS1517499môže inhibovať rozvoj fibrózy a dysfunkcie obličiek.

Stručne povedané, naše zistenia to naznačujúSTAT6sa aktivuje v poškodených obličkách, čo vedie k akumulácii a aktivácii myeloidných fibroblastov, polarizácii makrofágov M2 a rozvoju fibrózy a dysfunkcie obličiek. Farmakologická inhibíciaSTAT6sAS1517499potláča akumuláciu a aktiváciu myeloidných fibroblastov, znižuje polarizáciu makrofágov M2, znižuje produkciu proteínu ECM a tlmí rozvoj fibrózy a dysfunkcie obličiek. Tieto výsledky naznačujú toto zacielenieSTAT6sAS1517499je sľubný terapeutický prístup na liečbu chronického ochorenia obličiek.

cistamchepreobličky

LITERATÚRA

1. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, et al. Chronické ochorenie obličiek ako globálny problém verejného zdravia: Prístupy a iniciatívy – Stanovisko od ochorenia obličiek Improving Global Outcomes. Kidney Int ( 2007)72:247-59.doi: 10.1038/SJ.ki.5002343

2. Liu Y. Bunkové a molekulárne mechanizmyRenálnaFibróza. Nat Rev Nephrol(2011)7:684-96.doi: 10.1038/nrneph.2011.149

3. Nogueira A, Pires MJ, Oliveira PA. Patofyziologické mechanizmyRenálnaFibróza: Prehľad zvieracích modelov a terapeutických stratégií. In vivo (2017) 31:1-22.DOI: 10.21873/invivo.11019

4. An C, Jia L, Wen J, Wang Y. Zacielenie na fibroblasty získané z kostnej drene preRenálnaFibróza.AdvExp Med Biol (2019)1165:305-22.doi:10.1007/978-981-13-8871-2_14

5. Xu J, Kiseleva T. Fibrocyty získané z kostnej drene prispievajú k fibróze pečene. Exp Biol Med (Maywood)(2015)240:691-700.doi: 10.1177/1535370215584933

6. Xu J, Cong M, Park TJ, Scholten D, Brenner DA, Kiseleva T. Príspevok fibrocytov získaných z kostnej drene k fibróze pečene. Hepatobil Surg Nutr (2015)4:34-47.doi: 10.3978/j.issn.2304-3881.01.01.2015

7. Sakai N, Wada TT Helper 2 Cytokínová signalizácia vo fibroblastoch získaných z kostnej drene: Cieľ preRenálnaFibróza. J Am Soc Nephrol(2015)26:2896-8. DOI: 10.1681/ASN.2015040469

8. Reich B, Schmidbauer K, Rodriguez Gomez M, Johannes Hermann F, Gobel N, Bruhl H a kol. Fibrocyty sa vyvíjajú mimo obličiek, ale prispievajú k tomuRenálnaFibrózav modeli myši. Kidney Int (2013)84:78-89.doi:10.1038/ki.2013.84

9. Chen G, Lin SC, Chen J, He L, Dong F, Xu J a kol. CXCL16 získava prekurzory fibroblastov odvodených z kostnej drene vRenálnaFibróza. J Am Soc Nephrol (2011)22:1876-86.doi:10.1681/ASN.2010080881

cistanche a tongkat alipreobličky