Od poranenia obličiek k rakovine obličiek

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Anna Julie Peired1,2 , Elena Lazzeri1,2 , Francesco Guzzi2 , Hans-Joachim Anders3 a Paola Romagnani1,2,4

Kancerogenéza je komplexný proces zahŕňajúci zárodočné a/alebo somatické mutácie vedúce k nekontrolovanej expanzii mutovaných buniek. Často k tomu dochádza v sérii krokov, v ktorých početné kombinácie mutácií len postupne prekračujú prah neobmedzeného rastu buniek.1 Poškodenie tkaniva je známym spúšťačom karcinogenézy z 2 dôvodov: (i) jeho potenciál vyvolať poškodenie DNA a somatické mutácie najmä v kmeňových bunkách s dlhou životnosťou rezidentných v tkanive2; a (ii) jeho potenciál podporovať expanziu takýchto mutovaných buniek počas procesu opravy tkaniva.3 Tieto 2 mechanizmy napríklad prispievajú k vzniku kolorektálneho karcinómu súvisiaceho so zápalovým ochorením čriev4 arakovina pľúcsúvisiace s expozíciou toxickým dymom a prachovým časticiam,5 rakovinou žalúdka súvisiacou s atrofickou gastritídou6 a hepatocelulárnym karcinómom súvisiacim s cirhózou.7 Početné epidemiologické štúdie uvádzajú súvislosť medzi chronickým ochorením obličiek (CKD) a rakovinou obličiek (tabuľka 18–15). Hoci sa obe vyskytujú prednostne v druhej polovici života, zostáva nejasné, či a ako sú tieto asociácie spojené kauzalitou. Napríklad príčinná súvislosť môže byť jedným zo spôsobov, pretože liečba nádorov vrátane chirurgického zákroku a antiangiogénnych činidiel alebo mechanických cieľov rapamycínu (mTOR) a inhibítorov imunitných kontrolných bodov zahŕňa zvýšené riziko akútnychpoškodenie obličiek(AKI) a CKD.16,17 Podobne, čipoškodenie obličiekpríčiny rakoviny obličiek nie je vôbec jasné, hoci niektoré štúdie to naznačujúobličkyrakovina sa vyvinie po epizóde AKI alebo po rokoch CKD v štádiuobličkyzlyhanie (tabuľka 218–25). V tejto recenzii diskutujeme o úlohepoškodenie obličiekako vodič rakoviny obličiek.

cistanche môže liečiť ochorenie obličiek a predchádzať rakovine obličiek

Začíname s epidemiologickými a genetickými dôkazmi, diskutujeme o rozvíjajúcej sa experimentálnej podporepoškodenie obličiekako spúšťač poškodenia DNA a klonálnej proliferácie mutovaných obličkových buniek v rôznych obličkových kompartmentoch, určujúcich histotyp nádoru. Diskutujeme o nedávnych poznatkoch o domnelých bunkách pôvodu pre benígne a malígneobličkynádory a vysvetľujú, ako zmeny sprostredkované poranením v aktivácii odlišných signálnych dráh prispievajú k rôznym histotypom nádorov obličiek. Ďalej skúmame, ako vnútorné mechanizmy opravy obličiek, ktoré prechodne pôsobia na epizódy AKI a ktoré trvalo pôsobia pri CKD, podporujú rast nádoru a recidívu nádoru. Nakoniec navrhujeme, že prevencia AKI a CKD je najlepším spôsobom, ako zastaviť vývoj karcinómu obličkových buniek (RCC) a vyhnúť sa jeho následkom. Tento koncept obojsmernej kauzálnej korešpondencie: Paola Romagnani, Katedra experimentálnych a klinických biomedicínskych vied, Univerzita vo Florencii, Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze, Taliansko. Prijaté 21. októbra 2020; revidované 4. februára 2021; prijaté 17. februára 2021; publikované online 29. marca 2021 www.kidney-international.org prehľad Kidney International (2021) 100, 55 –66 55vzťah medzi ochorením obličiek a nádormi obličiek si vyžaduje ústrednú úlohu nefrológa pri prevencii a liečbe pacientov srakovina obličiek.

Rizikové faktory pre rakovinu obličiek sú rizikové faktory pre ochorenie obličiek

Epidemiologické štúdie identifikujú asociácie, ale bez potvrdenia príčinnej súvislosti takéto asociácie často spúšťajú zavádzajúce interpretácie. Napríklad pri hľadaní neznámych príčinrakovina obličiekepidemiologické štúdie identifikovali niekoľko „rizikových faktorov“, pre ktoré nie je vždy zrejmá priama príčinná súvislosť s karcinogenézou (tabuľka 326–43). Podporuje obezitu, cukrovku, hypertenziu, fajčenie, nefrotoxické lieky a ťažké kovypoškodenie obličiekAKI alebo CKD a môžu nepriamo súvisieť s výskytom rakoviny obličiek súvisiacou so zranením.44–46 Nefrotoxické lieky a ťažké kovy skutočne vyvolávajú epizódy toxického AKI spojeného s neurozápalmi a oxidačným stresom.45 Obezita, cukrovka a fajčenie sú dobre známe. zavedené rizikové faktory pre glomerulárnu hyperfiltráciu a CKD súvisiace s glomerulosklerózou, čo vedie k strate nefrónov a značným adaptačným bunkovým zmenám vo zvyšných nefrónoch, aby sa prispôsobili metabolickým potrebám.46 Napokon, hypertenzia je skôr ako príčina často dôsledkom ochorenia obličiek a citlivým indikátor skorého CKD.44

Miestne špecifické poranenia obličiek spôsobujú jedinečné podtypy rakoviny obličiek

Hromadné dôkazy naznačujú, že rôzne podtypy nádorov obličiek pochádzajú z buniek umiestnených v mieste počiatočného poškodenia. Okrem toho prevalencia rôznychrakovina obličiekhistotypy koreluje s prevalenciou špecifických spúšťačovpoškodenie obličiek.

Najčastejšie: jasnobunkový karcinóm vyvolaný metabolickým preťažením proximálneho tubulu zvyšku nefrónu pri CKD (segment S1/S2).

Prospektívne štúdie naznačujú, že CKD priamo spôsobujerakovina obličieknajmä histotypu RCC z čistých buniek (ccRCC), ktorý predstavuje 70 až 80 percentrakoviny obličiek. Následná štúdia s 33 346 jedincami vo veku 26 až 61 rokov na začiatku s mediánom sledovania 28 rokov ukázala, že stredne ťažké CKD na začiatku zvýšilo následné rizikoobličkyrakovina.19 Obezita a cukrovka, ktoré podporujú CKD, tiež riadia rozvoj RCC. Spojenie medzi týmito 2 stavmi predstavuje metabolické preťaženie buniek proximálneho tubulu vo zvyšných nefrónoch, ktoré zažívajú drasticky zvýšenú hyperfiltráciu jedného nefrónu (a tubulárnu hyper reabsorpciu).47 To vedie k chronickému kortikálnemu poškodeniu a CKD u pacientov s obezitou a diabetes, s možným následným rozvojom ccRCC, ktorý typicky pochádza z buniek kortikálneho proximálneho tubulu (segment S1/S2)47 (obrázok 125, 44–46, 48–57).

Stále časté: papilárny karcinóm vyvolaný ischemickou nekrózou proximálnych tubulov (segment S3). Údaje získané z talianskych a dánskych kohortových štúdií naznačujú, že pacienti s predchádzajúcimi epizódami AKI vykazujú zvýšené riziko rozvoja papilárneho RCC (pRCC).25 Ďalšia multicentrická analýza ukázala, že pacienti, ktorí podstúpili resekciu tumoru pre pRCC a prekonali pooperačnú epizódu AKI, mali vyššie riziko recidívy nádoru v porovnaní s tými, ktorí nemali pooperačnú AKI, čo naznačuje, že ischemické poškodenie podporuje rast nádoru.25 Táto súvislosť bola ďalej potvrdená v experimentálnom modeli AKI, kde autori pozorovali, že postischemická AKI podporuje dlhodobú rozvoj papilárnych nádorov u myší aktiváciou dráh podporujúcich rast nádoru.25 Priamy dôkaz príčinnej súvislosti medzi ischemickou AKI arakovina obličiekpochádzali z experimentov ukazujúcich nástup papilárnych adenómov 3 až 6 mesiacov po ischémii, ktoré sa v niektorých prípadoch neskôr transformovali na pRCC v klasickej sekvencii adenóm-karcinóm.25 Papilárne adenómy a karcinómy sú väčšinou lokalizované vo vonkajšom pruhu vonkajšej drene, kde ischemická nekróza postihuje bunky segmentu S3 proximálnych tubulov25 (obrázok 1).

Zriedkavé, ale špecifické: lítium je toxické pre zberné kanáliky a spôsobuje nádory odvodené od zberných kanálikov.

