Účinky interakcií laktátu a oxidu uhoľnatého na neuroprotekciu a neurokonzerváciu, časť 2

Oxidačná dráha mastných kyselín

Lipidy (zaradené do piatich hlavných podkategórií – mastné kyseliny, triglyceridy, sfingolipidy, sterolové lipidy a fosfolipidy) sú dôležité pre normálnu funkciu a vývoj CNS a slúžia ako bioaktívne molekuly, energetické substráty pôsobiace ako stavebné bloky alebo ich kombinácia.

Medzi vývinom a pamäťou je úzky vzťah. V živote človeka je rozvoj dôležitý nielen pre fyzické zdravie, inteligenciu a rozvoj osobnosti, ale aj pre pamäť.

V prvých rokoch po narodení sa mozog dieťaťa rýchlo vyvíja a toto je obzvlášť dôležité obdobie vývoja mozgu. Počas tohto obdobia neuróny v mozgu vytvoria spojenia a tieto spojenia môžu zlepšiť schopnosť mozgu spracovávať informácie. To je dôvod, prečo je vzdelávanie v ranom detstve a ranom detstve také dôležité.

Zároveň je týmto obdobím ovplyvnená aj pamäť. V tomto období má detský mozog silnú schopnosť absorbovať externé informácie, takže si veľa vecí ľahko zapamätá. Mnoho ľudí má jasné a podrobné spomienky z detstva, čo je spôsobené vplyvom štádia vývoja mozgu v tomto období.

V budúcom rastovom procese je pokračovanie v udržiavaní dobrých životných návykov a pravidelného života prospešné pre fyzické zdravie a rozvoj a je to tiež dôležitý spôsob, ako zlepšiť pamäť. Napríklad pravidelné cvičenie, dostatočný čas spánku a zdravé stravovacie návyky. Tieto dobré návyky môžu pomôcť ľuďom zostať zdravými a zlepšiť inteligenciu a pamäť.

Vývoj a pamäť sú skrátka neoddeliteľné. Včasné vzdelávanie a proces rastu majú dôležitý vplyv na vývoj mozgu. Udržiavanie zdravého životného štýlu môže ľuďom pomôcť udržať si dobrú fyzickú kondíciu a zlepšiť pamäť. Pokiaľ vždy venujeme pozornosť rozvoju a zdraviu a tvrdo pracujeme na cvičení a udržiavaní svojho tela, môžeme si vytvoriť plnohodnotný, šťastný a zdravý život. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, čo môže pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, čím chráni zdravie mozgu. nervový systém. Okrem toho môže Cistanche tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, schopnosť učenia a rýchlosť myslenia a môžu tiež zabrániť výskytu kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Fatty acid imbalance affects CNS development and function. Fatty acids are the essential component of all lipids and consist of a carbon chain that ends in a carboxylic acid functional group (subclassified as short-chain fatty acids (2–4 carbons), medium-chain fatty acids (6–12 carbons), long-chain fatty acids (14–18 carbons), and very long-chain fatty acids with 18+ carbons.) If saturated, all of the carbons have hydrogen atoms and single bonds only exist between carbons whereas unsaturated fatty acids have carbon chains where a double bond has been introduced (mono- versus polyunsaturated defines whether there is more than one double bond.) Fatty acid β-oxidation results in the formation of acetyl-CoA as noted in the equation: β-oxidation of fatty acids->->->->->- >->->Acetyl-CoA (obrázok 1).

Výsledkom mitochondriálnej oxidácie mastných kyselín je energia – opakujúca sa sekvencia štyroch reakcií katalyzovaných acyl-CoAdehydrogenázou, enoyl-CoA tiolázou, hydroxyacyl-CoA dehydrogenázou a ketoacyl-CoA tiolázou.

Výsledkom acetyl-CoA je mastná acylová molekula, ktorá je o dva uhlíky kratšia – reakčný cyklus sa opakuje (obrázok 1). S nepárnym počtom atómov uhlíka je konečným produktom propionyl-CoA. Acetyl-CoA vstupuje do cyklu trikarboxylovej kyseliny a môže vznikať pyruvát a prípadne laktát. Propionyl-CoA sa premieňa na sukcinyl-CoA (substrát pre glukoneogenézu prostredníctvom tvorby oxaloacetátu).

