Hyperurikémia a diabetes mellitus, keď sa vyskytnú spoločne, majú vyššie riziko úmrtnosti zo všetkých príčin a konečného štádia ochorenia obličiek u pacientov s chronickým ochorením obličiek Ⅲ

Výsledky

Základné charakteristiky

Zo 4380pacientov s CKD, ich medián trvania sledovania bol 7 rokov. Spomedzi nich 40,5 % malo DM a 66,4 % malo hyperurikémiu. Ich priemerný vek bol 71 rokov a 63 % tvorili muži. Východiskové klinické a charakteristiky pacientov sú uvedené v tabuľke 1 pre populáciu a v subpopuláciách podľa DM alebo hyperurikémie. Priemerný vek z nich bol 71 ± 14,8 rokov. Pacienti s CKD boli väčšinou v 3. štádiu (47,4 %). Priemerné SBP a DPP boli 134±18,7 a 75±11,1 mmHg. Východisková a o jeden rok neskoršia UA bola okolo 8 mg/dl (8,1 ± 2,5 a 8,0 ± 2,1 mg/dl, v uvedenom poradí). V prípade CKD súvisiaceho s DM boli pacienti s hyperurikémiou mladší (71±12,2 vs. 73±18,8, p=0,001), v neskorších štádiách CKD (p<  0.001), more frequent smokers (43.4% vs. 35.4%, p=0.001), higher baseline SBP (138±19.5 vs. 135±18.1mmHg, p=0.013) and DBP (75±10.8 vs. 74±10.3mmHg, p=0.043), and higher one-year-later mean UA (9.1±2.1 vs. 5.9±0.9mg/dl, p< 0.001). For CKD patients without DM, those with hyperuricemia were younger (70±16.8 vs. 72±15.3, p<  0.001), more male gender (65.7 vs. 59.1%, p<  0.001), of later stages of CKD (p<  0.001), more frequent smokers (38.6 vs. 34.1%, p=0.027), higher one-year-later mean UA (8.9±1.5 vs. 5.9±0.9mg/dl, p<  0.001), and more with ACEi/ARB usage (52.7% vs. 48.6%, p=0.045).

Asociácia medzi hyperurikémiou a mortalitou zo všetkých príčin a ESKD

Počas sledovaných období došlo k 356 (8,1 %) úmrtiam a 932 (21,3 %) účastníkov absolvovalo pravidelnú dialýzu najmenej 3 mesiace (ESKD). Pomery nebezpečnosti (HR) s 95 % intervalmi spoľahlivosti (CI) pre každú kombináciu prediktorov sú zhrnuté v tabuľke 2. Pre úmrtnosť zo všetkých príčin jednorozmerná analýza ukázala nasledujúce súvisiace faktory: DM (HR=1 0,49, 95 % CI=1,21–1,83)(p=0,0002), hyperurikémia (HR=1,39, 95%CI=1,1–1,75)(p =0.0058), vyšší vek (HR=1.06, 95%CI=1.05–1.07)(p< 0.0001), male gender (HR=1.46, 95%CI=1.16–1.84)(p=0.0012), ever smoker 

(HR=1.74,95%CI=1.41-2.14)(p< 0.0001), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.61,95%C=1.27-2.05)(p< 0.0001), stage 5 compared to stage 3 (HR=1.56,95%CI=1.19-2.05)(p=0.0015), medication for hyper-uricemia(HR=1.33,95%CI=1.07-1.65)(p=0.0105)and statin(HR=0.71,95%CI=0.56-0.9)(p=0.004)Further multivariate analysis for all-cause mortality still showed the following associated factors: DM (HR=1.4695%CI=1.13-1.88)(p=0.004), hyperurikémia(HR=1.44,95%CI=1.09-1.91)(p=0.0114), vyšší vek (HR=1.05, 95%CI=1.{12}}.06)(s<0.0001), ever smoker(HR=1.58,95%CI=1.16-2.16)(p=0.0042), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.88, 95%CI=1.42-2.49)(p<0.0001), CKD stage 5 compared to stage 3(HR=1.8595%CI=1.3-2.63)(p=0.0007), and statin(HR=0.6795%CI=0.5-0.9)(p=0.0085)

8 a8es o pamduo) 币 aS D'(T000'0>d)(860-L6'0=ID%S6'L6'0=H)38e PI0'(Z0000=d)(ELT6T[=I3%96'I=H)!ue!nrd&y'(T000'0>d)(IZ-6T=I%$6 ''=H) W :soe pae!osse 3u!MOlOJ aL pэMOYS II!S SH JO] SIS&euE эe!IEA!nUцnI'(T000'0>d)(ZSZ-6Z8T=ID%S6'EてZ=H)8 aes 0 paduo S a8es pu'(T0000>d)(DI'S-EEE=I%S6 'I币=H)8 aes o pareduuoo 币 a8esIX)'(I000'0>d)(L0-8S^0=I%S6'99`0=H) P-ua8 eu'(T0000>d)(860-L60=I3%96'L60=H)эSe JэßunoÃ'(I0000>d)(66'[-8TI=ID%S6'ILT=H)euэorinIэd人ц"(T000'0>d)(LI-TET=ID%S66'I=H):SI012日POEIDOSSE3uIMO[[0]WG3U1 pMOUSSos人EUE IAUn SH JOI

(HR=4.33,95%CI=3.29-5.7)(p<0.0001),štádium CKD5v porovnaní so štádiom 3 (HR=24.16,95%CI=18.59-31.38)(p<0.0001),and mean SBP(HR=1.02,95%CI=1.01-1.02)(p<0.0001).