Lítiová terapia je spojená s toxicitou zberných kanálikov, čo vedie k nefrogénnemu diabetes insipidus až u 40 percent pacientov.58 Štúdie ukazujú, že lítium spôsobuje stratu molekulárneho vodného kanála aquaporínu-2. Lítium tiež mení dráhu Notch, ktorá sa podieľa na mnohých aspektoch biológie rakoviny59 a má dôležitú úlohu pri regulácii udržiavania stavov zrelých obličkových epiteliálnych buniek.60 Dlhodobá expozícia lítiu vedie k tubulointersticiálnej nefritíde a cystám obličiek, ktoré pochádzajú z distálnej tubuly a zberné kanáliky.58 Hoci dlhodobé užívanie lítia nie je spojené so zvýšeným kumulatívnym rizikomrakovina obličiek,61 pacientov liečených lítiom vykazuje vysoké riziko vzniku onkocytómov/chromofóbneho RCC (ktoré vznikajú zo spoločnej progenitorovej lézie62 a sú histologicky a morfologicky podobné63) a hromadia sa karcinómy kanálikov49 (obrázok 1). Všetky tieto nádory pochádzajú zo zberného kanálika a sú hlásené ako zriedkavé.48,49,64 Výbor pre hodnotenie farmakovigilančných rizík Európskej agentúry pre lieky však súhlasil s tým, že dôkazy sú dostatočné na to, aby sa dospelo k záveru, že dlhodobé používanie lítia môže vyvolať mikrocysty onkocytómy a zberný kanálikobličkové karcinómy(http://www.ema.europa.eu/docs/en{0}}GB/ dokument_knižnica/PRAC_odporúčanie_na_signál /2015/ 01/WC500181043.pdf). Zvieratá liečené lítiom stále vykazovali zvýšenú proliferáciu hlavných buniek, ako aj zvýšený počet interkalovaných buniek, pravdepodobne v dôsledku proliferácie a diferenciácie progenitorových buniek alebo konverzie hlavných buniek na interkalované bunky.50 onkocytómy a karcinómy zberného kanálika predstavujú ďalší príklad miestne špecifickej kancerogenézy poranenia vobličky.

Zriedkavé, ale špecifické: kosáčikovitá anémia vyvoláva ischemické poškodenie drene a medulárny karcinóm.

Kosáčikovitá anémia (SCA) je monogénne hemoglobínové ochorenie spojené s opakujúcimi sa epizódami orgánovej hypoperfúzie, ischémie tkaniva a nekrózy.65 Kosáčikovitá nefropatia je závažnou komplikáciou SCA s možnou progresiou do CKD azlyhanie obličiek.66,67 V prierezovej štúdii detí s SCA bol zvýšený krvný tlak a CKD identifikovaný u 16,7 percenta a 8,3 percenta pacientov.67 Ischémia počas kosákovitých epizód môže nezvratne poškodiť vaskulárnu architektúru drene obličiek,52 niekedy nasledovaný rozvojom medulárneho karcinómu,52,53 agresívnej formyrakovina obličiektakmer výlučne spojené s SCA.51 Skutočne, extrémne stavy hypoxie a hypertonicity obličkovej drene, v kombinácii s regionálnou ischémiou vyvolanou kosáčikovitosťou červených krviniek, aktivujú mechanizmy opravy DNA na riadenie delécií a translokácií v matrici nesúvisiacej so spínačom/sacharózou. -asociovaný, aktín-dependentný regulátor chromatínu, podrodina b, člen 1 (SMARCB1), tumor supresorový gén, ktorý je lokalizovaný v krehkej oblasti chromozómu 2268 (obrázok 1).

Táto asociácia naznačuje príčinu poškodenia rakoviny, pretože rakovina nemôže spôsobiť SCA, mutácie hemoglobínu nemôžu priamo spôsobiť medulárnu rakovinu a medulárna rakovina súvisiaca so SCA sa nevyskytuje bezpoškodenie obličiek52,53 Preto, na rozdiel od monogénnych foriem rakoviny obličiek, ktoré priamo zahŕňajú mutácie v obličkových bunkách, súvisiace s SCArakovina obličiekposkytuje silné vodítko pre úlohu zranenia vrakovina obličiek, pretože príčinný gén chýba vo vnútri obličkových buniek a zodpovedá iba zapoškodenie obličiekako upstream udalosť pred rakovinou obličiek. V tomto kontexte je tiež nepravdepodobná úloha analgetík a iných potenciálnych tretích faktorov, pretože medulárna lokalizácia poranenia a podtyp rakoviny argumentujú proti toxickému spúšťaču, ale podporujú príčinnú úlohu ischemického poškodenia sprostredkovaného SCA v tejto polohe. Rakovina obličiek súvisiaca s SCA teda poskytuje ďalší dôkaz koncepciepoškodenie obličiekmôže byť spúšťačomrakovina obličiek.

Monogénne rakoviny obličiek odhaľujú základné signálne dráhy v kancerogenéze obličiek a oprave obličiek

Niekoľko monogénnych foriemrakovina obličiekukazujú, že základné onkogény a dráhy zapojené doobličkykarcinogenéza sa tiež podieľa na reakcii napoškodenie obličieka opravovať.

Von Hippel-Lindauov syndróm.Mutácie v supresorovom géne von Hippel-Lindau (VHL) môžu spôsobiť autozomálne dominantný rakovinový syndróm s viscerálnymi cystami v obličkách70 a rakovinu obličiek typu čírych buniek (ccRCC) u 24 percent až 45 percent pacientov.71 Naopak, 90 percent pacientov so sporadickým ccRCC nesie mutácie vedúce k inaktivácii VHL.72 VHL je kľúčovým regulátorom proteínov zapojených do snímania kyslíka prostredníctvom dráhy hypoxiou indukovateľného faktora (HIF). Mutácie VHL umiestňujú postihnuté bunky do stavu pseudohypoxie, čím podporujú jedinečný angiogénny stav a nepretržitú mitogénnu signalizáciu.71 Je zaujímavé, že mutácie VHL sú vysoko rozšírené pri získanom cystickom ochorení obličiek a v ccRCC u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek, čo naznačuje, žepoškodenie obličiekmôže vyvíjať selekčný tlak na bunky nesúce mutácie VHL a aktiváciu HIF.73 Okrem toho sa metabolický stres vo zvyšných nefrónoch obličiek s CKD premieta do pseudohypoxie na bunkovej úrovni, ktorá permanentne spúšťa aktiváciu HIF, čo vedie k chronickej mitogénnej reakcii na nahradenie tubulárneho epitelu bunky podliehajúce metabolickému stresu.74 Tieto pozorovania by mohli poskytnúť zdôvodnenie asociácie medzi ccRCC a predchádzajúcim CKD a vysvetliť, prečo ccRCC pochádza z proximálneho stočeného tubulu, kde sa primárne vyskytuje metabolické preťaženie. Okrem toho by to mohlo vysvetliť, prečo je ccRCC, súvisiaci s CKD, ktorý je v populácii vysoko rozšírený, najčastejšímrakovina obličiek. Napokon, hypoxia je hlavným spúšťačom AKI a dráha HIF je silne aktivovaná po epizódach AKI, aby vyvolala mitogénnu odpoveď potrebnú na nahradenie nekrotických tubulárnych epitelových buniek.75

Autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek.Mutácie v polycystickej chorobe obličiek (PKD) 1 (kódujúce polycystín-1) alebo PKD2 (kódujúce polycystín-2)76 spôsobujú progresívne sa zväčšujúce početné bilaterálne obličkové cysty, čo vedie kobličkyzlyhanie u 50 percent pacientov s autozomálnym dominantným polycystickým ochorením obličiek (ADPKD) vo veku 60 rokov.76 Cystické a solídne nádory obličiek majú veľa podobností v zmysle nekontrolovanej hyperplázie renálnych epitelových buniek77 kvôli mnohým biologickým podobnostiam medzi ADPKD a rakovinou. Dostupné údaje o výskyte rakoviny u pacientov s ADPKD na dialýze78 alebo po transplantácii22,79 ukázali zvýšené rizikoobličkyv porovnaní s bežnou populáciou, ale nie s inými pacientmi na renálnej substitučnej terapii bez ADPKD.80 Nedávno vo veľkej kohortovej štúdii uskutočnenej na Taiwane Yu et al. hlásili zvýšenú náchylnosť narakovina obličieku pacientov s ADPKD pred liečbou náhradou funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi bez ochorenia, ale s podobným (alebo žiadnym) stupňom poškodenia funkcie obličiek,81 aj po úprave na všetky potenciálne mätúce faktory. To podporuje hypotézu, že typické renálne cystické zmeny u pacientov s ADPKD, a najmä klastrovitá papilárna hyperplázia, môžu predstavovať prekancerózne lézie, ktoré sa môžu vyvinúť v RCC, zvyčajne papilárneho histotypu.82,83 Ďalším možným vysvetlením je nadmerná aktivácia cysty výstelky epitelových buniek84 dráh zapojených dopoškodenie obličiek85,86 ako aj v patogenézerakovina obličiek(tj aberantná aktivácia Notch a HIF-1a).87,88