Môže sa generovať pyruvát a prípadne laktát.46-50Cytoplazmatický mastný acylCoA sa konvertuje na mastný acylkarnitín karnitínacyltransferázou I, enzýmom vnútorného listu vonkajšej mitochondriálnej membrány. Mastný acylkarnitín je potom transportovaný antiportom výmenou za voľný karnitín na vnútorný povrch vnútornej mitochondriálnej membrány.

Therekarnitín acyltransferáza II obráti tento proces a produkuje mastný acyl-CoA a karnitín. Tento kyvadlový mechanizmus je potrebný len pre mastné kyseliny s dlhším reťazcom takto:

Mastné kyseliny so stredným a krátkym reťazcom sú nezávislé od karnitínu. Prechádzajú cez mitochondriálne membrány a sú aktivované v mitochondriách. V astrocytových a neurónových mitochondriách a cytosóle štyri kroky oxidácie zahŕňajú dehydrogenáciu mastného acyl-CoA, aby sa vytvorila trans dvojitá väzba medzi uhlíkom (vyžaduje acyl-CoA dehydrogenázy s krátkym, stredným a dlhým reťazcom, elektrón je prenesený na flavínadeníndinukleotid) , hydratácia dvojitej väzby,dehydrogenácia -hydroxylovej skupiny na ketón (elektrón sa prenesie na NAD+), acylácia (adícia CoA a tvorba acetyl-CoA.

Močovinový cyklus

While the urea cycle and the tricarboxylic acid cycle (TCA) are independent cycles, they are linked. Fumarate that is produced in the cycle is an intermediate in the TCA cycle, metabolized to malate, and then to pyruvate and lactate (Figure 2). Urea cycle - Citrulline->->->argininosuccinate->->- >arginine and fumarate TCA cycle - Fumarate->->->malátny.{0}}

Pentóza fosfátová dráha

Pentózafosfátová dráha, ktorá prebieha v cytosóle, je viac anabolická ako katabolická, vytvára redukčné ekvivalenty, produkuje ribóza 5-fosfát (potrebný na syntézu nukleotidov a nukleových kyselín) a erytrózový 4-fosfát (potrebný na syntéza aromatických aminokyselín) a je spojená s glykolýzou. Počas oxidačnej fázy (ireverzibilná) sa glukóza 6-fosfát metabolizuje na ribulózu 5-fosfát. Ten môže byť metabolizovaný na fruktózový 6-fosfát počas neoxidačnej fázy (reverzibilné).

Oxidačná fosforylácia

Bunkové dýchanie závisí od glykolýzy (cytosol), ktorej výsledkom je pyruvát, transformácia pyruvátu na acetylCoA (mitochondrie), cyklus kyseliny citrónovej (acetyl-CoA je modifikovaný v mitochondriách za vzniku energetických prekurzorov) a oxidačná fosforylácia (alebo fosforylácia spojená s elektrónovým transportom) – proces kde transport elektrónov z energetických prekurzorov z cyklu kyseliny citrónovej vedie k fosforylácii adenozíndifosfátu produkujúceho ATP (vyskytuje sa v mitochondriách).

Odpojenie medzi glykolýzou a oxidačnou fosforyláciou zahŕňa rozdelenie medzi pyruvát (primárny substrát pre glukózou riadenú oxidatívnu fosforyláciu) a laktát. V mitochondriách je sukcinát redukovaný na fumarát komplexom II.

Ten vstupuje do Krebscyklu a môže sa produkovať pyruvát (a potom laktát prostredníctvom laktátdehydrogenázy (LDH)).{0}} Produkcia oxidu dusnatého tiež inhibuje mitochondriálny dýchací reťazec na cytochrómcoxidáze v astrocytoch a väčšina spotrebovanej glukózy sa uvoľňuje ako laktát. 61

Cyklus kyseliny citrónovej

Oxidácia acetyl-CoA na CO2 cyklom kyseliny citrónovej je centrálnym procesom pri výrobe energie. Proces tiež vedie k tvorbe medziproduktov, ktoré sa môžu premeniť predovšetkým na mastné kyseliny, deriváty glukózy, kyselinu -aminomaslovú (GABA), glutamát, glutamín a aspartát.

