Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG): Nové terapeutické perspektívy pre neuroprotekciu, starnutie a neurozápaly pre moderný vek 3. časť

3.2. Microglia a Tau

Starnutie mikroglií sa prejavuje ako morfologické zmeny, expresia cytokínov, fagocytóza, stimulácia a hustota [67]. Prebiehajúce vyšetrovanie ukazuje, že mikrogliamy sú zodpovedné za synaptickú a nesynaptickú cirkuláciu patologického tau.

V posledných rokoch stále viac vedeckých štúdií potvrdzuje úzky vzťah medzi expresiou cytokínov a pamäťou. Cytokíny sú signálne molekuly, ktoré môžu stimulovať alebo inhibovať reakciu imunitného systému tela. Môžu tiež ovplyvniť prenos informácií medzi neurónmi v mozgu. Štúdie zistili, že hladiny expresie určitých cytokínov úzko súvisia so zlepšením pamäte.

Napríklad štúdia publikovaná v časopise Nature zistila, že proteín v mozgu nazývaný BDNF môže podporovať spojenie medzi neurónmi a zlepšiť pamäť. Hladiny BDNF sú ovplyvnené mnohými faktormi, vrátane cvičenia, stravy, spánku a spoločenských aktivít. Výskum ukazuje, že ľudia, ktorí sa zúčastňujú týchto aktivít, si s väčšou pravdepodobnosťou udržia vyššie hladiny BDNF, čo uľahčuje udržanie dobrej pamäte.

Okrem toho môžu zápalové reakcie ovplyvniť aj pamäť. Štúdia publikovaná v časopise Cell ukazuje, že zápalová reakcia v mozgu môže spôsobiť, že spojenia medzi neurónmi sa stanú nestabilnými, čo ovplyvňuje pamäť. Udržiavanie zdravého životného štýlu a kontrola zápalovej reakcie organizmu sú preto tiež dôležité spôsoby, ako si udržať dobrú pamäť.

Záverom, existuje úzky a dôležitý vzťah medzi expresiou cytokínov a pamäťou. Mali by sme sa aktívne zúčastňovať aktivít, ako je cvičenie, diéta, spánok a sociálna interakcia, pričom by sme mali venovať pozornosť kontrole zápalovej reakcie tela, aby sme udržali vysoké hladiny cytokínov, a tým mali lepšiu pamäť. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov. Tieto látky sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, že mozog dostane dostatok živín a energie, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte

Mikroglie obaľujú rozpustné aj nerozpustné stavy tau. Obalenie tau umožňuje buď degradáciu tau alebo uvoľnenie v exocytóznych mikrovezikulách známych ako exozómy, v ktorých sa zvýšené hladiny nachádzajú v CSF a krvi pacientov s AD [68]. Ďalším predpokladom je, že defosforylovaný tau prispieva k mikrogliálnej neurotoxicite [69].
4. Neurozápalové mediátory

Kognitívna porucha spôsobená cytokínmi/chemokínmi regulovanými asociáciami medzi neurónovými telami CNS bola dôkladne preskúmaná [70]. Patológia AD vedie k nadmernej expresii týchto mediátorov, čo vedie k zvýšenej tvorbe plakov a poškodeniu nervových buniek [70].

Zápalové regulátory podieľajúce sa na AD sú nasledovné: (1) tumornekrózny faktor-alfa (TNF-), (2) interleukín (IL)-6, (3) interferón-gama (IFN)-, (4)indukovateľný proteín -10 (CXCL10), (5) monocytový chemoatraktant proteín 1 (MCP-1) a (6)CXC motívový ligand (CXCL-8). Interleukín 6 (IL-6) reguluje početné imunitné reakcie ovplyvňujúce vývoj buniek CNS a bunkovú diverzitu spoluprácou s presnými rozpustnými alebo membránovo viazanými receptormi [30].

