Endogénny metabolizmus fruktózy by mohol vysvetliť Warburgov efekt a ochranu inhibítorov SGLT2 pri chronickom ochorení obličiek
Feb 22, 2022
Chronický zápal nízkeho stupňa je základom patogenézy neprenosných ochorení, vrátane chronickýchochorenia obličiek(CKD). Zápal je biologicky aktívny proces sprevádzaný biochemickými zmenami zahŕňajúcimi energiu, aminokyseliny, lipidy a nukleotidy. Nedávno sa pozorovalo zvýšenie glykolýzy pri niekoľkých zápalových poruchách, vrátane niekoľkých typovochorenie obličiek. Faktory spúšťajúce glykolýzu však zostávajú nejasné. Pridané cukry obsahujúce fruktózu sú prítomné v takmer 70 percentách spracovaných potravín a podieľajú sa na etiológii mnohých neprenosných chorôb. Vobličkyfruktóza je transportovaná do proximálnych tubulov prostredníctvom niekoľkých transportérov, aby sprostredkovala patofyziologické procesy. Fruktóza sa môže vytvárať vobličkypočas reabsorpcie glukózy (ako napr. pri cukrovke), ako aj zintrarenálnehypoxia, ktorá sa vyskytuje pri CKD. Metabolizmus fruktózy tiež poskytuje biosyntetické prekurzory zápalu prepnutím intracelulárneho metabolického profilu z mitochondriálnej oxidatívnej fosforylácie na glykolýzu napriek dostupnosti kyslíka, čo je podobné ako Warburgov efekt pri rakovine. Dôležité je, že kyselina močová, vedľajší produkt metabolizmu fruktózy, pravdepodobne hrá kľúčovú úlohu pri podpore glykolýzy stimuláciou zápalu a potlačením akonitázy v cykle trikarboxylových kyselín. Následná akumulácia glykolytických medziproduktov sa spája s produkciou biosyntetických prekurzorov, proteínov, lipidov a nukleových kyselín, aby sa pokryla zvýšená potreba energie pri lokálnom zápale. Tu diskutujeme o možnosti, že fruktóza a kyselina močová môžu sprostredkovať metabolický prechod na glykolýzu pri CKD. Navrhujeme tiež, že inhibítory sodno-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) môžu spomaliť progresiu CKD zníženímintrarenálneglukózy a následne hladiny fruktózy.
Kľúčové slová:fruktóza, Warburgov efekt, CKD - chronické ochorenie obličiek, zápaly, fibróza, obličky
ÚVODChronickýochorenie obličiek(CKD) sa v posledných desaťročiach zvýšil a je hlavnou príčinou morbidity a mortality. Centrálne pre diabetické aj nediabetické CKD jeintrarenálnezápalom a fibrózou. Tu uvádzame novú hypotézu, že fruktóza, či už poskytovaná v strave alebo produkovaná endogénne, by mohla hrať kľúčovú úlohu pri spôsobovaní ochorenia prostredníctvom svojej schopnosti vyvolať zápal prostredníctvom Warburgovho efektu. Tiež predpokladáme, že by to mohlo vysvetliť ochranný prínos inhibítorov kotransportéra sodíka a glukózy-2 (SGLT2). Zatiaľ čo iní navrhli, že inhibítory SGLT2 môžu poskytnúťobličkovéochranu zvrátením Warburgovho efektu (1), tu navrhujeme, že endogénny metabolizmus fruktózy by mohol byť mediátorom Warburgovho efektu v tomto rukopise a navrhujeme mechanizmus, ktorým by inhibítory SGLT2 mohli znížiť metabolizmus fruktózy vobličky.Keďže fruktóza je endogénne produkovaná aj v nediabetických podmienkach, naša hypotéza by sa mohla použiť na to, ako inhibítory SGLT2 zlepšujú diabetickú aj nediabetickú CKD.