Rovnováha medzi dvoma biochemickými procesmi súvisiacimi s cyklom (anaplerózou a kataplerózou) je nevyhnutná pre normálnu fyziológiu CNS.62 Karboxylácia pyruvátu je dôležitá pre syntézu glutamátu, GABA a aspartátu (anapleróza) a je spojená s cerebrálnou aktivitou – tok cez pyruvátkarboxylázu vyššia v bdelom stave v porovnaní s hlbokou fenobarbitalovou anestézou.63

Mozog však nedokáže úplne metabolizovať molekuly 4- a 5-uhlíka – musia sa odstrániť kataplerózou, procesom, ktorý môže súvisieť s biosyntetickými procesmi, ktorých výsledkom je syntéza mastných kyselín a aminokyselín a glukoneogenéza.

Glutamát sa zdá byť molekulou spájajúcou anaplerózu a kataplerózu v Krebsovom cykle.

Cytosolický jablčný enzým a fosfoenolpyruvátkarboxykináza v astrocytoch premieňajú malát a oxalacetát na laktát, ktorý opúšťa mozog (krv alebo periventrikulárny systém). Odtok laktátu umožňuje pokračujúcu karboxyláciu pyruvátu.{0}}

Pohyb laktátu v mozgu Laktátové raketoplány

Laktátová kyvadlová hypotéza opisuje pohyb laktátu v rámci buniek a medzi nimi a je založená na pozorovaní, že laktát sa tvorí a využíva nepretržite v rôznych bunkách za anaeróbnych aj aeróbnych podmienok.

Vzájomná premena laktátu a pyruvátu prebieha prostredníctvom laktátdehydrogenázy a vzniká na miestach s vysokou rýchlosťou glykolýzy a glykogenolýzy. Laktát hrá dôležitú úlohu ako kyvadlová doprava a môže byť transportovaný na susedné alebo vzdialené miesta a môže byť použitý ako glukoneogénny prekurzor alebo substrát na oxidáciu.

Hypotéza sa zaoberá aj úlohou laktátu v lipolytickej kontrole, redoxnej signalizácii a génovej expresii a potvrdzuje úlohu laktátu v bunkovej signalizácii, endokrinnej/autokrinnej/parakrinnej väzbe medzi oxidačným a glykolytickým metabolizmom a dodávke glukoneogénnych a oxidačných substrátov – L-laktát sa považuje za spojenie medzi aeróbnymi a glykolytickými dráhami (substrát pre mitochondriálne dýchanie a produkt glykolýzy).

Glykolytické bunky produkujúce laktát poskytujú laktát, ktorý je vychytávaný krvou a mitochondriálnym retikulom (oxidačné laktátové spotrebiteľské bunky.)67,68 Anión je metabolicky dostupný za aeróbnych podmienok a je dôležitý v komplikovanej spätnej väzbe – produkcia laktátu je podporovaná zníženými hladinami ATP, čo vedie schopnosť buniek podporovať homeostázu ATP.

Je známe, že tieto raketoplány riadia redoxný stav, koncentračný gradient a/alebo gradient pH.6 Pre funkciu CNS sú dôležité interakcie bunka-laktát. Existuje abnormálna fyziologická funkcia a vzťah medzi astrocytmi a neurónmi – astrocyt-neurón laktátový raketoplán.

Nárast synaptickej aktivity alebo nízky stav glukózy vedie k prenosu laktátu z astrocytov do neurónov, čo podporuje oxidačný metabolizmus neurónov.

Astrocyty exprimujú MCT4 (transportér s nízkou afinitou pre laktát, čo naznačuje, že laktát produkovaný glykolýzou sa exportuje.) Neuróny exprimujú MCT2 (vysokoafinitný transportér pre laktát).