Analýzy účinkov DM a hyperurikémie na mortalitu zo všetkých príčin aESKD Ďalejanalýza DM, hyperurikémie a DM a hyperurikémie na mortalitu zo všetkých príčin, ESKD a smrť sú uvedené v doplnkovej tabuľke 1. Výsledky Coxových modelov proporcionálneho rizika sú uvedené v tabuľke 3 (jednorozmerné a viacrozmerné analýzy). Al sa porovnával s referenčnou látkou (ani DM, ani hyperurikémia). V univariantných analýzach vykazovala samotná hyperurikémia, samotná DM a DM a hyperurikémia spolu vyššie riziko mortality zo všetkých príčin (HR=1.46,95 %C1=1.05-2.02 (p=0.0228); }}.13,95%CI=1.53-2.98(p<0.0001)). The higher risks for all-cause mortality were still found in the multivariate analysis: hyperuricemia alone, HR=1.4895%CI=1.2-2.19(p=0.0493); DM alone, HR=1.5295%CI=1.02-2.46(p=0.0088); DM and hyperuricemia together, HR=2.12,95%CI=1.41-3.19(p=0.0003). We found similar results with ESKD, The univariate analysis still showed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.72,95%CI=1.40-2.10(p<0.0001); DM alone, HR=1.48,95%CI=1.14-1.92(p=0.003); hyperuricemia and DM together, HR=2.6195%CI=2.11-3.22 (p=<0.0001). The multivariate. ate analysis revealed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.34, 95%CI=1.03–1.73 (p=0.0271); DM alone, HR=1.59, 95%CI=1.15–2.2 (p=0.0055); hyperuricemia and DM together, HR=2.46, 95%CI=1.87–3.22 (p<0.0001). The joint effects of DM and hyperuricemia on ESKD and all-cause mortality are also shown in Fig.  1, including all-cause mortality (Fig. 1A) and ESKD (Fig. 1B). Te Kaplan-Meier plot for all-cause mortality or ESKD were also showed similar results (Supplementary Fig. 1A for ESKD and Fig. 1B for mortality). 

Coxov pomer proporcionálnych viacrozmerných rizík pre úmrtnosť pacientov zo všetkých príčin a ESKD delený DM a hyperurikémiou v rôznych štádiách CKD (štádiá 3, 4 a 5) sú uvedené v doplnkovej tabuľke 2 (úmrtnosť zo všetkých príčin) a tabuľke 3 (ESKD ). Pokiaľ ide o úmrtnosť zo všetkých príčin (doplnková tabuľka 2), zistili sme tieto súvisiace faktory: samotná hyperurikémia v štádiu 4 CKD, HR=2.32, 95 %CI=1.03–5.21 (p{ {17}}.0418); Samotný DM v CKD štádiu 4, HR=3.282, 95%CI=1.35–7.97 (p=0.0087); DM a hyperurikémia spolu v CKD štádiu 4, HR=3.99, 95%CI=1.77–8.99 (p=0.0009); DM a hyperurikémia v 5. štádiu CKD, HR=3.105, 95 %CI=1.04–9.30 (p=0.0429). Čo sa týkaESKD(doplnková tabuľka 3) sme zistili nasledujúce súvisiace faktory: samotný DM v 3. štádiu CKD, HR=3.061, 95%CI=1.235–7.586 (p=0.0157 ); DM a hyperurikémia spolu v 3. štádiu CKD, HR=3.556, 95%CI=1.616–7.824 (p=0.0016); Samotný DM v 4. štádiu CKD, HR=2.396, 95%CI=1.310–4.383 (p=0.0046); DM a hyperurikémia spolu v CKD štádiu 4, HR=2.862, 95%CI=1.668–4.910 (p=0.0001);DM a hyperurikémiaspolu vCKD štádium 5, HR=1,815, 95%CI=1,296–2,541 (p=0,0005).