Komplex tuberóznej sklerózy.Komplex tuberóznej sklerózy (TSC) je autozomálne dominantné ochorenie89 v dôsledku zárodočných inaktivujúcich mutácií génov TSC1 (kódujúcich hamartín) alebo TSC2 (kódujúcich tuberín), ktoré tvoria komplex, ktorý negatívne reguluje komplex mTOR 1, hlavný regulátor bunkovej proliferácie a diferenciácie. 90 Prejavy zahŕňajú multifokálne angiomyolipómy, epitelové cysty a RCC až u 5 percent pacientov, vrátane ccRCC, 90 pRCC, 90 chromofóbneho RCC,91 a neuroendokrinných nádorov.89 Druhé zásahy možno identifikovať vo zvyšnej alele TSC1 alebo TSC2 v väčšina sporadických angiomyolipómov92 a RCC súvisiace s TSC.93 Mutácie v TSC2 boli pozorované u 60 percent získaných cystickýchobličkypacientov s ochorením,94 čo naznačuje úlohu vo vývoji sporadických cýst/RCC. Bola hlásená silná súvislosť medzi vekom, veľkosťou angiomyolipómu a CKD; pacienti s horším štádiom CKD bývajú starší a majú pokročilejší angiomyolipóm.95 CKD sa môže vyvinúť ako dôsledok chirurgického odstránenia renálneho parenchýmu v dôsledku rastu angiomyolipómu alebo cýst alebo akútneho krvácania z angiomyolipómov a/alebo RCC.96,97 skutočnosť, že nadmerná aktivácia mTOR je zodpovedná za renálne lézie u pacientov s TSC, dokazuje účinnosť liečby inhibítormi mTOR.90,98 Okrem toho inhibítory mTOR zlepšujú glomerulárnu hypertrofiu a hyperfiltráciu u pacientov s CKD súvisiacim s cukrovkou, čo naznačuje, že táto dráha hrá rozhodujúcu úlohu vpoškodenie obličieka oprava.87,99

Dedičný pRCC. Dedičné papilárne karcinómy obličiek sa pozorujú pri rôznych zriedkavých genetických syndrómoch.72 100 Najmä dedičný pRCC typu 1 je spojený s častými prírastkami chromozómu 7 zahŕňajúcimi aktivačné mutácie MET.72 Podobne somatické alebo zárodočné mutácie alebo iné genetické zmeny zahŕňajúce gén MET sú pozorované v 81,3 percentách pRCC typu 1.101 Gén MET kóduje tyrozínkinázový receptor, ktorý viaže hepatocytový rastový faktor, ktorý chráni pred smrťou tubulárnych buniek102 a podieľa sa na AKI.

Poranenie obličiek poháňa kancerogenézu z dlho žijúcich progenitorových buniek, ktoré sa množia počas opravy obličiek

Rastúci počet dôkazov naznačuje, že predpokladané renálne progenitory predstavujú rozhodujúce spojenie medzi mnohými typmiobličkyrakovina,103–105 AKI,25 a CKD.106–109 Renálne progenitory sú nezrelé prekurzory epitelových buniek lokalizovaných v glomerule a vo všetkých segmentoch nefrónu a v zbernom kanáliku.108–115 Na rozdiel od vysoko proliferatívneho fenotypu progenitory rezidentné v tkanivách v orgánoch s vysokým obratom, ako je koža alebo črevo, obličkové progenitory sú väčšinou v kľude a vykazujú obmedzenú spontánnu proliferatívnu schopnosť nahradiť fyziologické straty podocytov a tubulárnych epitelových buniek.108,109,111 Tradičný pohľad naobličkyoprava naznačuje, že väčšina tubulárnych epiteliálnych buniek je schopná proliferácie, pričom prechádzajú dediferenciáciou pri poranení.116,117 Avšak novšie údaje naznačujú, že skôr existujúca populácia predpokladaných renálnych progenitorov podstupuje klonálnu proliferáciu, aby nahradila diferencované epitelové bunky stratené odlúčením (napr. podocyty). alebo nekróza (napr. tubulárne epitelové bunky).

V roku 2011 Lindgren a spol. preukázali významnú podobnosť na úrovni transkripcie a proteínov medzi renálnymi progenitormi a pRCC, ako aj papilárnymi adenómami.112 Ďalšia štúdia ukázala, že adhézna molekula vaskulárnych buniek-1 – pozitívna podskupina renálnych progenitorov je vybavená vysokou odolnosťou voči smrti , proliferatívna kapacita a multipotentná diferenciačná kapacita.108 V roku 2017 Cho et al. a Goncalves a kol. navrhol pôvod angiomyolipómov z multipotentnýchobličkyepitelové bunky lokalizované vo vnútri tubulu podliehajúce klonálnej expanzii v reakcii na deléciu génu TSC.103,104 Obe štúdie navrhli, že tieto bunky by mohli byť renálnymi progenitormi103,104, ktoré sú vybavené viaclíniovou diferenciačnou schopnosťou113 a ktoré za určitých podmienok vytvárajú mnohopočetné línie koexistujúce v sporadických angiomyolipómoch a angiomyolioch spojené s TSC103,104 (obrázok 225,103–105,112). V roku 2018 Young a spol. použili technológiu sekvenovania jednobunkovej RNA na identifikáciu bunky pôvodu ccRCC a pRCC.105 Identifikovali klastrový proximálny tubulus 1, zložený zo špecifického podtypu rozptýlených vaskulárnych bunkových adhéznych molekúl-1–pozitívnych buniek v stočenom proximálnom tubule ktorý sa zhodoval s kanonickým rakovinovým transkriptómom pRCC a ccRCC.105 Nedávna reanalýza Young et al. Jednobunková sekvenčná databáza RNA ukázala, že proximálny tubul 1 zdieľal podobnosti s ľudskými renálnymi progenitorovými bunkami25 (obrázok 2). Nakoniec, použitím prístupu sledovania línie založeného na reportérovi Confetti,25 Paired et al. priamo dokázal, že pRCC je odvodený klonálnou expanziou renálnych progenitorov cez adenóm-karcinómovú sekvenciu ako odpoveď na AKI.25 Renálne progenitory predstavujú populáciu obdarenú vysokou proliferačnou kapacitou a odolnosťou voči smrti a tvoria klony, ktoré generujú celé segmenty tubulov po AKI. Nadmerná aktivácia dráhy Notch1, ktorá sa rozhodujúcim spôsobom podieľa na odpovedi na AKI podporou proliferácie renálnych progenitorov,120 môže tiež reprodukovať papilárne adenómy a tvorbu pRCC v transgénnych zvieracích modeloch25 (obrázok 2). V zberných kanálikoch boli renálne progenitory navrhnuté ako bunky pôvodu onkocytómu a karcinómu RCC derivovaného z zberného kanálika.50,62 Prečo môžu obličkové progenitory pochádzať z viacerýchobličkynádory? a ako to súvisí sobličkyproces opravy?

Niekoľko štúdií preukázalo priame spojenie medzi rezidentnými kmeňovými bunkami a patogenézou rakoviny v mnohých orgánoch tela. kmeňové bunky iniciujú onkogénny proces.1–3 Kľúčom k procesu je, že rezidentné kmeňové bunky sú bunky s dlhou životnosťou, ktoré sú vysoko odolné voči smrti a počas života prechádzajú viacerými cyklami bunkového delenia, aby sa vysporiadali s výmenou orgánov alebo reakciou na poranenie .2 To uprednostňuje akumuláciu poškodenia DNA bez odstraňovania buniek, čím podporuje rakovinotvorbu.1 Nové dôkazy naznačujú, že podobné javy sa vyskytujú aj vobličky. Podobne ako rezidentné kmeňové bunky iných orgánov, obličkové progenitory sú dlhoveké bunky100,111 s vysokou odolnosťou voči smrti108,111,121, ktoré prechádzajú pomalým obratom počasobličkyživotnosť109,111 a klonálne sa amplifikujú, pričom v reakcii na poranenie prechádzajú početnými deleniami.122 Analýza somatických mutácií123 v podskupine renálnych progenitorov zodpovedajúcich fenotypu proximálneho tubulu 1, ktorý našli Young et al.105 odhalila obohatenie inaktívny chromatín, regulačné a transkribované oblasti , ktorý sa v priebehu rokov postupne zvyšoval, čo viedlo k zvýšenému riziku nádorovej transformácie.123 Ischemické poškodenie, expozícia nefrotoxickým látkam, ako sú chemoterapeutiká, je spojená s jednovláknovými zlommi, dvojvláknovými zlomami, kovalentne viazanými chemickými aduktmi DNA, oxidačným -indukované lézie a krížové väzby DNA DNA alebo DNA-proteín.124 Aktivácia dráh súvisiacich s poranením tkaniva, ktoré podporujú rýchlu proliferáciu, môže poskytnúť druhý zásah progenitorom, čím sa podporí akumulácia ďalšieho poškodenia DNA a rýchlejšia karcinogenéza.

Rozvoj rakoviny obličiek po poranení je indukovaný aktiváciou špecifických dráh

Každý typ poranenia, ktorý sa vyskytuje na odlišných miestach, prednostne aktivuje inú dráhu zapojenú do poškodenia a opravy tkaniva. Mnohé nedávne štúdie konzistentne naznačujú, že mechanizmy vedúce k transformácii renálnych progenitorov na bunku iniciujúcu nádor sú tiež spojené s aktiváciou signálnych dráh25, ako sú HIF, Notch, mTOR a Hippo (obrázok 2). Dôkazy o tomto prepojení pochádzajú nielen z monogénnych syndrómov, ale aj zo zdieľaných rizikových faktorov, ako aj zo zvieracích modelov.