Hypotéza je taká, že astrocyty produkujú laktát, ktorý je následne prijímaný neurónmi a oxidovaný na energiu.{0}} Existujú aj iné prenosy CNS medzi bunkami a laktátmi, medzi ktoré patria mikroglie a ich prednostné využitie laktátu za patologických podmienok, aktivita laktátové rakety pri traumatickom poranení mozgu a neurodegeneratívnych ochoreniach a astrocytovo-mikrogliové laktáty.6,15,72,73.

Bunka-bunka, keď je spojený s intracelulárnym, laktát umožňuje súčasnú prítomnosť glykolytických (tj glukóza na laktát) a oxidačných (tj laktátu na pyruvát na acetyl-CoA) dráh. Predpokladá sa, že táto intracelulárna laktátová dráha – výmena laktátu a konverzia na pyruvát udržiavajúc redoxnú rovnováhu v cytosóle a mitochondriách – existuje medzi cytozolom a mitochondriami a medzi cytozolom a peroxizómami.15,74

Glymfatický systém

Približne 60 % až 68 % celkového obsahu vody v mozgu sa nachádza v intracelulárnom priestore a 32 – 40 % v extracelulárnom priestore (12 % až 20 % v intersticiálnej tekutine (ISF), 10 % v cerebrospinálnej tekutine (CSF), 10 % v krvi.) CSF, tvorený choroidálnymi plexusmi (bez BBB), závisí od osmotického a hydrostatického pohybu tekutiny, kryštaloidov a koloidov z plazmy do strómy.

Glymfatický systém, ktorý je neoddeliteľnou súčasťou rovnováhy tekutín v CNS a odstraňovania odpadu, má perivaskulárne kanály závislé od gliových buniek tvorené astrogliálnymi bunkami, je závislý od akvaporínových (AQP) 4 vodných kanálov na astrocytoch, má perivenózny klírens a periarteriálne cesty prítoku, je pripojený lymfatický systém spojený s tvrdou plenou, kraniálnymi nervami a cievami, ktoré sa nachádzajú na výstupoch z lebky, a umožňuje nepretržité odstraňovanie potenciálne škodlivých molekulárnych produktov ISF a CSF.

Aktivita sa zvyšuje počas celkovej anestézie a spánku a znižuje sa pri mozgovej príhode, cukrovke, Alzheimerovej chorobe a starnutí.75-82 Laktát CNS (vyšší v bdelom stave ako počas spánku a spojený s redukciou s cerebrálnou glykolýzou), abiomarker cyklu spánok-bdenie , je exportovaný ako laktát glymfatickým systémom – koncentrácia laktátu v mozgu nepriamo koreluje s glymfaticko-lymfatickým klírensom a výsledným pomerom laktát/pyruvát (a redoxpotenciál NADH/NAD) – a rýchlo klesá s nástupom spánku.

Eliminácia laktátu počas spánku v kombinácii s nedostatočnou elimináciou počas bdelosti vedie k zvýšeniu redoxstatu s bdelosťou (v porovnaní so spánkom.)83-85

ODSTRAŇOVANIE LAKTÁTU Z CENTRALNERVOVÉHO SYSTÉMU

Udržanie normálnej hladiny laktátu v CNS závisí od jeho využitia oproti jeho akumulácii. Zatiaľ čo pokojový mozog uvoľňuje laktát (uvoľňovanie z rôznych mozgových štruktúr sa za bazálnych podmienok líši), s aktiváciou mozgu sa to postupne zvyšuje.86

Celkový klírens laktátu je určený jeho metabolizmom v CNS, vylučovaním cez kapiláry alebo vylučovaním cez CSF – klírensové systémy môžu byť cez CSF, ISF v CNS a krv.{0}} Predpokladajú sa tri hlavné modely eliminácie laktátu prostredníctvom mozgových tekutín :1) meningeálne lymfatické cievy,89 glymfatický systém,83,90 a intramurálny periarteriálny systém.91,92Lymfatický systém je súčasťou cievneho systému.

Periférne sa plazma filtruje cez vaskulárny endotel kapilár v extracelulárnom priestore, pričom viac ako 80 % sa reabsorbuje späť do venóznych ciev a zvyšok do extracelulárnej tekutiny alebo ISF.