Ukázalo sa, že IL-6 má nespočetné množstvo zápalových regulačných vlastností [71], ale môže tiež stimulovať proteíny akútnej fázy, čo vedie k zvýšenej vaskulárnej permeabilite, provokácii lymfocytov a tvorbe protilátok. Aktivácia IL-6 jadrovým faktorom kappa B (NF-κB) moduluje vaskulárny zápal [72]. TNF- je ďalší prozápalový cytokín, ktorý sa spája s mnohými neurologickými poruchami.

Štúdie na myšiach preukázali zvýšenú stratu neurónov po lézii v dôsledku nedostatku TNFreceptora v porovnaní s normálnymi myšami s adekvátnym TNF receptorom. Ďalšie štúdie ukázali, že TNF- podnecuje prítomnosť ochranných molekúl, ako je mangánová superoxidedismutáza (MnSOD) [73–75]. Nové výskumy ukázali, že TGF-s zvyšujú expresiu APP v kultivovaných astrocytoch a tvorbu mikroglií a apolipoproteínu-E (ApoE) v mozgovej kultúre [30].

Chemokíny podrodiny CXC alebo alfa ( ) pozostávajú z polohovo konzervovaných cysteínových zvyškov na amino-konci rozdelených jednou aminokyselinou umožňujúcou chemotaxiu neutrofilov a endotelových buniek (IL-8). Chemokíny riadia biologické reakcie cez sedemtransmembránové receptory na povrchu buniek spojené s G-proteínom (GPCR). CXC Motif ligand12 sa podieľa na neurogenéze a mobilizuje neurologické telá do miest lézií v CNS [76].

Inhibičný faktor migrácie makrofágov (MIF) je pleiotropný prozápalový cytokín, ktorý zvyšuje tvorbu iných zápalových cytokínov a je lokalizovaný v mikrogliách. Výskum ukázal, že MIF sa viaže na A v oblastiach ohrozených AD [76].

Expresia makrofágového zápalového proteínu 1 (MIP-1) je v mnohých neurologických a imunologických oblastiach, ako sú astrocyty, mikroglie a T bunky. Výskum ukázal, že signálna dráha MIP-1/CC chemokínového receptora typu 5 (CCR5) je zodpovedná za stimulovanú agregáciu gliových buniek, zápalové reakcie a synaptickú/kognitívnu dysreguláciu [76].

Cievny zápal sa predpokladá ako progenitor AD vo forme reumatoidnej artritídy (RH), aterosklerózy a kardiovaskulárneho ochorenia (CVD). Cievny zápal môže byť nápomocný pri zvyšovaní množstva prozápalových mediátorov pôsobiacich prostredníctvom mozgových mikrociev, ako sú TNF- a IL-6 [77].

4.1. Oxidačný stres

Oxidačný stres je stav, ktorý sa v mozgu zvyšuje so starnutím, spôsobený nerovnováhou v redoxnom stave, zahŕňajúci tvorbu nadbytku ROS alebo dysfunkciu antioxidačného systému. V dôsledku nadmernej rýchlosti metabolizmu a zníženej kapacity na bunkovú regeneráciu je mozog vysoko citlivý na ROS [78].

Mozog tiež obsahuje veľa fosfolipidov, ktoré sú bohaté na polynenasýtené mastné kyseliny (PUFA), ako je kyselina dokosahexaénová (DHA) a kyselina arachidónová (AA). Výskum ukázal, že so stúpajúcou produkciou voľných radikálov sa obsah PUFA v mozgu postupne znižuje [79]. Lipidhydroperoxidy sú čiastočne nestabilné a môžu sa automaticky rozložiť na rôzne produkty, ako je malóndialdehyd (MDA), 4-Hydroxynonenal (4-HNE), ketóny, epoxidy a uhľovodíky v prítomnosti železa. V mozgu AD je zvýšená hladina proteínkarbonylu.