VHL-HIF dráha.

Odozva hypoxie prostredníctvom dráhy HIF hrá dôležitú úlohu vpoškodenie obličieka opravy u pacientov postihnutých AKI a CKD75 a ccRCC.

Podobne u hypertonikov je hypoxia a HIF dráha, ktorá je výsledkom zúženia krvných ciev v dôsledku renín-angiotenzínového systému, prostaglandínov a endotelínu,127,128 možným mechanizmom vedúcim k rakovine obličiek a CKD. Na zvieracích modeloch vedie kontinuálna transgénna expresia HIF-2a v tubulárnych bunkách k renálnej fibróze a insuficiencii popri mnohopočetných obličkových cystách.129 U transgénnych myší s deléciou VHL špecifickou pre obličkový epitel sa nepodarilo vyvinúť ccRCC, čo naznačuje, že boli potrebné mutácie so stratou funkcie hitu.130 Modely kombinujúce deléciu VHL so stratou PTEN, KIF3a, TRP53 alebo BAP1 alebo s aktiváciou intracelulárnej časti Notch1 spôsobili tvorbu jednoduchých a atypických cystických lézií, hniezd dysplastických buniek s jasnou cytoplazmou alebo dokonca malými nádormi, ktoré napodobňujú prekurzorové lézie ccRCC130 (obrázok 2). Nakoniec delécia VHL spolu s TRP53 a RB1 viedla k vytvoreniu lézií vysoko podobných ľudským ccRCC.130 Zaujímavé je, že všetky dráhy aktivované Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 a Notch1 sú zapojené do procesuobličkynáprava po zranení, čo zdôrazňuje prepojenie medzi ochorením obličiek a rakovinou obličiek a naznačuje, že druhý zásah môže často pochádzať zpoškodenie obličiek.25 Ďalším dôkazom je, že u dospelých myší s obličkovo špecifickou inaktiváciou KIF3a sa cysty rýchlo vyvinuli, podobným spôsobom ako u VHL KIF3a s dvojitým knockoutom,131 len keď boli vystavené epizóde AKI.

cesta mTOR.

Pri diabete mellitus prispieva dráha proteínkinázy B/mTOR spolu s aktiváciou molekulárnych dráh vyvolanou hyperglykémiou a hyperinzulinémiou k rozvoju RCC a diabetickej obličkovej choroby.133,134 Mutácia fosfoinozitid 3-kinázy – proteínkinázy B– Gény dráhy mTOR (vrátane PTEN, MTOR a PIK3CA) boli často hlásené v RCC.135 Okrem toho mutácie v TSC1/TSC2 vedú k aktivácii signalizácie mTOR prostredníctvom homológu Ras obohateného v mozgu (RHEB) – Notch RHEB regulačnej slučky,90,103,104 čo vedie k rozvoju angiomyolipómu (obrázok 2).

PROTIRAKOVINOVÝ VÝTAŽOK CISTANCHE

Zárezová dráha.

Aberantná signalizácia Notch môže spôsobiť niekoľko patológií, vrátane rakoviny, v rôznych orgánoch prostredníctvom zachovania sebaobnovy a amplifikácie rakovinových kmeňových buniek.136 Aktivácia dráhy Notch hrá hlavnú úlohu vpoškodenie obličieka opraviť120, ale môže tiež vyvolať malígnu transformáciu renálnych progenitorov a vývoj papilárnych adenómov a RCC u ľudí a myší25 (obrázok 2). Experimenty uskutočnené na transgénnych myšiach nadmerne exprimujúcich intracelulárnu doménu Notch1 v tubulárnych bunkách ukázali vývoj CKD, ako aj pRCC a zrýchlenie kancerogenézy indukovanej epizódami AKI, čo ďalej potvrdzuje tesné spojenie medzi AKI, CKD a pRCC.25 Notch má dôležitú úlohu v kontrola polarity a orientácie mitotického vretienka v niekoľkých typoch buniek.25,137–139 Skutočne, aberantná aktivácia Notch narušila signalizáciu polarity buniek, čo viedlo k značnému počtu abnormálnych mitóz v renálnych progenitoroch prostredníctvom deregulácie dráh zapojených do kontrolných bodov bunkového cyklu a/alebo kontrola mitotického vretienka uvedený proteín 1/transkripčný koaktivátor s motívom viažucim PDZ [YAP/TAZ] downstream target) sa pozoruje v niekoľkých formách cystickejochorenie obličiek,140,141 v reakcii na AKI,142 a pri niekoľkých sporadických rakovinách, čo naznačuje, že táto dráha môže byť tiež spojením medzi bunkovou proliferáciou pri tvorbe cýst a RCC.143,144 Downregulácia homológu Salvador-1 (SAV1 ), súčasť Hippo dráhy, v dôsledku straty počtu kópií sa podieľa na patogenéze vysokokvalitného ccRCC reguláciou proliferácie RCC buniek prostredníctvom Hippo-YAP1 signalizácie.145 Okrem toho strata chromozómu 22, ktorý obsahuje nádor supresorové gény NF2 (kódujúce regulátor hrošej dráhy, SAV1)72 a SMARCB1 (kódujúce proteín chromatín modifikujúceho switch/sacharóza nefermentovateľného komplexu) sú spojené so sporadickým pRCC.146 Napokon analýza pRCC The Cancer Genome Atlas odhalila vysokú počet mutácií v nádoroch typu 1 aj typu 2 zahŕňajúcich Hippo signálnu dráhu (2,8 percenta a 10,0 percenta). hway.147 Okrem toho myši SAV1-knockout (SAV1flfl/flfl) preukázali morfologické abnormality v obličkových tubuloch, ako sú veľké nepravidelné jadrá, zväčšená celularita, viacvrstvový epitel a tvorba obličkových cýst.

c-Met – dráha rastového faktora hepatocytov.

Preťaženie železom je spojené s karcinogenézou u ľudí.41 U myší spôsobuje opakované podávanie železa intracelulárne uvoľňovanie reaktívnych foriem kyslíka (tj Fentonovu reakciu) v renálnych proximálnych tubuloch, čo v konečnom dôsledku vedie k vysokému výskytu RCC.148 Zvieratá predstavovali rozsiahle genómové zmeny a 2 z najčastejšie zmenených lokusov zodpovedali amplifikácii MET a delécii CDKN2a/2b.148 Je zaujímavé, že veľkosti nádorov boli proporcionálne spojené s expresiou a/alebo amplifikáciou Met, ako to potvrdila zhluková analýza.

Remodelácia chromatínu.

Aberácie v proteínoch remodelujúcich chromatín sú spojené s ľudskými chorobami, vrátane rakoviny.149 150 Dráhy remodelácie chromatínu sa aktivujú po poškodení DNA, reakcii na poranenie a reakcii na karcinogény vrátane fajčenia.124 V ccRCC sú zapojenými dráhami gény 3p ramena chromozómu polybróm 1 (PBRM1), proteín 2 obsahujúci doménu SET (SETD2) a proteín spojený s BRCA-1 (BAP1) alebo v SMARCB1. 151 152 Strata CDKN2A v dôsledku mutácie, delécie alebo hypermetylácie promótora a mutácie TP53 boli tiež často hlásené v ccRCC.

Výzva k novej úlohe nefrológov v starostlivosti o rakovinu obličiek

Poškodenie zahŕňajúce poškodenie DNA je známou hnacou silou malígnej transformácie proliferujúcich buniek.3 Tento koncept pochádza z leukémie súvisiacej s ožiarením a premieta sa do solídnych nádorov vznikajúcich z dlho žijúcich progenitorových/kmeňových buniek rezidentných v tkanive.2 Stále viac dôkazov v súčasnosti dokazuje to isté pre nemendelovské formyrakovina obličiek.153 Súvisí s kosáčikovitou anémiourakovina obličiekje paradigmatickým príkladom toho, ako sa opakujúca ischemickápoškodenie obličiekmôže spôsobiť rakovinu obličiek v poranenej oblastiobličky.52–54 Epidemiologické a experimentálne štúdie teraz demonštrujú to isté pre širší rozsah rakoviny obličiek a naznačujú predpokladaný premalígny stav, práve v čase, keď sa diskutuje o nových stratégiách skríningu rakoviny obličiek.154 Prečo však pozorujeme relatívne nízky RCC? prevalenciu napriek vysokej prevalencii pacientov s CKD/AKI? Po prvé, benígne/skoré formy nádorov obličiek často zostávajú nezistené, pretože sa objavujú u starších pacientov a trvá nejaký čas, kým sa rozvinú do malígnych foriem. Ako významný príklad pitevné štúdie naznačujú, že papilárne adenómy sú bežné, s prevalenciou v rozmedzí od 5 percent do 10 percent pred dosiahnutím veku 40 rokov a zvyšujúcou sa na takmer 40 percent nad vekom 70 rokov.155 Okrem toho prechod z Benígne až malígne nádory predstavujú proces s viacerými zásahmi, ktorý si okrem CKD/AKI vyžaduje ďalšie environmentálne alebo genetické faktory, aby sa plne rozvinuli.25 Napokon, pacienti s AKI a CKD majú kratšiu očakávanú dĺžku života,156 najmä ak sú spojené s obezitou a cukrovkou. Liečba CKD blokátormi renín-angiotenzínového systému nielen odďaľuje progresiu CKD, ale tiež znižuje výskyt RCC,157 čo je dôkazom konceptu, že liečba poškodenia obličiek môže byť účinným prístupom k prevencii rozvoja nádorov obličiek.

