Ertugliflozín, renoprotekcia a potenciálne zmätenie pri úbytku svalov. Odpoveď pre Groothof D, príspevok A, Gans ROB et Al [list]

Skratky

CKDChronické ochorenie obličiek

HF Srdcové zlyhanie

SGLT2 kotransportér sodíka a glukózy 2

VERTIS CV eHodnotenie účinnosti a bezpečnosti ERTugliflozínu Kardiovaskulárne výsledky

BIO BYLINKA PRE FUNKCIU OBLIČIEK

Redaktorovi: Chceme poďakovať Groothofovi a kol. za ich premyslený list týkajúci sa vzťahu medzi svalovou hmotou a ochranou obličiek, najmä zmien veGFRčasom s použitím inhibítorov sodno-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) [1]. Ako uvádzajú autori, inhibítory SGLT2, vrátane ertugliflozínu, indukujú stratu telesnej hmotnosti približne 2–3 kg vo väčšine štúdií u ľudí sdiabetes 2. typumellitus szachovaná funkcia obličiek. Groothof a kol. vo svojom liste uvádzajú hypotézu, že toto zníženie telesnej hmotnosti je prinajmenšom čiastočne spôsobené „podstatnou stratou svalovej hmoty“ a že to môže čiastočne napodobňovať ochranu obličiek sprostredkovaním poklesu sérového kreatinínu prostredníctvom zníženej produkcie kreatinínu. . V ich scenári je ochrana obličiek čiastočne biochemickým epifenoménom súvisiacim so zníženou produkciou kreatinínu, a nie so zachovaním funkcie obličiek a klírensom rozpustenej látky.

Dôležitou úvahou proti hypotéze, ktorú predložil Groothof et alvzor funkcie obličiekzmena v porovnaní so zmenou telesnej hmotnosti v priebehu času po použití inhibítora SGLT2. Inhibítory SGLT2 vyvolávajú počiatočný akútny hemodynamický účinok, charakterizovaný poklesom eGFR, ktorý je typicky maximálny do 4–8 týždňov, po ktorom nasleduje návrat k východiskovej hodnote o 12–16 týždňov [2]. Strata telesnej hmotnosti s inhibítormi SGLT2 je pomerne rýchla, pričom maximálne účinky sa pozorujú počas prvých 4 – 8 týždňov, ktoré potom pretrvávajú v priebehu času; tieto počiatočné zmeny sú z veľkej časti spôsobené zníženým objemom vody v tele [3]. V súlade s tým je časová sekvencia zmien eGFR a telesnej hmotnosti dyssynchrónne, a preto je nepravdepodobné, že by spolu fyziologicky súviseli.

Dôležitou úvahou proti hypotéze, ktorú predložil Groothof a kol., je vzor zmeny funkcie obličiek v porovnaní so zmenou telesnej hmotnosti v priebehu času po použití inhibítora SGLT2. Inhibítory SGLT2 vyvolávajú počiatočný akútny hemodynamický účinok, charakterizovaný poklesom eGFR, ktorý je typicky maximálny do 4–8 týždňov, po ktorom nasleduje návrat k východiskovej hodnote o 12–16 týždňov [2]. Strata telesnej hmotnosti s inhibítormi SGLT2 je pomerne rýchla, pričom maximálne účinky sa pozorujú počas prvých 4 – 8 týždňov, ktoré potom pretrvávajú v priebehu času; tieto počiatočné zmeny sú z veľkej časti spôsobené zníženým objemom vody v tele [3]. V súlade s tým je časová sekvencia zmien eGFR a telesnej hmotnosti dyssynchrónne, a preto je nepravdepodobné, že by spolu fyziologicky súviseli.