Reakcie rôznych ROS a reaktívnych druhov dusíka (RNS) s tyrozínom vedú k produkcii 3-nitrotyrozínu a tyrozínu [79]. Oxidácia DNA môže viesť k tvorbe 8-oxo-20-deoxyguanozínu (8-OHdG), ktorý je vysoko exprimovaný v mitochondriálnej DNA pacientov s AD [79].

Vo všetkých variantoch tvorby ROS sa musí spustiť molekulárny kyslík a bunkový systém vyvinul mnoho metaloenzýmov, ktoré uľahčujú tvorbu ROS po interakcii redoxných kovov s O2 s využitím rôznych katalytických dráh [80].

Mitochondriálny elektrónový transportný reťazec minie takmer 98 % molekulárneho kyslíka v komplexe cytochróm oxidázy a zvyšný kyslík sa redukuje na peroxid vodíka a superoxidové radikály. Pri normálnom metabolizme vznikajú rôzne funkcie aniónu kyslíkového radikálového superoxidu −(O2−•), neradikálového oxidantu peroxidu vodíka (H2O2) a kyseliny chlórnej (HOCl alebo HClO).

Keď sa produkcia (O2−) a (H2O2) stane neobmedzenou, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva, ktoré často zahŕňa tvorbu vysoko reaktívneho hydroxylového radikálu (OH·) a iných oxidačných molekúl v prítomnosti katalytických iónov železa alebo medi [81]. Mozog má veľké množstvo lipidových buniek citlivých na peroxid a je to orgán s vysokou spotrebou kyslíka.

Okrem toho mozgomiešny mok nemôže viazať vytlačené ióny železa. V dôsledku toho môže oxidačný stres v nervovom tkanive vážne poškodiť mozog prostredníctvom niekoľkých vzájomne prepojených mechanizmov, ako je zvýšený intracelulárny voľný Ca2+, uvoľňovanie excitačných aminokyselín a neurotoxicita [82].

Ďalšími progenitormi oxidačného stresu sú RNS, NO a peroxynitrit (ONOO-), ktoré môžu byť vysoko reaktívne s proteínmi, lipidmi, nukleovými kyselinami a inými molekulami, čo vedie k zmene štruktúry a funkcií a má škodlivé účinky na mozog.

Bunky s akumuláciou oxidovaných produktov, tj aldehydov, proteínových karbonylov a bázických aduktov z oxidácie DNA, môžu byť vážne transformované. Veľká tvorba ROS zvýšená elektrónovým transportným systémom v mitochondriách v stresových situáciách a starnutí predstavuje riziko rozvoja AD [81].

NO nielenže prispieva k oxidačnému stresu, ale pôsobí aj pri zápaloch [83]. NO je zápalový mediátor pri rôznych ochoreniach kĺbov, čriev a pľúc, tj reumatoidnej artritíde [84].

NO asociácia s imunitným systémom a gliovými bunkami vyvolala záujem o sprostredkovanie neurodegeneratívnych ochorení, ako sú AD a PD. Nedávny výskum ukázal úlohu NO pri vaskulárnej demencii [85], pri ktorej možno použiť podobné zápalové molekulárne mechanizmy pri skúmaní patológie AD.

4.2. Oxid dusnatý

NO je mnohostranná molekula mediátora, ktorá je vysoko exprimovaná v neurónoch [{{0}},87]. Enzým syntáza oxidu dusnatého (NOS) bol izolovaný v roku 1990 v mozgu potkana (neuronalnNOS alebo NOS{{3 }}), ako aj v makrofágoch (indukovateľný iNOS alebo NOS-2) a endotelových bunkách (eNOS alebo N0S-3) [88].

Enzymatické reakcie iNOS sú regulované transkripčne cytokínmi, zatiaľ čo posttranslačné modifikácie prostredníctvom Ca2+/kalmodulínu riadia aktivitu eNOS alebo nNOS [88]. Normálne sa NO neustále vylučuje v malých prírastkoch a funguje pri vazodilatácii. Mnoho rôznych buniek imunitného systému (leukocyty, žírne bunky, krvné doštičky a makrofágy) produkuje NO a reaguje naň [83,86].