V súčasnosti je zapojenie nefrológov do manažmentu pacientov srakovina obličieksa často obmedzuje na liečbu CKD po operácii a v prípade potreby na substitučnú terapiu obličiek. Koncepcia poranenia rakoviny obličiek však pre nefrológov znamená nové možnosti prevencierakovina obličieka zlepšiť výsledky pacientov s rakovinou obličiek.

Spolu s lekármi primárnej starostlivosti môže pribúdať nefrológovpovedomie o ochorení obličiekv komunite, zlepšiť kontrolu krvného tlaku, podporovať osvetu o zdravom životnom štýle a uľahčiť vyhýbanie sa alebo správne používanie nefrotoxických liekov (primárna prevencia).

Nefrológovia sa môžu podieľať na identifikácii tých rizikových pacientov, ktorí budú mať z cielenej liečby najväčší úžitokrakovina obličiekskríningové programy.

Nefrológovia môžu prispieť k obmedzeniupoškodenie obličieka keď k nemu dôjde, poskytnúť priamu liečbu (napr. identifikáciou kauzálneho lieku a zastavením expozície pri akútnom toxickom poškodení alebo detekciou a liečbou subakútnych a chronickýchpoškodenie obličiekčo najskôr). To si môže vyžadovať najprv zvýšenie informovanosti rozhodovacích orgánov, aby sa zabezpečilo odoslanie pacientov k nefrológom už v štádiu abnormalít moču, a nie až po dosiahnutí štádia 3 alebo 4 CKD, čo je príliš neskoro na obmedzenie vplyvupoškodenie obličieko rakovinotvorbe.

Nefrológovia môžu zohrávať ústrednú úlohu v sekundárnej prevenciipoškodenie obličiekobmedziť rast nádoru poskytovaním optimalizovanej starostlivosti o CKD, znížením rizikových faktorov CKD, obmedzením metabolického stresu na zvyškové nefróny a prípadne zvážením skríningu nádorov s pravidelnými ultrazvukovými vyšetreniami u pacientov s vyšším rizikom.

Nefrológovia by mohli spolupracovať s urológmi a onkológmi, aby znížili vplyv chirurgickej a lekárskej liečby napoškodenie obličiek, čím sa zníži riziko recidívy nádoru.“ Odpoškodenie obličiekna rakovinu obličiek“ ako nový koncept môže definovať rakovinu obličiek ako nový dlhodobý výsledok AKI a CKD, zvýšiť pozornosť na prevenciupoškodenie obličieku pacientov srakovina obličieka vytvoriť novú úlohu pre nefrológov pri liečbe pacientov srakovina obličiek.

CISTANCHE ZLEPŠIŤ FUNKCIU OBLIČIEK

LITERATÚRA

1. Kiwerska K, Szyfter K. Oprava DNA pri iniciácii, progresii a liečbe rakoviny – dvojsečná zbraň. J Appl Genet. 2019;60:329–334.

2. Tomasetti C, Vogelstein B. Etiológia rakoviny: rozdiely v riziku rakoviny medzi tkanivami možno vysvetliť počtom delení kmeňových buniek. Veda. 2015;347:78–81.

3. Basu AK. Poškodenie DNA, mutagenéza a rakovina. Int J Mol Sci. 2018;19: 970.

4. Greuter T, Vavricka S, König AO, et al. Malignity pri zápalových ochoreniach čriev. Trávenie. 2020;101(suppl 1):136–145.

5. Lipfert FW, Wyzga RE. Pozdĺžne vzťahy medzi úmrtnosťou na rakovinu pľúc, fajčením a kvalitou okolitého ovzdušia: komplexný prehľad a analýza. Crit Rev Toxicol. 2019;49:790–818.

6. Vannella L, Lahner E, Osborn J, a kol. Systematický prehľad: výskyt rakoviny žalúdka pri pernicióznej anémii. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37: 375–382.

7. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P a kol. Prirodzená anamnéza kompenzovanej cirhózy spôsobenej vírusom hepatitídy C: 17-ročná kohortová štúdia s 214 pacientmi. Hepatológia. 2006;43:1303–1310.

8. Na SY, Sung JY, Chang JH, a kol. Chronickýochorenie obličieku pacientov s rakovinou: nezávislý prediktor úmrtnosti špecifickej pre rakovinu. Am J Nephrol. 2011;33:121–130.

9. Christiansen CF, Johansen MB, Langeberg WJ a kol. Výskyt akútpoškodenie obličieku pacientov s rakovinou: kohortová štúdia založená na dánskej populácii. Eur J Intern Med. 2011;22:399–406.

10. Kitchlu A, McArthur E, Amir E, a kol. Akútnapoškodenie obličieku pacientov, ktorí dostávajú systémovú liečbu rakoviny: populačná kohortová štúdia. J Natl Cancer Inst. 2019;111:727–736.

11. Kim WH, Shin KW, Ji SH, a kol. Robustné spojenie medzi akútpoškodenie obličiekpo radikálnej nefrektómii a dlhodobej funkcii obličiek. J Clin Med. 2020; 9:619.

12. Klarenbach S, Moore RB, Chapman DW a kol. Nepriaznivé renálne výsledky u jedincov podstupujúcich nefrektómiu pre obličkové nádory: analýza založená na populácii. Eur Urol. 2011;59:333–339.

13. Hung PH, Tsai HB, Hung KY, a kol. Zvýšené riziko ochorenia obličiek v konečnom štádiu u pacientov s karcinómom obličkových buniek: 12-ročná celoštátna následná štúdia. Medicína (Baltimore). 2014;93:e52.

14. Cho A, Lee JE, Kwon GY a kol. Pooperačné akútnepoškodenie obličieku pacientov s renálnym karcinómom je silným rizikovým faktorom pre novovzniknutú chronickúochorenie obličiekpo radikálnej nefrektómii. Transplantácia nefrolového číselníka. 2011;26:3496–3501.

15. Sun M, Bianchi M, Hansen J, a kol. Chronickýochorenie obličiekpo nefrektómii u pacientov s malými obličkovými masami: retrospektívna observačná analýza. Eur Urol. 2012;62:696–703.

16. Erman M., Benelli M., Basaran M. a kol. Rakovina obličkových buniek: prehľad súčasného terapeutického prostredia. Expert Rev Anticancer Ther. 2016;16:955–968.

17. Porta C, Cosmai L., Leibovich BC, a kol. Adjuvantná liečbarakovina obličiek: multidisciplinárny pohľad. Nat Rev Nephrol. 2019;15: 423–433.

18. Weng PH, Hung KY, Huang HL a kol. Úmrtnosť na rakovinu u chronickýchochorenie obličiek: pozdĺžne sledovanie veľkej kohorty. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:1121–1128.

19. Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, a kol. Asociácia rakoviny so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek na začiatku vo veľkej reprezentatívnej skupine založenej na populácii sa sledovala až 30 rokov. Int J Cancer. 2013;133:1452–1458.

20. Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD a riziko vzniku rakoviny. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2327–2334.

21. Stewart JH, Buccianti G, Agodoa L, a kol. Rakovinyobličkya močového traktu u pacientov na dialýze pre konečné štádium ochorenia obličiek: analýza údajov zo Spojených štátov, Európy, Austrálie a Nového Zélandu. J Am Soc Nephrol. 2003;14:197–207.

22. Denton MD, Magee CC, Ovuworie C, a kol. Prevalencia karcinómu obličkových buniek u pacientov s ESRD pred transplantáciou: patologická analýza.ObličkyInt. 2002;61:2201–2209.

23. Yanik EL, Clarke CA, Snyder JJ a kol. Rozdiely vo výskyte rakoviny medzi pacientmi s ESRD počasobličkyfunkčné a nefunkčné intervaly. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1495–1504.

24. Karami S, Yanik EL, Moore LE, a kol. Riziko karcinómu obličkových buniek medziobličkypríjemcov transplantátu v Spojených štátoch. Am J Transplant. 2016;16:3479–3489.

25. Paired AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Akútnapoškodenie obličiekpodporuje vývoj adenómu a karcinómu papilárnych obličkových buniek z obličkových progenitorových buniek. Sci Transl Med. 2020;12:eaaw6003.

26. Renehan AG, Tyson M, Egger M, a kol. Index telesnej hmotnosti a výskyt rakoviny: systematický prehľad a metaanalýza prospektívnych pozorovacích štúdií. Lancet. 2008;371:569–578.

27. Johansson M., Carreras-Torres R., Scelo G, a kol. Vplyv faktorov súvisiacich s obezitou na etiológiu karcinómu obličkových buniek - mendelovská randomizačná štúdia. PLoS Med. 2019;16:e1002724.

28. Liu X, Sun Q, Hou H, a kol. Vzťah medzi BMI arakovina obličiekriziko: aktualizovaná metaanalýza dávka-odpoveď v súlade s usmerneniami PRISMA. Medicína (Baltimore). 2018;97:e12860.