FRUKTÓZA, METABOLICKÝ SYNDRÓM A CKDFruktóza je jednoduchý cukor prítomný v ovocí a mede a je tiež hlavnou zložkou pridaných cukrov, ako je sacharóza (disacharid fruktózy a glukózy) a kukuričný sirup s vysokým obsahom fruktózy (HFCS, kombinácia monosacharidu fruktózy a glukózy). Príjem fruktózy sa za posledné storočie prudko zvýšil v súvislosti s celkovým zvýšeným príjmom pridaných cukrov. Fruktóza sa môže v tele produkovať aj aktiváciou aldózoreduktázy (AR) v polyolovej dráhe (obrázok 1). Je známe, že množstvo stimulov zvyšuje expresiu AR, vrátane ischémie, hypoxie, hyperglykémie, hyperosmolality a kyseliny močovej (2–5). Zatiaľ čo produkcia endogénnej fruktózy je zvyčajne nízka, pribúdajú dôkazy o tom, že produkcia endogénnej fruktózy sa zvyšuje nielen pri cukrovke (6, 7), ale aj v dôsledku stravy s vysokým obsahom sacharidov, slaných jedál a alkoholu, ktoré sú bežné v západnej strave (8–11 ).
Výskum preukázal úlohu fruktózy pri mnohých neprenosných ochoreniach vrátane obezity, cukrovky, nealkoholického stukovatenia pečene a srdcových ochorení (12, 13) a akútnych aj chronických.ochorenie obličiek(5, 6, 14, 15). Klasicky sa to pripisuje účinku fruktózy na stimuláciu oxidačného stresu, endoteliálnej dysfunkcie, stimulácie vazopresínu a tvorby kyseliny močovej (12, 13, 16).
Nedávno sme preskúmali dôkazy, že fruktóza môže tiež napomáhať rastu rakoviny zapnutím metabolického prepínača uprednostňujúceho mitochondriálne dýchanie pred glykolýzou, čo sa podobá Warburgovmu efektu (17, 18). Warburgov efekt sa pravdepodobne podieľa aj na progresii nenádorových porúch, vrátane pľúcnej hypertenzie, kardiovaskulárnych chorôb, neuronálnych porúch aochorenia obličiek(19). Tu navrhujeme, že Warburgov efekt spôsobený fruktózou môže zohrávať úlohu pri chronických ochoreniachochorenie obličiek(CKD).
METABOLIZMUS FRUKTÓZY A EFEKT WARBURGGlykolýza je metabolická dráha, ktorá premieňa glukózu na pyruvát, ktorý môže vstúpiť do cyklu trikarboxylových kyselín (TCA) v mitochondriách, kde sa ATP vytvára prostredníctvom oxidačnej fosforylácie. Fruktóza sa líši od glukózy tým, že sa jedinečne metabolizuje na fruktóza 1-fosfát (Fru1P). Fru1P môže byť následne metabolizovaný, aby sa spojil s glykolytickou dráhou (obrázok 1). Počas metabolizmu fruktózy, aktivácia C izoformy offruktokinázy (ketohexokináza-C; KHK-C) znižuje fosfát aj adenozíntrifosfát (ATP) v bunke a spúšťa degradáciu adenozínmonofosfátu (AMP) AMP deaminázou smerom k produkcii kyseliny močovej. . Kyselina močová je intracelulárny prooxidant a je schopná potlačiť akonitázu, enzým katalyzujúci citrát na izocitrát v cykle TCA. Výsledkom je, že fruktóza môže pôsobiť ako metabolický prepínač, ktorý uprednostňuje rýchlejšiu tvorbu energie z glykolýzy v porovnaní s energiou generovanou mitochondriálnym dýchaním napriek dostupnosti kyslíka. Podobne ako Warburgov efekt pri raste rakoviny, aktivovaná glykolýza dodáva niekoľko medziproduktov spájajúcich sa s následnými metabolickými dráhami, vrátane pentózofosfátovej dráhy, hexozamínovej dráhy a syntézy lipidov, a tieto biosyntetické prekurzory prispievajú k zápalovej reakcii (17).