NO zastavuje väzbu krvných doštičiek a leukocytov na endotel, čo znižuje prozápalové procesy [86]. Starnutie a zápal zvyšujú tvorbu ROS/RNS superoxidového aniónu (O2−•), ktorý môže reagovať s NO za vzniku peroxynitritu (ONOO-), ktorý interferuje s mitochondriálnym dýchaním a spôsobuje dyshomeostázu NO vedúcu k mitochondriálnej dysfunkcii a smrti neurónov [88,89] .

Ukázalo sa, že starnutie spôsobuje zníženú produkciu NO generovanú NO, čo vedie k zvýšeným kardiovaskulárnym rizikám, ktoré môžu zahŕňať zníženie antioxidačnej aktivity, nadprodukciu superoxidov a modifikácie aktivity enzýmu/expresie NOS.

AD môže korelovať s vaskulárnou degeneráciou v centrálnom nervovom pôsobení prostredníctvom dysregulácie signalizácie NO. Dôkazy ukazujú, že neurotoxicita sprostredkovaná NO pri AD je spôsobená mikrogliálnou bunkovou stimuláciou, ktorá podporuje výboj NO regulovaný INOS [89]. Okrem toho prozápalový cytokín TNF- indukuje zostavenie NO. Imunoreaktívne zložky, ako sú makrofágy, môžu produkovať superoxid prostredníctvom NADPH oxidázy [87].

Mikroglie, glie a neuróny uvoľňujú vysoké množstvá glutamátu [89]. NO môže zastaviť dýchanie a spôsobiť uvoľňovanie glutamátu zo synaptozómov a neurónov, čím bráni mitochondriálnemu dýchaniu a zvrátiť vychytávanie glutamátu alebo iniciovať vaskulárnu exocytózu [89]. Ukázalo sa, že NO spôsobuje smrť neurónov prostredníctvom nekrózy vyvolanej vyčerpaním energie, oxidatívnej fosforylácie alebo excitotoxicity [83].

Mechanizmy, o ktorých sa predpokladá, že sú zapojené, sú podľa článku Browna a Bala Pricea [87] nasledovné: (1) stimulácia polyADP ribózopolymerázy (PARP), po ktorej nasleduje nikotínamid adenozíndifosfát (NAD+) a redukcia ATP, (2) podpora apoptózy slabo pochopenými reakciami, (3) uvoľňovanie glutamátu a (4) zastavenie mitochondriálneho dýchania.

Rvýskum ukázal, že prietok cerebrálnej krvi sa starnutím znižuje, čo podporuje dysfunkciu endotelových buniek, pokiaľ ide o znížený výtok NO [87]. Predpokladá sa, že NF-KB sa podieľa na jeho zápalových regulačných vlastnostiach; eNOS potláča svoju aktiváciu prostredníctvom prozápalových cytokínov [87].

Mikrovaskolopatia môže vzniknúť v dôsledku zníženého uvoľňovania NO a stimulácie NF-κB [87]. NO v znížených koncentráciách potláča cytochróm oxidázu v spore s kyslíkom a môže slúžiť ako mediátor bunkového energetického metabolizmu [88].

4.3. Autofágia

Autofágia je evolučne zachovaný mechanizmus na udržanie homeostázy neurónov počas bunkového vývoja a dozrievania. Udržiava sa lyzozomálnym pôsobením, ktoré riadi recykláciu živín pri hladovaní, uvoľňovanie neurotransmiterov, synaptickú reštrukturalizáciu a prerezávanie počas rastu axónov a dendritov [90].

K dnešnému dňu existujú u cicavcov tri hlavné typy autofágie: (1) Makroautofágia, ktorá sa týka izolácie cytoplazmatických materiálov do dvoj- alebo multimembránových vezikúl nazývaných autofagozómy.