29. Macleod LC, Hotaling JM, Wright JL a kol. Rizikové faktory pre karcinóm obličky v štúdii VITAL. J Urol. 2013;190:1657–1661.

30. Adams KF, Leitzmann MF, Albanes D, a kol. Veľkosť tela a výskyt rakoviny obličkových buniek vo veľkej kohortovej štúdii v USA. Am J Epidemiol. 2008;168: 268–277.

31. Larsson SC, Wolk A. Diabetes mellitus a incidenciarakovina obličiek: metaanalýza kohortových štúdií. Diabetológia. 2011;54:1013–1018.

32. Hidayat K, Du X, Zou SY, a kol. Krvný tlak arakovina obličiekriziko: metaanalýza prospektívnych štúdií. J Hypertens. 2017;35:1333–1344.

33. Kim CS, Han KD, Choi HS, a kol. Asociácia hypertenzie a krvného tlaku srakovina obličiekriziko: celoštátna kohortová štúdia založená na populácii. Hypertenzia. 2020;75:1439–1446.

34. Weikert S, Boeing H, Pischon T, a kol. Krvný tlak a riziko karcinómu obličkových buniek v európskom perspektívnom výskume rakoviny a výživy. Am J Epidemiol. 2008;167:438–446.

35.Gago-Dominguez M, Yuan JM, Castelao JE, a kol. Pravidelné užívanie analgetík je rizikovým faktorom pre karcinóm obličkových buniek. Br J Cancer. 1999;81: 542–548.

36. Yoon C, Yang HS, Jeon I a kol. Použitie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín alebo blokátorov receptora angiotenzínu a riziko rakoviny: metaanalýza pozorovacích štúdií. CMAJ. 2011;183:E1073– E1084.

37. Grossman E, Messerli FH, Goldbourt U. Zvyšuje liečba diuretikami riziko karcinómu obličky? Am J Cardiol. 1999;83:1090–1093.

38. Colt JS, Hofmann JN, Schwartz K, a kol. Užívanie antihypertenzív a riziko karcinómu obličkových buniek. Rakovina spôsobuje kontrolu. 2017;28:289–297.

39. Zaidan M, Stucker F, Stengel B a kol. Zvýšené riziko solídnych nádorov obličiek u pacientov liečených lítiom.ObličkyInt. 2014;86:184–190.

40. Cumberbatch MG, Rota M, Catto JW, a kol. Úloha tabakového dymu v močovom mechúre aobličkykarcinogenéza: porovnanie expozícií a metaanalýza rizika výskytu a úmrtnosti. Eur Urol. 2016;70:458– 466.

41. Boffetta P, Fontana L, Stewart P a kol. Pracovná expozícia arzénu, kadmiu, chrómu, olovu a niklu a karcinómu obličkových buniek: štúdia prípadovej kontroly zo strednej a východnej Európy. Occup Environ Med. 2011;68:723–728.

42. Song J, Luo H, Yin X, a kol. Súvislosť medzi expozíciou kadmia a rizikom rakoviny obličiek: metaanalýza pozorovacích štúdií. Sci Rep. 2015;5:17976.

43. Mostafa MG, Cherry N. Arzén v pitnej vode a rakovina obličiek vo vidieckom Bangladéši. Occup Environ Med. 2013;70:768–773.

44. Carriazo S, Vanessa Perez-Gomez M, Ortiz A. Hypertenzná nefropatia: hlavná prekážka brániaca pokroku presnej nefrológie. ClinObličky J. 2020;13:504–509.

45. Mulay SR, Linkermann A, Anders HJ. Nekroinflamácia vochorenie obličiek. J Am Soc Nephrol. 2016;27:27–39.

46. ​​Romagnani P, Remuzzi G, Glassock R, a kol. Chronickýochorenie obličiek. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17088.

47. Polascik TJ, Bostwick DG, Cairns P. Molekulárna genetika a histopatologické znaky dospelých nádorov distálneho nefrónu. Urológia. 2002;60:941–946.

48. Ambrosiani L, Pisanu C, Deidda A, a kol. Nádory štítnej žľazy a obličiek u pacientov dlhodobo liečených lítiom: séria prípadov z lítiovej kliniky, prehľad literatúry a medzinárodných správ o farmakovigilancii. Int J bipolárna porucha. 2018;6:17.

49. Rookmaaker MB, van Gerven HA, Goldschmeding R, a kol. Pevné obličkové nádory pôvodu zberných kanálikov u pacientov na chronickej liečbe lítiom. ClinObličkyJ. 2012;5:412–415.

50. Christensen BM, Kim YH, Kwon TH a kol. Ošetrenie lítiom indukuje výraznú proliferáciu primárne hlavných buniek u potkanovobličkyvnútorný medulárny zberný kanál. Am J Physiol Renálny Physiol. 2006;291:F39–F48.

51. Davis CJ Jr, Mostofi FK, Sesterhenn IA. Medulárny karcinóm obličiek: siedma kosáčikovitá nefropatia. Am J Surg Pathol. 1995;19:1–11.

52. Naik RP, Derebail VK. Spektrum kosáčikovej nefropatie súvisiacej s hemoglobínom: od kosáčikovitej anémie po kosáčikovitý znak. Expert Rev Hematol. 2017;10:1087–1094.

53. Nath KA, Hebbel RP. Kosáčikovitá anémia: obličkové prejavy a mechanizmy. Nat Rev Nephrol. 2015;11:161–171.

54. Nnaji UM, Ogoke CC, Okafor HU, et al. Kosáčikovitá nefropatia a súvisiace faktory medzi asymptomatickými deťmi s kosáčikovitou anémiou. Int J Pediatr. 2020;2020:1286432.

55. Images of histopathology od Bonert, M. 2011. AvailableNephron. Prístupné 15. októbra 2020.

56. Busset C, Vijgen S, Lhermitte B, Pu Y. Kazuistika výsevu papilárneho karcinómu obličkových buniek pozdĺž perkutánneho bioptického traktu. Otvorte J Pathol. 2018;8:139–146.

57. Uthman E. Chromofóbny karcinóm obličkových buniek zo sady diapozitívov. Dostupné na: https://www.flickr.com/photos/euthman/4669534681/. Prístupné 15. októbra 2020.

58.Grunfeld JP, Rossier pred Kr. Nefrotoxicita lítia bola prehodnotená. Nat Rev Nephrol. 2009;5:270–276.

59. Majumder S, Crabtree JS, Golde TE, a kol. Zameranie na zárez v onkológii: cesta vpred. Nat Rev Drug Discov. 2021;20:125–144.

60. Mukherjee M, deRiso J, Otterpohl K, et al. Endogénna signalizácia Notch u dospelýchobličkyudržiava segmentovo špecifické typy epiteliálnych buniek distálnych tubulov a zberných kanálikov na zabezpečenie homeostázy vody. J Am Soc Nephrol. 2019;30:110–126.

61. Pottegard A, Hallas J, Jensen BL a kol. Dlhodobé užívanie lítia a riziko rakoviny obličiek a horných močových ciest. J Am Soc Nephrol. 2016;27:249– 255.

62. Tickoo SK, Reuter VE, Amin MB, a kol. Renálna endocytóza: morfologická štúdia štrnástich prípadov. Am J Surg Pathol. 1999;23:1094–1101.

63. Brennan K, Metzner TJ, Kao CS, a kol. Vývoj diagnostického podpisu založeného na metylácii DNA na rozlíšenie benígneho onkocytómu od karcinómu obličkových buniek. JCO Precis Oncol. 2020;4. PO.20. 00015.

64. Lindgren D, Eriksson P, Krawczyk K, a kol. Definujú sa génové programy normálneho ľudského nefrónu špecifické pre bunkový typobličkypodtypy rakoviny. Cell Rep. 2017;20:1476–1489.

65. Taylor SM, Parobek CM, Fairhurst RM. Hemoglobinopatie a klinická epidemiológia malárie: systematický prehľad a metaanalýza. Lancet Infect Dis. 2012;12:457–468.

66. Naik RP, Irvin MR, Judd S, a kol. Kosáčikovitá anémia a riziko ESRD u černochov. J Am Soc Nephrol. 2017;28:2180–2187.

67. Bodas P, Huang A, O'Riordan MA, a kol. Prevalencia hypertenzie a abnormálneobličkyfunkcie u detí s kosáčikovitou anémiou – prierezový prehľad. BMC Nephrol. 2013;14:237.

68. Msaouel P, Tannir NM, Walker CL. Model spájajúci kosáčikovité hemoglobinopatie a stratu SMARCB1 pri obličkovom medulárnom karcinóme. Clin Cancer Res. 2018;24:2044–2049.

69.Perazella MA, Dreicer R, Rosner MH. Renálny bunkový karcinóm pre nefrológa.ObličkyInt. 2018;94:471–483.

70. Findeis-Hosey JJ, McMahon KQ, Findeis SK. Von Hippel-Lindauova choroba. J Pediatr Genet. 2016;5:116–123.

71. Kaelin WG Jr. Molekulárny základ syndrómu dedičnej rakoviny VHL. Nat Rev Cancer. 2002;2:673–682.

72. Linehan WM, Ricketts CJ. Atlas rakovinového genómu karcinómu obličkových buniek: zistenia a klinické dôsledky. Nat Rev Urol. 2019;16:539– 552.