MECHANIZMY, KTORÝMI FRUKTÓZA STIMULUJÚ ZÁPALY OBLIČIEKVobličkyje fruktóza z potravy úplne prefiltrovaná cez glomerulus a reabsorbovaná v proximálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách prostredníctvom fruktózových transportérov exprimovaných v apikálnej membráne. Fruktóza sa fyziologicky využíva v cytosóle ako substrát pre glukoneogenézu na udržanie systémovej koncentrácie glukózy (18). Theobličkyje schopný endogénne produkovať fruktózu, aby sa vyrovnal s niekoľkými patologickými stavmi. Napríklad ischémia, vysoká hladina glukózy a vysoká osmolarita, ktoré sú všetky kľúčové zložky CKD, stimulujú aldózoreduktázu a aktivujú polyolovú dráhu (obrázok 2).
Nadmerné množstvo fruktózy v strave je škodlivéobličky. V skutočnosti sa u normálnych potkanov na diéte s vysokým obsahom fruktózy vyvinie mierny tubulointersticiálny zápal a fibróza. Expresia tubulárneho epitelového vimentínu, ukladanie kolagénu III a infifiltrácia imunitných buniek boli indukované fruktózou z potravy u hlodavcov (15, 20). V už existujúcichpoškodenie obličiekfruktóza urýchľuje progresiu oporanenia obličieks výraznými zápalovými zmenami glomerulov aj tubulointerstícia (14). Zistilo sa, že kultivované proximálne tubulárne bunky uvoľňujú zápalové cytokíny, vrátane monocytového chemoatraktantného proteínu-1 (MCP-1) v reakcii na fruktózu, metabolickú odpoveď sprostredkovanú kyselinou močovou (21).
Zápalová odpoveď na fruktózu je vyvolaná nielen fruktózou z potravy, ale aj endogénnou produkciou fruktózy v tubulárnych epiteliálnych bunkách. V skutočnosti štúdie na myšiach preukázali, že diabetes alebo hypoxia spôsobujúobličkovétubulárnych epitelových buniek na uvoľnenie niekoľkých zápalových cytokínov, vrátane aktivácie NFkB, expresie IL6 a CCL2, z ktorých všetky boli u myší s deficitom fruktokinázy otupené (5, 6). Endotelové bunky sú tiež stimulované k uvoľňovaniu intercelulárnej adhéznej molekuly-1 (ICAM-1) v reakcii na fruktózu (22). Pravdepodobným mechanizmom je schopnosť ofruktózy znižovať dostupnosť oxidu dusnatého (NO) v endotelových bunkách, pretože donori NO zmierňujú fruktózou indukovanú expresiu ICAM-1. Ukázalo sa, že tento účinok je spôsobený odpojením endoteliálnej NO syntázy (eNOS) v dôsledku oxidačného stresu vyvolaného fruktózou (23–25). Fruktózou indukovaná tvorba kyseliny močovej môže byť tiež zapojená do tohto procesu, pretože kyselina močová priamo zhoršuje funkciu endotelu (16, 26, 27).
CKD JE SPOJENÁ SO ZHORŠUJÚCIM SA OBLIVKOVEJ HYPOXIIZa normálnych fyziologických podmienok jeobličkydreň je v stave s nízkym obsahom kyslíka s parciálnym tlakom kyslíka v rozsahu 10 až 20 mmHg, čo je v kontraste s tlakom v kôre, ktorý je asi 50 mmHg (28). Fyziologická hypoxia do značnej miery závisí od vysokej potreby kyslíkaobličkovérúrkové články na udržanie transportu elektrolytov. Prívod kyslíka je v tejto oblasti tiež obmedzený, pretože cievny systém je prevádzkovaný protiprúdovým systémom, v ktorom kyslík difunduje z arteriálnej do venóznej vasa recta a zanecháva vonkajšiu dreň s nedostatkom kyslíka (28). Za patologických podmienok sa nízka hladina kyslíka ďalej urýchľuje. Napríklad strata glomerulárnych kapilár pri glomerulárnej skleróze znižuje prietok krvi do distálnych peritubulárnych kapilár s ďalším znížením dodávky kyslíka. Podobne anémia spojená s CKD môže znížiť prísun kyslíka, zatiaľ čo konstrikcia eferentnej arteriolyintrarenálneaktivácia systému renín-angiotenzín-aldosterón znižuje prietok krvi do tubulointersticiálnej oblasti s podobnými účinkami na dodávku kyslíka (28). Keďže ide pravdepodobne o zdieľané mechanizmy v progresiiochorenia obličiekhypoxia sa považuje za zjednocujúcu cestu ku konečnému štádiuochorenie obličiek (28, 29).