Proces zahŕňa rozvinutý autofagozomálny transport s použitím mikrotubulezínu, pričom bunkové vedľajšie produkty sú dodávané do degradačných kompartmentov; medzitým počas tejto operácie lyzozómy vytvárajú autolyzozómy. (2) Mikroautofágia zahŕňa zreteľné pohltenie cytosolickej látky invagináciou lyzozomálnej membrány. (3) Chaperónom sprostredkovaná autofágia (CMA), ktorá pozostáva z proteínov s pentapeptidovým vzorom (sekvencia podobná KFERQ), ktoré sú identifikované cytosolickým chaperónom heatshock príbuzný proteín 70 kDa (hsc70) a jeho ko-chaperóny ich distribuujú na bunkový povrch lyzozómov [91].

Autofágia hrá kľúčovú úlohu pri prežití buniek zabezpečením stresových situácií, tj ER a metabolického stresu. Selektívna autofágia umožňuje lepšiu reguláciu organel, obmedzenie dysfunkčného kompartmentu a likvidáciu patogénov zjednotením systému ubikvitín-proteazóm (UPS) a autofagického aparátu. Akokoľvek efektívny môže byť tento proces, stavy spôsobené nadbytkom a destabilizáciou môžu viesť k bunkovej smrti [92–94].

Starnutie a zápal pôsobia ako prekurzory autofagickej dysregulácie a podpornej bunkovej smrti tým, že exacerbujú bunkovú záťaž nesprávne poskladaných a poškodených bunkových depozitov a znižujú bunkovú degradačnú kapacitu buniek a iné modifikácie intracelulárnych proteolytických systémov [95]. Ukázalo sa, že autofágia moduluje kritické prvky imunitného systému, konkrétne makrofágy, lymfocyty a neutrofily [96].

Autofagické proteíny (Beclin1 alebo ATG16L1) môžu sprostredkovať produkciu prozápalových cytokínov v makrofágoch a iných regulátoroch zápalu. Môže tiež riadiť samotnú produkciu cytokínov prostredníctvom Il-1. Nespočetné množstvo výskumov na rôznych cicavčích organizmoch (hlodavcoch a ľuďoch) ukázalo, že starnutie prispieva k oxidačnému stresu, poškodeniu DNA a skracovaniu telomér, čo vedie k zhoršenej autofágii a podporuje ADgenézu [97,98].

Nedávny výskum ukázal, že pri AD, mitofágii (forma selektívnej autofagy, ktorá zahŕňa mitochondrie) vedie dysregulácia k agregácii mitochondriálnych zvyškov a destabilizácii mitochondriálnej integrity, čo vedie k bunkovej smrti [93,97].

Dôkladne preskúmaný proces fosfatázou a homológom tenzínu (PTEN) indukovaný kinázou 1 (PINK1)-Parkinova dráha zobrazuje pokles mitochondriálneho membránového potenciálu, čo zvyšuje PINK1 na vonkajšej membráne mitochondrií (OMM) a aktivuje Parkin, ubikvitín ligáza prostredníctvom fosforylácie ubikvitínu.

Parkinubikvitinuje početné OMM proteíny, ktoré stimulujú UPS k degenerácii týchto ubikvitinovaných OMM proteínov, čo vedie k mobilizácii autofagického aparátu na podnietenie pohltenia poškodených mitochondrií fagoforom alebo izolovanými membránami, a tak vytvárajú mitofagozómy vyhradené na odstránenie cez lyzozomálny systém [99].

Dôkazy o oxidačnom strese v mozgu s AD zahŕňajú (1) peroxidáciu lipidov, pri ktorej vznikajú lipidové vedľajšie produkty, tj 4-hydroxy-2,3-nonenal (HNE); (2) oxidácia proteínov vo forme3-nitrotyrozínu a proteínových karbonylov bola pozorovaná v hipokampe pacientov s AD; a 3) poškodenie DNA/RNA vedie k narušeniu mechanizmov opravy DNA a zvýšeným mutáciám DNA vykazovaným v hipokampe a mozgovej kôre [100].

For more information:1950477648nn@gmail.com