Okrem tejto chronologickej disociácie existujúce údaje nepreukázali konzistentnú zmenu svalovej hmoty v reakcii na inhibíciu SGLT2 v žiadnom smere. V skutočnosti v štyroch [4–7] zo šiestich štúdií [4–9] s dapagliflozínom (ktorý je farmakologicky podobný ertugliflozínu), ktoré citovali autori, nebol zaznamenaný žiadny vplyv na miery chudej hmoty [10], zatiaľ čo nedávna štúdia s aktívnym komparátorom (glibenklamid) preukázala zvýšenie pomeru chudej hmoty k celkovej telesnej hmotnosti pri užívaní dapagliflozínu [11]. Okrem nekonzistentných smerových účinkov na meranie čistej telesnej hmotnosti by sme tiež chceli zdôrazniť, že aj keď sa zmeny v čistej telesnej hmotnosti vyskytli, táto premenná sa skladá z niekoľkých faktorov vrátane obsahu svalov a vody. Preto v nepravdepodobnom scenári, že chudá hmota bola ovplyvnená množstvami navrhovanými v niekoľkých pokusoch [10], najmenej 50 % straty chudej hmoty vo všeobecnosti<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.

Tretí súbor pozorovaní, pri ktorých je nepravdepodobné, že by zmeny telesnej hmotnosti (ako náhrada za svalovú hmotu) a ochrana obličiek spolu súvisia, pochádzajú z iných kohort [13–15]. Zo špecializovaných štúdií na pacientoch s ochorením obličiek teraz vieme, že inhibítory SGLT2 podstatne znižujú riziko progresie chronického ochorenia obličiek (CKD), dokonca aj u pacientov s východiskovými hladinami eGFR len 25 ml.min-1 [1,73 m]-2, vrátane bez diabetu 2. typu [13, 14]. Dôležité je, že u pacientov bez diabetu a pacientov s eGFR<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].

Pokiaľ ide o názor autorov, že „chradnutie svalov súvisiace s liečbou“ môže skrývať potrebu začať s dialýzou, zmeny telesnej hmotnosti a súvisiacej svalovej hmoty, ak sú vôbec prítomné, by sa vyskytli veľmi skoro po začatí liečby inhibítorom SGLT2. žiadny náznak toho, že by telesná hmotnosť slúžila ako náhrada za zmeny svalovej hmoty v priebehu 3–4 rokov trvajúcich štúdií [17]. Špecificky pokles telesnej hmotnosti sa ustáli skoro po začatí liečby inhibítorom SGLT2 a nepokračuje v znižovaní pri chronickej liečbe [17]. V súlade s tým predchádzajúci úbytok telesnej hmotnosti, ktorý nie je progresívny, nemení trendy eGFR, a preto by nemal vplyv na rozhodovanie súvisiace so začatím dialýzy

Okrem toho rozhodnutie o začatí dialýzy nie je založené len na biochemických faktoroch (tj eGFR) a urobilo by sa v spojení s inými klinickými parametrami, ako sú hladiny elektrolytov a znaky a/alebo symptómy objemového preťaženia [19]. Preto je hodnoverný názor autora, že inhibítory SGLT2 môžu oddialiť začiatok dialýzy zmiernením hypervolémie, pretože tieto terapie znižujú riziko hospitalizácie pre SZ v štúdiách, vrátane VERTIS CV [17], a vyhnutie sa hypervolémii môže byť ďalším prínosom v nefrologická prax. Ďalšie metódy na zlepšenie prevádzkových charakteristík rovníc eGFR (vrátane tých, ktoré používajú cystatín C) sú vítané na lepšiu identifikáciu CKD a rozhodovanie o jeho liečbe, hoci existujúce údaje ukázali, že účinky inhibítorov SGLT2 na funkciu obličiek sú konzistentné, bez ohľadu na klírens použitá metóda [20–22].