Theobličkysú fyziologicky vybavené kompenzačnými odpoveďami na hypoxiu. Ochranné systémy zahŕňajú aktiváciu hypoxiou indukovaného faktora-1a (HIF-1a), ktorý je schopný stimulovať expresiu erytropoetínu na zvýšenie počtu erytrocytov, a indukciu vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) na vyvolanie angiogenézy (30), pričom obe pomáhajú dodávať kyslík do hypoxických periférnych tkanív. Tieto kompenzačné reakcie sa však môžu zmeniť na škodlivé za niekoľkých patologických stavov. Najmä HIF by sa mohol zmeniť na profifibrotický pri pretrvávajúcej hypoxii pri CKD (31). Mechanizmus sa pravdepodobne podieľa na schopnosti HIF uprednostňovať glykolýzu pred mitochondriálnym dýchaním a indukovať
produkciu endogénnej fruktózy (32, 33). Napriek tomu je v podmienkach chronickej hypoxie pravdepodobné, že mitochondriálna funkcia môže byť postupne znížená, takže je potrebný prechod na glykolýzu.
EFEKT WARBURG SA SÚČASŤUJE NA CKDMitochondrie sú už dlho uznávané ako miesto zvýšeného oxidačného stresu pri cukrovke a aberantná aktivácia mitochondrií by tiež mohla hrať kľúčovú úlohu pri diabetických komplikáciách (34–36), aj keď stále existujú určité kontroverzie (37). Nedávne dôkazy však ukázali, že mitochondriálna funkcia je pri cukrovke skôr potlačená a obnova normálneho mitochondriálneho zdravia sa zlepšuje.obličkovékardiovaskulárne a neurónové výsledky (38–42). V súlade s týmito zisteniami experimentálne štúdie ukázali, že glykolytické medziprodukty a enzýmy sú vobličkykôry pri cukrovke 2. typu (42). Podobne metabolity v mitochondriálnom citrátovom cykle boli významne znížené u pacientov s diabetickou nefropatiou v porovnaní so zdravými kontrolami (43). Tieto údaje naznačujú, že aktivovaná glykolýza je dominantná nad mitochondriálnou funkciou a hrá patologickú úlohu pri diabetickej nefropatii.
Existuje tiež dôkaz, že pri iných typoch CKD môže dôjsť k posunu od oxidačného stresu ku glykolýze. Jedným príkladom je autozomálne dominantná polycystikaochorenie obličiek(ADPKD), ktorý je spôsobený mutáciami straty funkcie buď v PDK1 alebo PKD2 (44). Rowe a kol. zistili, že kultivované myšacie embryonálne fifibroblasty (MEF) odvodené od Pkd-/- myší prednostne využívali vyššie množstvo glukózy, ale vylučovali vyššie množstvo laktátu do kultivačného média ako bunky z myší divokého typu (45). Okrem toho Pkd-/- MEF produkovali vyšší obsah ATP, ktorý bol spojený s upreguláciou enzýmov glykolýzy a mal len malý účinok oligomycínu, inhibítora mitochondriálnej syntézy ATP, čo naznačuje, že ATP je produkovaný glykolýzou, ale nie mitochondriálnou dýchanie. Podobne aj myš bez Pkd vobličkovétubuly, ako myšací model pre ADPKD, vykazovali aktiváciu glykolýzy, zatiaľ čo blokovaním glykolýzy pomocou 2DG, analógu glukózy, sa podarilo utlmiť proliferáciu tubulárnych buniek, čo viedlo k zníženiuobličkyveľkosť a tvorba cysty (45, 46).