ISF sa potom filtruje späť do lymfatického systému, ktorý ho vracia do žilového systému. V CNS je objem mozgovej tekutiny fixovaný, existuje BBB obmedzenie filtrácie tekutiny z plazmy do mozgu a neexistuje jednotná zhoda o tvorbe ISF v mozgu.

Tri modely tvorby ISF, ktoré boli navrhnuté, zahŕňajú produkciu mozgovým metabolizmom, cerebrálnu kapilárnu sekréciu rozpustených látok a ISF je zlomok recyklovaného CSF ​​(tečie z cievnatky do subarachnoidálneho priestoru a potom do perivaskulárneho priestoru, kde sa CSF spája s ISF, ktorý bol generovaný cerebrálnym plexom. kapiláry) – lymfatická komunikácia s mozgovými tekutinami ovplyvňuje odstraňovanie laktátu, ako aj odpadových produktov, baktérií, vírusov, toxínov atď.{0}}

Rozsiahla sieť meningeálnych lymfatických ciev, ktorá pomáha s makromolekulárnym klírensom a prenosom imunitných buniek v CNS, komunikuje aj s glymfatickým systémom, systémom, ktorý umožňuje perfúziu CNS prostredníctvom ISF a CSF a dopĺňa intramurálny periarteriálny klírens.96-98

NADBYTOK ALEBO PRÍLIŠ MÁLO LAKTÁTU

Udržiavanie hladín laktátu je nevyhnutné pre normálne zdravie a pohodu – nadbytok alebo relatívne málo môže viesť k zmenám v telesnom metabolizme. Výkyvy nie sú zvyčajne spôsobené nízkymi hladinami kyslíka, pretože hyperlaktatémia sa môže vyskytnúť pri normálnej perfúzii/oxygenácii tkaniva a relatívnej hypolaktatémii so slabou perfúziou/oxygenáciou tkaniva.

Hoci produkcia laktátu (hlavný glukoneogénny prekurzor, signálna molekula a hlavný zdroj energie) prebieha normálne počas odpočinku, zvyšuje sa pri sepse, pankreatitíde, traume, zlyhaní srdca atď.68,99-102 Výsledná laktátová acidóza, nadprodukcia alebo nedostatočné využitie kyseliny mliečnej, keď sa telo nedokáže prispôsobiť týmto zmenám, je spojené s hromadením kyseliny a nerovnováhou hladiny pH v tele.

Zvýšené hladiny sa používajú ako biomarker pre riziko a terapiu a vysoké hladiny sú spojené so zvýšeným rizikom úmrtia nezávisle od zlyhania orgánov a šoku.{0}} Dochádza k preprogramovaniu bunkového metabolizmu, metabolickej nepružnosti a zníženiu bunkovej proliferácie.{1}} Účinky na kardiovaskulárny systém môžu viesť k zníženej citlivosti cievneho systému na vazopresory a zníženú kontraktilitu srdca. Ovplyvnený je pomer NAD+/NADH, produkcia reaktívnych foriem kyslíka, regulácia génov, uvoľňovanie vaskulárneho endotelového rastového faktora/interleukínu-1/transformujúceho rastového faktora- a aktivácia sirtuínov.101,109-112 Ťažká mliečna acidóza bola navrhnutá ako predpoklad mozgového infarktu z úplnej ischémie.

Môže to byť spôsobené zvýšeným metabolizmom glukózy v mozgu na laktát a jeho účinkom na astrocyty, pretože nadmerný obsah laktátu sa považuje za škodlivý pre CNS a môže ovplyvniť zotavenie po traume mozgu, anoxii, epilepsii a ischémii.102 Metabolizmus a bunkové interakcie však určujú, či sa laktát stráca produkt alebo užitočný substrát.

Zatiaľ čo akútne a chronické patológie menia metabolizmus mozgu, čo vedie k zmenám koncentrácie inlaktátu, laktát je uprednostňovaným palivom pred glukózovými mozgovými prípravkami.32,112,113 Keď dôjde k zvýšeniu hladiny laktátu v krvi u cvičiacich ľudí (alebo keď sa dodá exogénny laktát), laktát je hlavným glukoneogénnym prekurzorom a náhradou glukóza ako energetický substrát – zvyšuje sa cerebrálny príjem laktátu.