Poďakovanie Autori by sa chceli poďakovať účastníkom, ich rodinám a všetkým výskumníkom zapojeným do štúdie VERTIS CV; zoznam vyšetrovateľov možno nájsť v primárnej publikácii [11]. Lekárske písanie a/alebo redakčnú pomoc poskytli M. Hammad a I. Norton, obaja zo Scion (Londýn, Spojené kráľovstvo). Táto pomoc bola financovaná spoločnosťou Merck Sharp & Dohme Corp., dcérskou spoločnosťou Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, USA) a Pfizer Inc. (New York, NY, USA). Dostupnosť údajov Zásady zdieľania údajov, vrátane obmedzení, spoločnosti Merck Sharp & Dohme Corp., dcérskej spoločnosti Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, USA), sú dostupné na http://engagezone.msd.com/ ds_ documentation.php. Žiadosti o prístup k údajom z klinickej štúdie možno podať prostredníctvom stránky EngageZone alebo e-mailom na adresu: dataaccess@merck.com. Financovanie Lekárske písanie a/alebo redakčnú pomoc pre tento list sponzorovala spoločnosť Merck Sharp & Dohme Corp., dcérska spoločnosť Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA) a Pfizer Inc. (New York, NY, USA) . Štúdia VERTIS CV bola financovaná spoločnosťou Merck Sharp & Dohme Corp., dcérskou spoločnosťou Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA), v spolupráci so spoločnosťou Pfizer Inc. Sponzori sa podieľali na návrhu štúdie, zbere a analýze a interpretácia údajov, ako aj kontrola údajov informácií uvedených v rukopise.

Vzťahy a aktivity autorov DZIC získal honorár za poradenstvo alebo honorár za rečníctvo, prípadne oboje, od Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc. ., Prometic a Sanofi a získala prevádzkové prostriedky od spoločností Janssen, Boehringer Ingelheim-Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Novo Nordisk a Merck & Co., Inc., Prometic a Sanofi a získala prevádzkové prostriedky od spoločností Janssen, Boehringer Ingelheim , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca a Merck & Co., Inc. BC získala honoráre za nasledujúce činnosti: poradné rady pre AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., dcérsku spoločnosť Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ , USA), Novo Nordisk, Sanofi a Servier; a reproduktorová kancelária pre AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., dcérska spoločnosť Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA), Novo Nordisk, Sanofi a Takeda. FC získal honoráre od spoločností Abbott, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk a Pfizer, ako aj granty na výskum od Švédskej rady pre výskum, švédskej nadácie Heart & Lung a King. Gustav V a Nadácia kráľovnej Viktórie. SD-J viedla klinické skúšky pre spoločnosti AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc. a Boehringer Ingelheim, získala poplatky od spoločností AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc. a Sanofi a vlastní podiely v spoločnosti Jana Care, Inc. a Aerami Therapeutics. DKM mala vedúcu úlohu v klinických skúškach pre AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk a Sanofi USA a získala od spoločnosti AstraZeneca poplatky za poradenstvo, Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk, Metavant, Afimmune a Sanofi. RP dostal nasledujúce poplatky (nasmerované jeho inštitúcii): poplatky za rečníkov od spoločnosti Novo Nordisk; poplatky za poradenstvo od spoločností Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc. a Sun Pharmaceutical Industries; a granty od Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceuticals Co., Novo Nordisk, Poxel SA a Sanofi. WJS dostala poplatky za členstvo v poradnom výbore ertugliflozínu spoločnosti Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA). RF je zamestnancom a akcionárom spoločnosti Pfizer Inc. MM je zamestnancom spoločnosti MSD UK a môže vlastniť akcie a/alebo opcie na akcie v spoločnosti Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA). AP je zamestnancom spoločnosti Merck Sharp & Dohme Corp., dcérskej spoločnosti Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA), a môže vlastniť akcie a/alebo opcie na akcie v spoločnosti Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA). CPC uvádza granty a osobné poplatky od spoločnosti Pfizer Inc. a od spoločnosti Merck & Co., Inc. počas vykonávania štúdie. CPC uvádza aj granty a osobné poplatky od Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb a Janssen, granty od Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk a osobné poplatky od Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan a Sanofi mimo predloženej práce. CPC slúži v radách pre monitorovanie údajov a bezpečnosti pre Správu veteránov, aplikovanú terapiu a Novo Nordisk.