Posun ku glykolýze sa pozoroval aj v modeli unilaterálnej ureterálnej obštrukcie a pri liečbe TGF-b1-obličkovémodel fibrózy. Konkrétne Ding a kol. zistili, že aktivácia myofifibroblastov vobličkybola spojená so zvýšeným vychytávaním glukózy a produkciou laktátu vobličkyktoré by bolo možné zmierniť blokovaním glykolýzy pomocou 2-deoxyglukózy. Potom sa ukázalo, že to predstavuje metabolický prepínač závislý od TGF b1-, ktorý uprednostňuje glykolýzu pred mitochondriálnym dýchaním. Tieto údaje naznačujú, že Warburgov efekt by mohol hrať kľúčovú úlohu v proceseobličkovéfibróza (47).
FRUKTÓZA AKO MECHANIZMUS NA VYVOLANIE EFEKTU WARBURG PRI CKDPozorovanie, že CKD je spojené so zhoršenímintrarenálneischémia a hypoxia môžu mať veľký vplyv naintrarenálnemetabolizmus. Ako sme už spomenuli, HIF-1a súvisiaci s hypoxiou stimuluje produkciu a metabolizmus endogénnej fruktózy. Park a kol. študovali úlohu fruktózy s nahými krtovitými potkanmi, ktoré môžu prežiť dlhší čas v hypoxických podmienkach, a zistili, že mechanizmus tolerancie voči hypoxii sa pripisuje ich schopnosti endogénne produkovať fruktózu (32). Fruktóza môže byť metabolizovaná aj za podmienok s nízkym obsahom kyslíka, pričom môže poskytnúť niekoľko biosyntetických medziproduktov niekoľkými cestami, aby sa splnila požiadavka na ochranu buniek (ako je uvedené v časti vyššie).
Zatiaľ čo fruktóza mala byť pravdepodobne protektívna pri ischémii, za patologických podmienok môže mať fruktóza škodlivé následky. Mirtschink a kol. zistili, že fruktokináza bola upregulovaná za podmienok s nízkym obsahom kyslíka ako cieľový gén HIF, ale prispela k rozvoju hypertrofického srdca u myší, zatiaľ čo srdcová hypertrofia bola blokovaná u myší s deficitom fruktokinázy (33). Vobličky,endogénna fruktóza môže byť škodlivá pri niekoľkých patologických stavoch. Andres-Hernando a kol. ukázali, že prechodná ischémia bola schopná indukovať endogénnu fruktózu vobličkovétubulov a opäť sa zistilo, že je škodlivý, pretože blokovanie metabolizmu fruktózy zlepšujepoškodenie obličiekna ischemicko-reperfúznom myšom modeli (5).
Ďalšie prostredie, kde endogénna produkcia fruktózy vobličkyje vysoká pri diabetickej nefropatii. Pri diabetickej nefropatii nie je lenintrarenálneischémia a hypoxia, ale vysoký prenos glukózy v proximálnych tubuloch. Lokálne zvýšenie glukózy je ďalším hlavným stimulom pre produkciu fruktózy. Keďže fruktokináza je prítomná v proximálnych tubuloch (S1 až S3), je pravdepodobné, že endogénna produkcia fruktózy je vysoká (7). V skutočnosti sa zistilo, že blokovanie fruktokinázy je ochranné pri experimentálnej diabetickej nefropatii (6).