Zlepšená kognitívna funkcia u potkanov s poranením mozgu, ktorým bola podaná intravenózna laktátová terapia a rýchle zvýšenie expresie proteínu laktátu MCT v potkaních mozgoch po traumatickom poranení mozgu naznačujú, že metabolizmus laktátu u ľudí po traumatickom poranení mozgu je významný pre zotavenie. Redefinujú sa úlohy laktátu v normálnom cerebrálnom metabolizme a s patológiou CNS.

Laktát podporuje pečeňovú andrenálnu glukoneogenézu, ktorá je dôležitá pre metabolizmus mozgu, produkcia v tele nepriamo dodáva glukózu do poškodeného mozgu, izotopicky značený laktát je priamo spotrebovaný a využívaný poraneným ľudským mozgom a exogénna laktátová infúzia zvyšuje zásobovanie cerebrálnym substrátom, keď je ovplyvnená glykolýza.{{{{101} 0}} Zmeny laktátu, odrážajúce celkové metabolické zdravie, sú ovplyvnené hemoxygenázou (a CO) a ovplyvňujú zdravie CNS.

ÚČINKY OXIDU UHOĽNÉHO NA LAKTÁT V CENTRÁLNOM NERVOVOM SYSTÉME

Koncentrácia extracelulárneho laktátu v CNS sa zvyšuje s neuropatológiou, ako aj s aktiváciou CNS – obe vedú k významnému uvoľňovaniu laktátu.117 Ten druhý, ktorý môže súvisieť s excitotoxicitou, môže viesť k poškodeniu neurónov a smrti. Asexcitotoxicita je hlavnou zložkou patológie CNS.{{2} } L-laktát (chráni neuróny pred excitotoxicitou, regulátor a metabolit v CNS, reguluje expresiu synaptickej plasticity a neuroprotekčných génov v kortikálnych neurónoch, podporuje angiogenézu/imunitný únik/migráciu buniek, slúži ako substrát šetriaci glukózu, reguluje prietok krvi mozgom a hrá dôležitú úlohu pri učení a pamäti)123-127pôsobí ako signálna molekula v patologických stavoch,123-125 je neuroprotektívna a účinky sú zamerané na neurotransmisiu.

Zistilo sa, že CO moduluje hladiny L-laktátu v astrocytoch, čo poskytuje dôkaz, že hemoxygenáza a L-laktatenuroprotektívne systémy interagujú.8 Vzťah medzi L-laktátom CNS a systémom hemoxygenáza/CO je zložitý. Cytoprotektívne vlastnosti hemových oxygenáz sa pripisujú produkcii CO.

Endogénna produkcia pochádza z metabolizmu hemu (aspoň 86 %) a zdrojov nezávislých od hemu, ktoré zahŕňajú lipidovú peroxidáciu mikrozomálnych lipidov a fosfolipidov katalyzovanú askorbátom železa, fotooxidáciu organických zlúčenín, auto- a enzymatickú oxidáciu fenolov a redukciu ofcytochróm b5.

Izozýmy hemoxygenázy katalyzujú prvý a rýchlosť obmedzujúci krok v degradácii hému na CO, železo a biliverdín. Neuroprotektívne účinky CO sú metabolické (podpora metabolizmu, regulácia lokálneho prietoku krvi, syntéza/ukladanie glykogénu, tvorba neurogliálnych buniek -vaskulárna jednotka a glio-vaskulárne rozhranie), molekulárne (regulácia pH, transport vody/homeostáza, homeostáza neurotransmiterov, homeostáza iónov),orgánové (účinky na lymfatický systém a BBB), bunkové/sieťové (synaptická plasticita, synaptogenéza/udržiavanie/ eliminácia,neurogenéza, neuronálny vývoj/vedenie, definujúca architektúru CNS) a systémové hladiny (ovplyvňuje spánok, reguluje energetickú rovnováhu, dôležité pre chemosenzitivitu). Interakcie medzi CNS L-laktátom a systémami hem oxygenáza/CO ovplyvňujúce neuroprotekciu sa môžu vyskytnúť na viacerých úrovniach.