Vyhlásenie o príspevku Všetci autori boli zodpovední za vypracovanie článku a/alebo jeho kritickú revíziu z hľadiska dôležitého intelektuálneho obsahu. Všetci autori schválili verziu na zverejnenie. Otvorený prístup Tento článok je licencovaný na základe Creative Commons Attribution 4.{1}} Medzinárodná licencia, ktorá povoľuje používanie, zdieľanie, adaptáciu, distribúciu a reprodukciu na akomkoľvek médiu alebo formáte, ak uvediete pôvodného autora (s) a zdroj, uveďte odkaz na licenciu Creative Commons a uveďte, či boli vykonané zmeny. Obrázky alebo iný materiál tretích strán v tomto článku sú zahrnuté v licencii Creative Commons k článku, pokiaľ nie je v úverovom limite k materiálu uvedené inak. Ak materiál nie je zahrnutý v licencii Creative Commons k článku a vaše zamýšľané použitie nie je povolené zákonnými predpismi alebo prekračuje povolené použitie, budete musieť získať povolenie priamo od držiteľa autorských práv. Ak chcete zobraziť kópiu tejto licencie, navštívte stránku http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Referencie

1. Groothof D, Post A, Gans ROB, Bakker SJL (2021) Ertugliflozín, renoprotekcia a potenciálne zmätenie úbytkom svalov. Diabetológia.https://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0

2. Cherney DZI, Heerspink HJL, Frederich R et al (2020) Účinky ertugliflozínu na funkciu obličiek počas 104 týždňov liečby: post hoc analýza dvoch randomizovaných kontrolovaných štúdií. Diabetológia 63 (6): 1128–1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, zoznam J (2013) Dapagliflozín a liek regulujúci glukózu s diuretickými vlastnosťami u subjektov s diabetom 2. typu. Diabetes Obes Metab 15(9):853–862. https://doi.org/10.1111/dom.12127

4. Kosugi R, Nakatani E, Okamoto K, Aoshima S, Arai H, Inoue T (2019) Účinky inhibítorov sodno-glukózového kotransportéra 2 (dapagliflozín) na príjem potravy a hladiny plazmatického fibroblastového rastového faktora 21 u pacientov s diabetom 2. typu. Endocr J 66 (8): 677-682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0013 5. Lundkvist P, Sjöström CD, Amini S, Pereira MJ, Johnsson E, Eriksson JW (2017) Dapagliflozín raz denne a exenatid raz týždenne duálna terapia: 24-týždňová randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia fázy II skúmajúca účinky na telo hmotnosti a prediabetes u obéznych dospelých bez cukrovky. Diabetes Obes Metab 19(1):49–60.https://doi.org/10.1111/dom.12779

6. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N et al (2018) Dapagliflozin znižuje tukovú hmotu bez ovplyvnenia svalovej hmoty pri cukrovke 2. typu. J Atheroscler Thromb 25(6):467-476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873

7. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y (2017) Účinky dapagliflozínu na zloženie tela a pečeňové testy u pacientov s nealkoholickou steatohepatitídou spojenou s diabetes mellitus 2. typu: prospektívna, otvorená, nekontrolovaná štúdia. Curr Ther Res Clin Exp 87:13–19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017. 07.002

8. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al (2012) Účinky dapagliflozínu na telesnú hmotnosť, celkovú hmotnosť tuku a regionálnu distribúciu tukového tkaniva u pacientov s diabetes mellitus 2. typu s nedostatočnou kontrolou glykémie na metformíne. J Clin Endocrinol Metab 97(3):1020-1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260

9. Fadini GP, Bonora BM, Zatti G, et al (2017) Účinky inhibítora SGLT2 dapagliflozín na HDL cholesterol, veľkosť častíc a kapacitu efluxu cholesterolu u pacientov s diabetom 2. typu: randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia. Cardiovasc Diabetol 16(1):42

10. Príspevok A, Groothof D, Eisenga MF, Bakker SJL (2020) Inhibítory sodno-glukózového kotransportéra 2 a výsledky obličiek: skutočná renoprotekcia, strata svalovej hmoty alebo oboje? J Clin Med 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603