Proximálne tubulárne bunky normálne uprednostňujú lipidy pred glukózou na výrobu energie, takže glykolýza sa v tomto type buniek neuskutočnila. Bolo by to spôsobené nerovnováhou enzymatických aktivácií pre glykolýzu v porovnaní s aktiváciami pre glukoneogenézu (18). Pretože proximálne tubulárne bunky sú hlavným miestom metabolizmu fruktózy vobličkykeďže tu je prevažne exprimovaná fruktokináza, metabolizmus fruktózy sa fyziologicky spája s glukoneogenézou, ale nie s glykolýzou (18). To však neplatí pre poškodené tubuly. V skutočnosti sú poškodené proximálne tubulárne bunky často spojené s mitochondriálnou alteráciou, čo vedie k metabolickému prechodu z mitochondriálnej oxidatívnej fosforylácie na glykolýzu so zosilnenou expresiou glykolytických enzýmov (48). Dôležité je, že keď sa fruktóza metabolizuje s glukózou, aktivita glukokinázy sa zvýši (49–52).
MOHLI BY PRISPÔSOBIVÉ ÚČINKY INHIBITOROV SGLT2 PRI DIABETICKÝCH A NEDIABETICKÝCH CKD SPÔSOBOVAŤ PREVENCIU METABOLICKÉHO PREPNUTIA KU GLYKOLÝZE?Inhibítory SGLT2 nedávno získali pozornosť lekárov a výskumníkov pre ich hlavné terapeutické prínosy, ktoré presahujú rámec kontroly glykémie u nediabetikov aj diabetikov.ochorenia obličieka pri kardiovaskulárnych komplikáciách spojených s CKD (53, 54). Zatiaľ čo presné mechanizmy zostávajú nejasné, nedávne štúdie ukázali, že ochranné účinky môžu byť spôsobené prevenciou oxidácie lipidov z metabolickej prepínacej formy na glykolýzu, pretože aberantná glykolýza bola pravdepodobne spojená s epitelovou-mezenchymálnou transformáciou buniek proximálnych tubulov u diabetických pacientov. nefropatia (55, 56). Okrem toho môžu inhibítory SGLT2 znižovaťintrarenálneblokujú vychytávanie glukózy, a tým znižujúintrarenálnehypoxia s blokovaním HIF-1akumulácie a s prevenciou redukcie klotho, udalostí, pri ktorých sa očakáva zníženie glykolýzy (57, 58). Ďalším ochranným účinkom inhibície SGLT2 je chronický posun využitia paliva smerom k tukovým substrátom, aby sa vyvolal významný prírastok lipolýzy a ketogenézy (59). Zvýšenie obsahu ketónov tiež naznačuje zvýšenie oxidácie b a zníženie rýchlosti glykolýzy (60), čo môže vysvetliť kardioprotektívne aj nefroprotektívne účinky (61). Stimulácia AMPK a sirtuínu-1 je pravdepodobne ďalším mechanizmom ochranného účinku inhibítorov SGLT2 (62).
Jedným z hlavných účinkov inhibítorov SGLT2 je blokovanie absorpcie glukózy do segmentov S1 a S2 proximálneho tubulu, čo by malo pôsobiť na zníženie množstva glukózy premenenej na fruktózu. Keďže v tomto mieste je exprimovaná určitá fruktokináza (15), mohlo by to predstavovať spôsob blokovania Warburgovho efektu. V súlade s týmto návrhom blokovanie fruktokinázy znižuje závažnosť diabetickej nefropatie u myší (6, 7). Predtým sme však naznačili, že blokovanie vychytávania glukózy do segmentov S1 a S2 proximálneho tubulu môže zvýšiť množstvo glukózy reabsorbovanej segmentom S3, čo by mohlo viesť k dostatočnej tvorbe fruktózy, takže jej metabolizmus fruktokinázou by mohol viesť k tubulárnemu zranenie a akútnepoškodenie obličiek(63). Celkovo by sa však dalo očakávať, že použitie inhibítorov SGLT2 bude mať ochranný účinokobličky.