Metabolický

Metabolická podpora

Energetický metabolizmus podporuje cerebrálne funkcie, má okamžité dynamické rozsahy, zahŕňa základné funkčné a metabolické interakcie medzi neurónmi a astrocytmi a je kompartmentalizovaný.

Neuróny a astrocyty sú navzájom závislé na metabolickej podpore CNS. Tvorba laktátu astrocytmi je odpoveďou na neuronálnu stimuláciu – laktát dopĺňa zásobovanie CNS energiou počas euglykémie, môže prispieť k zvýšeniu zásob ATP (mozog uprednostňuje reguláciu vlastnej koncentrácie ATP) a je primárnym substrátom cyklu trikarboxylových kyselín.

Rýchlosť oxidačného metabolizmu v astrocytoch sa môže zvýšiť rovnako ako rýchlosť metabolizmu neurónov v reakcii na senzorickú stimuláciu. V tomto prostredí existuje stojatý gradient laktátu s vyššou koncentráciou laktátu v astrocytoch ako v neurónoch a neuronalaktát môže byť vytlačený do blízkych neurónov s nižšou koncentráciou laktátu. alebo extracelulárneho priestoru.

Astrocytárny príjem K+, ale nie príjem astrocytárneho Na+-spojeného glutamátu, je dôležitý pre vytvorenie metabolického partnerstva medzi neurónmi a astrocytmi. Zníženie indexu kyslíka a glukózy – sprevádzané stimuláciou tvorby pyruvátu (a tým aj tvorby laktátu) a dýchaním astrocytov – sa pozoruje aj pri aktivácii neurónov. -neurónové bunky (tj astrocyty) a astrocyty obsahujú glykogén, ktorý sa môže premeniť na L-laktát (pozri vyššie).

Zvýšené lokálne hladiny CO môžu zvýšiť tvorbu L-laktátu v astrocytoch, a tým ovplyvniť prejavy neurologických ochorení.8 Sú potrebné štúdie na ďalšie vyhodnotenie účinkov CO na tvorbu astrocytelaktátu (a na metabolickú podporu) a interakciu medzi CO, tvorbou laktátu astrocytov, metabolická podpora a neurologické ochorenia.

Regulácia miestneho prietoku krvi

Neurovaskulárna väzba vedie k lokálnemu zvýšeniu prietoku krvi, ktorý zodpovedá energetickým požiadavkám, a vyskytuje sa fyziologicky a pri ochoreniach na úrovni kapilár a arteriol (diferenciálne).

Na kapilárnej úrovni je to závislé od signalizácie vápnika (zmena koncentrácie vápnika v reakcii na aktivitu neurónov.) Dilatácia arteriol závisí od aktivácie receptora Nmetyl-D-aspartátu (NMDA) a syntézy oxidu dusnatého.130 CO a laktát ovplyvňujú vápnikovú signalizáciu a receptory NMDA a, preto potenciálne lokálny prietok krvi CNS a ten môže závisieť od koncentrácie CO.

Je známe, že CO je endogénny vaskulárny modulátor fungujúci ako vazokonstriktor aj vazodilatátor a je vysoko protektívny pre vaskulatúru. Vazokonstrikčný účinok môže byť spojený s tvorbou reaktívnych foriem kyslíka.131 V CNS dilatuje gasotransmiter cerebrálne arterioly. Vazodilatačné stimuly (záchvaty, hypoxia, adenozíndifosfát, glutamátergická stimulácia) vedú k zvýšeniu CO. CO sa viaže na bunky hladkého svalstva Ca2+-aktivovaný K+ kanál BKCa)hém viazaný na kanál, čo vedie k zvýšeniu Ca{{4 }} iskrí na spojenie BKCa (tiež sa viaže priamo na kanál BKCa na rôznych miestach), čo vedie k vazodilatácii. Inhibícia hemoxygenázy ovplyvňuje dilatáciu vaskulatúry na tieto stimuly.