73. Inoue H, Nonomura N, Kojima Y, a kol. Somatické mutácie génu von Hippel-Lindauovej choroby pri obličkových karcinómoch vyskytujúcich sa u pacientov s dlhodobou dialýzou. Transplantácia nefrolového číselníka. 2007;22: 2052–2055.

74. Fiseha T, Tamir Z. Urinárne markery tubulárneho poškodenia pri včasnej diabetickej nefropatii. Int J Nephrol. 2016;2016:4647685.

75. Shu S, Wang Y, Zheng M, a kol. Hypoxia a hypoxiou indukovateľné faktory vpoškodenie obličieka opravovať. Bunky. 2019;8:207.

76. Grantham JJ. Klinická prax: autozomálne dominantné polycystickéochorenie obličiek. N Engl J Med. 2008;359:1477–1485.

77. Sun K, Xu D, Mei C. Asociácia medzi autozomálne dominantnými polycystickýmiochorenie obličieka rakovina. Int Urol Nephrol. 2019;51:93–100.

78. Orskov B, Sørensen VR, Feldt-Rasmussen B, a kol. Zmeny v príčinách smrti a riziku rakoviny u dánskych pacientov s autozomálne dominantnou polycystouochorenie obličieka konečného štádia ochorenia obličiek. Transplantácia nefrolového číselníka. 2011;27:1607–1613.

79. Schrem H, Schneider V, Kurok M, et al. Nezávislé rizikové faktory rakoviny príjemcu pred transplantáciou poobličkytransplantácia a užitočnosť analýzy G-graf pre kontrolu klinického procesu. PLoS One. 2016;11: e0158732.

80. Cachat F, Renella R. Riziko rakoviny u pacientov s polycystouochorenie obličiek. Lancet Oncol. 2016;17:e474.

81. Yu TM, Chuang YW, Yu MC, a kol. Riziko rakoviny u pacientov s polycystouochorenie obličiek: analýza zhodná so skóre sklonu celoštátnej kohortovej štúdie založenej na populácii. Lancet Oncol. 2016;17: 1419–1425.

82. Chen YB, Tickoo SK. Spektrum preneoplastických a neoplastických cystických léziíobličky. Arch Pathol Lab Med. 2012;136:400–409.

83. Keith DS, Torres VE, King BF a kol. Renálny bunkový karcinóm u autozomálne dominantnej polycystikyochorenie obličiek. J Am Soc Nephrol. 1994;4:1661–1669.

84. Idowu J, Home T, Patel N, a kol. Aberantná regulácia signálnej dráhy Notch3 u polycystickýchochorenie obličiek. Sci Rep. 2018;8:3340.

85. Sharma S, Sirin Y, Susztak K. The story of Notch and chronicochorenie obličiek. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011;20:56–61.

86. Tanaka S, Tanaka T, Nangaku M. Hypoxia a hypoxiou indukovateľné faktory u chronickýchochorenie obličiek. Ren nahradiť Ther. 2016;2:25.

87. Ma MKM, Yung S, Chan TM. inhibícia mTOR aochorenia obličiek.Transplantácia. 2018;102:S32–S40.

88. Wetmore JB, Calvet JP, Yu AS, a kol. Polycystickéochorenie obličieka rakoviny po transplantácii obličky. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2335– 2341.

89. Henske EP, Jozwiak S, Kingswood JC, et al. Komplex tuberóznej sklerózy.Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16035.

90.Lam HC, Široký BJ, Henske EP. Ochorenie obličiek v komplexe tuberóznej sklerózy: patogenéza a terapia. Nat Rev Nephrol. 2018;14:704–716.

91. Yang P, Cornejo KM, Sadow PM, a kol. Karcinóm obličkových buniek v komplexe tuberóznej sklerózy. Am J Surg Pathol. 2014;38:895–909.

92. Giannikou K, Malinowska IA, Pugh TJ, a kol. Sekvenovanie celého exómu identifikuje bialelickú stratu TSC1 / TSC2 ako primárnu a dostatočnú hnaciu udalosť pre vývoj renálneho angiomyolipómu. PLoS Genet. 2016;12: e1006242.

93. Tyburczy ME, Jozwiak S, Malinowska IA, et al. Spŕška udalostí druhého zásahu ako príčina multifokálneho karcinómu obličkových buniek v komplexe tuberóznej sklerózy. Hum Mol Genet. 2015;24:1836–1842.

94. Shah A, Lal P, Torrens E, a kol. Získané cystickéobličkykarcinóm obličkových buniek spojený s ochorením (ACKD-RCC) obsahuje rekurentné mutácie v génoch KMT2C a TSC2. Am J Surg Pathol. 2020;44:1479–1486.

95. Kingswood JC, Bissler JJ, Budde K, a kol. Prehľad odporúčaní obličiek pri tuberóznej skleróze z konsenzuálnej konferencie v roku 2012: súčasné údaje a budúca štúdia. Nephron. 2016;134:51–58.

96. Rouviere O, Nivet H, Grenier N, a kol.Obličkypoškodenie v dôsledku komplexu tuberóznej sklerózy: odporúčania pre manažment. Diagn Interv Imaging. 2013;94:225–237.

97. Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, et al. Renálne prejavy komplexu tuberóznej sklerózy: výskyt, prognóza a prediktívne faktory.ObličkyInt. 2006;70:1777–1782.

98. Pleniceanu O, Omer D, Azaria E, a kol. Inhibícia mTORC1 je účinnou liečbou sporadického renálneho angiomyolipómu.ObličkyInt Rep. 2018;3: 155–159.

99. Kingswood JC, Belousová E, Benedik MP, et al. Renálne prejavy komplexu tuberóznej sklerózy: kľúčové zistenia z konečnej analýzy štúdie TOSCA zameranej hlavne na obličkové angiomyolipómy. Predný Neurol. 2020;11:972.

100. Schmidt L, Duh FM, Chen F, a kol. Zárodočné a somatické mutácie v tyrozínkinázovej doméne protoonkogénu MET v papilárnych obličkových karcinómoch. Nat Genet. 1997;16:68–73.

101. Linehan WM, Spellman PT, Ricketts CJ a kol. Komplexná molekulárna charakterizácia papilárneho karcinómu obličkových buniek. N Engl J Med. 2016;374:135–145.

102. Gui Y, Lu Q, Gu M, a kol. Os fibroblastov mTOR/PPARgamma/HGF chráni pred smrťou tubulárnych buniek a akút.poškodenie obličiek. Cell Death Differ. 2019;26:2774–2789.

103. Cho JH, Patel B, Bonala S, a kol. Notch transaktivuje Rheb, aby sa zachovala multipotencia buniek bez TSC. Nat Commun. 2017;8:1848.

104. Goncalves AF, Adlesic M, Brandt S, a kol. Dôkaz renálnych angiomyolipómových neoplastických kmeňových buniek pochádzajúcich z renálnych epitelových buniek. Nat Commun. 2017;8:1466.

105. Young MD, Mitchell TJ, Vieira Braga FA a kol. Jednobunkové transkriptómy z človekaobličkyodhaliť bunkovú identitu nádorov obličiek. Veda. 2018;361:594–599.

106. Maeshima A, Yamashita S, Nojima Y. Identifikácia tubulárnych buniek podobných obličkovým progenitorom, ktoré sa podieľajú na regeneračných procesochobličky. J Am Soc Nephrol. 2003;14:3138–3146.

107. Smeets B, Kuppe C, Sicking EM, et al. Parietálne epitelové bunky sa podieľajú na tvorbe sklerotických lézií pri fokálnej segmentálnej glomeruloskleróze. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1262–1274.

108. Angelotti ML, Ronconi E, Ballerini L a kol. Charakterizácia renálnych progenitorov zameraných na tubulárnu líniu a ich regeneračný potenciál pri renálnom tubulárnom poškodení. Kmeňové bunky. 2012;30:1714–1725.

109. Lasagni L, Angelotti ML, Ronconi E, a kol. Regenerácia podocytov riadená renálnymi progenitormi určuje remisiu glomerulárnej choroby a môže byť farmakologicky zvýšená. Rep. kmeňových buniek 2015;5:248–263.

110. El-Dahr SS, Li Y, Liu J, a kol. p63 ureterické pupenové bunky sú progenitormi interkalovaných buniek. JCI Insight. 2017;2:e89996.

111. Lazzeri E, Angelotti ML, Paired A, a kol. Hypertrofia tubulárnych buniek súvisiaca s endocyklom a proliferácia progenitorov obnovujú funkciu obličiek po akútpoškodenie obličiek. Nat Commun. 2018;9:1344.

112. Lindgren D, Bostrom AK, Nilsson K, a kol. Izolácia a charakterizácia progenitorových buniek z ľudských renálnych proximálnych tubulov. Am J Pathol. 2011;178:828–837.

113. Sabrina C, Netti GS, Mazzinghi B, a kol. Izolácia a charakterizácia multipotentných progenitorových buniek z Bowmanovej kapsuly dospelého človekaobličky. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2443–2456.

114. Romagnani P. Smerom k identifikácii "hemopoetického systému"? Kmeňové bunky. 2009;27:2247–2253.

115.Paired AJ, Melica ME, Molli A, et al. Molekulárne mechanizmy regulácie renálnych progenitorov: koľko dielikov v skladačke? Bunky. 2021;10:59.