KONTROVEZNÁ ÚLOHA GLYKOLÝZY VS. OXIDATÍVNY METABOLIZMUS PRI AKTIVÁCII MAKROFÁGOVMakrofágy sa podieľajú na indukcii fruktózyobličkovézápal (14, 15, 22). Existujú dva hlavné makrofágové fenotypy: prozápalový (M1) fenotyp, ktorý sa spolieha na glykolýzu a protizápalový/proriešiaci (M2) fenotyp, ktorý závisí od oxidatívnej fosforylácie (64, 65). Keďže makrofágy exprimujú Glut5 na svojom povrchu (66) a fruktóza stimuluje makrofágy k uvoľňovaniu prozápalových cytokínov (67, 68), fruktóza môže byť ideálnym palivom pre makrofág M1 vďaka svojej schopnosti stimulovať glykolýzu. Hoci niekoľko štúdií naznačuje, že mitochondriálny respiračný reťazec je aktívny aj v zápalových makrofágoch M1, môže fungovať tak, že produkuje reaktívne formy kyslíka na zabíjanie infekčných baktérií, na rozdiel od stimulácie syntézy ATP (69).
Na rozdiel od toho nedávna štúdia preukázala, že oxidačný metabolizmus, ale nie glykolýza, hrá dominantnú úlohu aktivácie makrofágov pri zápale vyvolanom fruktózou, pretože blokovanie oxidatívnej fosforylácie, ale nie inhibícia glykolýzy, potláčalo uvoľňovanie prozápalových cytokínov (67). Kľúčovým zistením bolo, že fruktóza stimuluje vychytávanie glutamínu na aktiváciu cyklu TCA, čo vedie k aktivácii mTORC1 na uvoľnenie zápalových cytokínov v ľudských monocytoch a myších makrofágoch. Zatiaľ čo metabolizmus fruktózy inhibuje akonitázu, a preto potláča cyklus TCA, metabolizmus glutamínu dodáva a-ketoglutarát, ktorý môže obísť tento krok a umožniť tak oxidačnú fosforyláciu (70, 71).
Vzhľadom na tieto skutočnosti makrofágy pravdepodobne využívajú na svoju aktiváciu buď glykolýzu alebo oxidačnú fosforyláciu a presný mechanizmus, akým makrofágy vyberajú metabolické dráhy, zostáva nejasný. Potenciálnym vysvetlením je, že dostupnosť kyslíka je determinantom, pretože aktivita aktivity cytochróm c oxidázy klesá, keď koncentrácia kyslíka klesne pod 1.0mM (72). Podobne Semba a kol. tiež nedávno skúmali úlohu kyslíka pri migrácii makrofágov a ukázali, že pri ťažkej hypoxii je dominantná glykolýza, zatiaľ čo aktivita cytochróm c oxidázy je vážne blokovaná (73). Aktivita cytochrómu c sa zase zapne s dostupnosťou kyslíka a glykolýza je úplne nahradená oxidačnou fosforyláciou za aeróbnych podmienok.
Celkovo tieto štúdie naznačujú, že aktivácia makrofágov závisí od glykolýzy alebo oxidatívnej fosforylácie a výber metabolických dráh môže čiastočne závisieť od dostupnosti kyslíka. Je pravdepodobné, že glykolýza poháňa aktiváciu makrofágov M1 v hypoxických podmienkach, zatiaľ čo oxidačná fosforylácia sa používa v aeróbnych podmienkach (73). Tieto štúdie naznačujú, že metabolizmus fruktózy môže byť ovplyvnený aj dostupnosťou kyslíka, takže aktivácia metabolickej dráhy v makrofágoch môže byť určená koncentráciou fruktózy a hladinami kyslíka.
ZÁVERYNaše štúdie naznačujú, že fruktóza môže hrať úlohu pri CKD. K tomu môže dôjsť sekundárne v dôsledku nadmerného príjmu fruktózy zo stravy. Môže to však byť aj dôsledok endogénnej produkcie fruktózy riadenejintrarenálneischémia alebo zvýšený prenos glukózy. Nakoniec, potlačenie týchto dráh môže vysvetliť ochranný účinok inhibítorov SGLT2 pri diabetickej aj nediabetickej CKD.