Apoptóza a dráhy tvorby oxidantu sú tiež inhibované.132,133 Laktát môže pôsobiť ako regulátor cerebrálnej mikrocirkulácie závislý od dávky tým, že ovplyvňuje hyperemikresponzu, ktorá môže súvisieť s cytosolickým redoxným poškodením, a optimalizácia prietoku krvi môže interagovať s oxidom dusnatým a metabolitmi kyseliny arachidónovej uvoľňované neurónovými a gliovými bunkami počas nervovej aktivity.109,134,135 Keďže CO aj laktát ovplyvňujú vápnikové kanály a NMDA, vzájomný vzťah, vápnikové kanály/NMDA a lokálny prietok krvi v CNS sú dôležité otázky, ktoré neboli riešené. Sú potrebné ďalšie štúdie.

Syntéza a skladovanie glykogénu

Polymér glukózy, glykogén je prítomný v CNS v nízkych koncentráciách v porovnaní s pečeňou a kostrovým svalstvom a vo vyvinutých mozgoch u cicavcov za normálnych podmienok je lokalizovaný prevažne v astrocytoch (bol nájdený v embryonálnych neurónoch.) Syntéza je viacstupňová je prísne regulovaný a je potrebný transport glukózy cez BBB.

Glykogénsyntáza a enzým vetviaci glykogén predlžujú glukózové reťazce a zavádzajú body vetvenia. Astrocyty ochudobnené o glykogén nie sú pri podpore neurónov také úspešné ako tie, ktoré nie sú ochudobnené o glykogén.136-138Glokogénový metabolizmus astrocytov je dôležitý pre fungovanie CNS. Látka je príliš veľká na to, aby sa mohla uvoľniť a cestovať medzi bunkami, ale štúdie ukázali, že astrocyty uvoľňujú laktát do média. v astrocytoch z glukózy alebo glykogénu a prenášané z astrocytov do neurónov, aby zodpovedali energetickým potrebám neurónov a poskytovali signály, ktoré modulujú funkcie neurónov a sú dôležité pre zdravie a ochorenie CNS. CO moduluje hladiny L-laktátu (a tým aj metabolizmus glykogénu) v astrocytoch a ďalej sa skúma.3,8,139,140.

Tvorba neuro-gliálnej-vaskulárnej jednotky a glio-vaskulárneho rozhrania

Neuro-gliálno-vaskulárna jednotka, zložená z neurónov, astrocytov, mikrogliálnych buniek, endotelových buniek, pericytov, buniek hladkého svalstva a cirkulujúcich krviniek, interaguje pri kontrole synaptickej komunikácie, funkcie BBB, lokálneho zásobovania krvou, vývoja neurónov a funkcie dohľadu/imunity.

Modely (Buxton-Wantov model vaskulárnej dynamiky, Hodgkin-Huxley formulácia excitability neurónovej membrány, biofyzikálny model metabolických dráh) neuro-gliálnej-vaskulárnej jednotky popisujú nervovú dynamiku a predpokladajú, že energia vo vnútri neurónu je dynamická a závisí od nervovej aktivity – laktátu v astrocytoch môže poháňať neuronálnu aktivitu – a lokálnu vaskulatúru.

Laktátový raketoplán astrocyt-neurón je predpovedaný týmito modelmi – časová dynamika tkanivového laktátu, tkanivovej glukózy a spotreby kyslíka a signál BOLD hlásil neľudské štúdie správne predpovedané, prenos laktátu z astrocytov do neurónov zaznamenaný v reakcii na aktivitu, dynamiku extracelulárneho laktátu a kyslíka ako bolo pozorované in vivo u potkanov, ako sa správne predpovedalo, neuronálny oxidačný metabolizmus sa zvýšil najskôr po aktivácii s následným oneskoreným zvýšením astrocytickej glykolýzy.141,142 To si vyžaduje MCT.

Ukázalo sa, že oxid dusnatý znižuje reguláciu MCT 1. Vplyv CO na MCT a teda účinky laktátu na neurogliálnu-vaskulárnu jednotku neboli študované.

For more information:1950477648nn@gmail.com