116.Bonventre JV. Dediferenciácia a proliferácia prežívajúcich epiteliálnych buniek pri akútnom zlyhaní obličiek. J Am Soc Nephrol. 2003;14(dodatok 1):S55–S61.

117. Kusaba T, Lalli M, Karmann R, et al. Diferencovanéobličkyepitelové bunky opravujú poškodený proximálny tubulus. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:1527– 1532.

118. Kang HM, Huang S, Reidy K, a kol. Sox9-pozitívne progenitorové bunky hrajú kľúčovú úlohu pri regenerácii epitelu renálnych tubulov u myší. Cell Rep. 2016;14:861–871.

119. Rinkevich Y, Montoro DT, Contreras-Trujillo H, a kol. In vivo klonálna analýza odhaľuje líniovo obmedzené progenitorové charakteristiky u cicavcovobličkyrozvoj, údržba a regenerácia. Cell Rep. 2014;7:1270–1283.

120. Lasagni L, Ballerini L, Angelotti ML a kol. Aktivácia Notch diferencovane reguluje proliferáciu a diferenciáciu renálnych progenitorov smerom k podocytovej línii pri glomerulárnych poruchách. Kmeňové bunky. 2010;28:1674–1685.

121. Sallustio F, De Benedictis L, Castellano G, a kol. TLR2 hrá úlohu pri aktivácii ľudských rezidentných obličkových kmeňových/progenitorových buniek. FASEB J. 2010;24:514–525.

122. Sotiriou D, Fuchs Y. Otázka života a smrti: prežitie kmeňových buniek pri regenerácii tkaniva a tvorbe nádorov. Nat Rev Cancer. 2018;18: 187–201.

123. Franco I, Helgadottir HT, Moggio A, a kol. Celogenómové sekvenovanie DNA poskytuje atlas somatickej mutagenézy v zdravých ľudských bunkách a identifikuje typ buniek náchylných na nádory. Genome Biol. 2019;20:285.

124. Roos WP, Thomas AD, Kaina B. Poškodenie DNA a rovnováha medzi prežitím a smrťou v biológii rakoviny. Nat Rev Cancer. 2016;16:20–33.

125.Kim HS, Kim YJ, Seo YR. Prehľad karcinogénnych ťažkých kovov: mechanizmus molekulárnej toxicity a prevencia. J Cancer Prev. 2015;20: 232–240.

126. Chappell JC, Payne LB, Rathmell WK. Hypoxia, angiogenéza a metabolizmus v dedičnostiobličkyrakoviny. J Clin Invest. 2019;129: 442–451.

127.Welch WJ. Intrarenálny kyslík a hypertenzia. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33:1002–1005.

128. Eckardt KU, Bernhardt WM, Weidemann A, a kol. Úloha hypoxie v patogenéze ochorenia obličiek.ObličkyInt Suppl. 2005;(99): S46–S51.

129. Schietke RE, Hackenbeck T, Tran M, et al. Renálna tubulárna expresia HIF-2alfa vyžaduje inaktiváciu VHL a spôsobuje fibrózu a cysty. PLoS One. 2012;7:e31034.

130.Sobczak P, Brodziak A, Khan MI, et al. Výber správneho zvieracieho modelu pre výskum rakoviny obličiek. Transl Oncol. 2020;13:100745.

131. Lehmann H, Vicari D, Wild PJ a kol. Kombinovaná delécia Vhl a Kif3a urýchľuje tvorbu obličkových cýst. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2778–2788.

132. Patel V, Li L, Cobo-Stark P, a kol. Akútnapoškodenie obličieka aberantná polarita planárnych buniek indukuje tvorbu cýst u myší bez obličkových riasiniek. Hum Mol Genet. 2008;17:1578–1590.

133.Labochka D, Moszczuk B, Kukwa W, et al. Mechanizmy, ktorými diabetes mellitus ovplyvňuje vývoj a liečbu renálneho karcinómu: prehľad literatúry. Int J Mol Med. 2016;38:1887–1894.

134. Anders HJ, Huber TB, Isermann B a kol. CKD pri cukrovke: diabetikobličkychoroba oproti nediabetikomobličkychoroba. Nat Rev Nephrol. 2018;14:361– 377.

135. Guo H, German P, Bai S, a kol. Dráha PI3K/AKT a karcinóm obličkových buniek. J Genet Genomics. 2015;42:343–353.

136.Meisel CT, Porcheri C, Mitsiadis TA. Rakovinové kmeňové bunky, quo Vadis? signálna dráha Notch pri iniciácii a progresii nádoru. Bunky. 2020; 9:1879.

137. Charnley M., Ludford-Menting M., Pham K., Russell SM. Nová úloha pre Notch pri kontrole polarity a asymetrického bunkového delenia vyvíjajúcich sa T buniek. J Cell Sci. 2019;133:jcs235358.

138. Regan JL, Sourisseau T, Soady K, a kol. Aurora A kináza reguluje osud epiteliálnych buniek prsníka určením orientácie mitotického vretienka spôsobom závislým od Notch. Cell Rep. 2013;4:110–123.

139. Surendran K, Selassie M, Liapis H, et al. Znížená signalizácia Notch vedie k renálnym cystám a papilárnym mikroadenómom. J Am Soc Nephrol. 2010;21: 819–832.

140. Seeger-Nukpezah T, Geynisman DM, Nikonova AS, et al. Charakteristické znaky rakoviny: význam pre patogenézu polycystických buniekobličkychoroba. Nat Rev Nephrol. 2015;11:515–534.

141. Habig S, Bartram MP, Muller RU a kol. NPHP4, cilia-asociovaný proteín, negatívne reguluje Hippo dráhu. J Cell Biol. 2011;193: 633–642.

142. Angora S, Overstreet JM, Falke LL, et al. Deregulácia dráhy Hippo-TAZ počas poškodenia obličiek poskytuje fibrotický maladaptívny fenotyp. FASEB J. 2018;32:2644–2657.

143. Zaytseva YY, Valentino JD, Gulhati P, a kol. Inhibítory mTOR v liečbe rakoviny. Cancer Lett. 2012;319:1–7.

144.Wander SA, Hennessy BT, Slingerland JM. Inhibítory mTOR novej generácie v klinickej onkológii: ako zložitosť dráhy informuje o terapeutickej stratégii. J Clin Invest. 2011;121:1231–1241.

145. Matsuura K, Nakada C, Maschio M, et al. Downregulácia SAV1 hrá úlohu v patogenéze vysokokvalitného karcinómu obličkových buniek z jasných buniek. BMC rakovina. 2011;11:523.

146. Lee S, Karas PJ, Hadley CC a kol. Úloha straty Merlin / NF2 v biológii meningiómu. Rakoviny (Bazilej). 2019;11:1633–1646.

147. Kai T, Tsukamoto Y, Hijiya N, a kol.Obličky- špecifický knockout Sav1 u myši podporuje hyperproliferáciu renálneho tubulárneho epitelu prostredníctvom potlačenia Hippo dráhy. J Pathol. 2016;239:97–108.

148. Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H, a kol. Fentonovou reakciou vyvolaná rakovina u potkanov divokého typu rekapituluje genómové zmeny pozorované u ľudskej rakoviny. PLoS One. 2012;7:e43403.

149.Nair SS, Kumar R. Remodelácia chromatínu pri rakovine: brána k regulácii génovej transkripcie. Mol Oncol. 2012;6:611–619.

150.Le VH, Hsieh JJ. Genomika a genetika karcinómu jasných buniek obličiek: mini-prehľad. J Transl Genet Genom. 2018;2:17.

151. Liao L, Testa JR, Yang H. Úlohy remodelátorov chromatínu a epigenetických modifikátorov vobličkyrakovina. Cancer Genet. 2015;208:206–214.

152.Ricketts CJ, De Cubas AA, Fan H a kol. Komplexná molekulárna charakterizácia karcinómu obličkových buniek The Cancer Genome Atlas. Cell Rep. 2018;23:313–326.e315.

153.Paired AJ, Sisti A, Romagnani P. Kmeňové bunky rakoviny obličiek: charakterizácia a cielené terapie. Stem Cells Int. 2016;2016: 8342625.

154. Usher-Smith J, Simmons RK, Rossi SH a kol. Súčasné dôkazy o skríningu rakoviny obličiek. Nat Rev Urol. 2020;17:637–642.

155.Eble JN, Togashi K, Pisani P. Renálny bunkový karcinóm. In: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, eds. Klasifikácia nádorov Svetovej zdravotníckej organizácie: Patológia a genetika nádorov močového systému a mužských pohlavných orgánov. Lyon, Francúzsko: IARC Press; 2004:110–123.

156. Hoste EA, Clermont G, Kersten A, a kol. Kritériá RIFLE pre akútpoškodenie obličieksú spojené s nemocničnou mortalitou u kriticky chorých pacientov: kohortová analýza. Crit Care. 2006;10:R73.

157. Sobczuk P, Szczylik C, Porta C, et al. Deregulácia renín-angiotenzínového systému ako rizikový faktor rakoviny obličiek. Oncol Lett. 2017;14:5059–5068.