Diskusia

Hlavným zistením tejto štúdie je, žestavy hyperurikémieaDMkeď sa vyskytli spolu, ďalej zvýšilo riziko ESKD a úmrtnosť zo všetkých príčin v porovnaní so stavmi, ktoré existovali samostatne. Výsledky boli nezávislé od tradičných rizikových faktorov, ako je vek, pohlavie, TK a fajčenie u pacientov s CKD. Výsledky sú v súlade s predchádzajúcimi štúdiami [15, 31, 32], ktoré ukazujú, že hyperurikémia je nezávislým rizikovým faktorom ESKD v bežnej populácii a u pacientov s CKD [33–36]. Vyššie riziko úmrtnosti zo všetkých príčin aESKDzostala významná po úprave pre viaceré mätúce faktory. Iné epidemiologické štúdie však odhalili neisté závery z dôvodu rozdielov v metodológii a vplyvu na koncentrácie UA v sére aj nepatrnými zmenami vfunkcie obličiekv bežnej populácii [37]. Kauzálna úloha sérovej UA pri ochoreniach obličiek, hypertenzii alebo DM zostáva vo vzťahu k bežnej populácii diskutabilná [37]. U pacientov v 3. až 5. štádiu CKD sme už skôr v retrospektívnej štúdii uviedli, že hyperurikémia je spojená s vyšším rizikom náhodnej renálnej substitučnej liečby a mortalitou zo všetkých príčin [33]. Medzi potenciálne mechanizmy, ktorými hyperurikémia prispieva k progresii CKD, patrí horšia renálna perfúzia prostredníctvom stimulácie proliferácie buniek hladkého svalstva aferentných arteriolových ciev [16, 38–40]. Hyperurikémia môže viesť k akútnej UA nefropatii [41], chronickej urátovej nefropatii [42], poškodeniu obličiek súvisiacemu s dnou a nefropatii súvisiacej s anestéziou. Mnohé stavy spojené s hyperurikémiou u pacientov s CKD by tiež mohli prispieť k tomuprogresie CKD.

Pokiaľ je nám známe, toto je prvá štúdia, ktorá ukazuje, že hyperurikémia je riziko ekvivalentné DM pre úmrtnosť zo všetkých príčin (HR=1.48 vs. HR=1.52) a ESKD (HR{{ 5}}.34 vs. HR=1.59) u pacientov s CKD štádia 3 až 5. Dna je rizikovým faktorom pre KVO [43], KV mortalitu [44] a mortalitu zo všetkých príčin [44, 45]. Možný mechanizmus súvisí s hyperurikémiou [46]. Hyperurikémia pri absencii dny má riziko cievnej mozgovej príhody 1,47-krát vyššie [47] a riziko koronárnej choroby srdca 1,34-krát vyššie [48]. Z retrospektívnej štúdie databázovej štúdie tvrdení vyplýva, že dna má riziko ekvivalentné DM pre výskyt cievnej mozgovej príhody [46]. Hyperurikémia je spojená s poruchou tvorby oxidu dusnatého [49, 50] a aktiváciou systému renín-angiotenzín [51]. Oba vyššie uvedené faktory spôsobujú endoteliálnu dysfunkciu [52, 53] a ďalej prispievajú k hypertenzii [54, 55] a hyperurikémii [56, 57]. Štúdie ukázali, že UA stimuluje proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev [58–60]. Kryštály urátu monosodného súvisiace s hyperurikémiou [61, 62] môžu spôsobiť aterosklerózu s vyššou koaguláciou [63]. Hyperurikémia aj DM sú spojené s KVO a mortalitou zo všetkých príčin. Okrem toho dna súvisiaca s hyperurikémiou a miou zvyčajne vyžaduje liečbu nesteroidným protizápalovým liekom (NSAID). NSAID sú tiež spojené s vyššou KV mortalitou a mortalitou zo všetkých príčin [64–66]. Napokon, hyperurikémia môže súvisieť s užívaním diuretík, lieku, ktorý sa zvyčajne používa u pacientov so srdcovým zlyhaním s pľúcnym edémom a nestabilnou funkciou srdca. Nízky srdcový výdaj aj diuretická liečba znižujú vylučovanie UA. Hyperurikémia je teda pravdepodobne dobrým faktorom pri zlej funkcii srdca a vyššie riziko úmrtnosti [67]. V súhrne, pokiaľ ide o mortalitu zo všetkých príčin, hyperurikémia má riziko ekvivalentné DM.

Hyperurikémia bola tiež rizikom ekvivalentným DM pre ESKD v tejto kohorte s CKD na Taiwane, kde je celosvetovo najvyšší výskyt ESKD [68]. Okrem potenciálnych mechanizmov, ktorými hyperurikémia prispieva k progresii CKD znížením perfúzie obličiek prostredníctvom stimulovanej proliferácie buniek hladkého svalstva aferentných arteriolových ciev [16, 38–40], ohrozovalo progresiu CKD aj nadmerné používanie NSAID na dnový záchvat. Akonáhle dôjde k záchvatu dny, pacienti si zvyknú užívať NSAID na úľavu od bolesti, aj keď sú jasné dôkazy renálnej toxicity NSAID. Z celoštátnej štúdie na Taiwane (109 400 pacientov s chronickou ESKD v rokoch 1998 až 2009) [69] bol upravený pomer šancí (OR) 2,73 (95 % CI: 2,62–2,84) pre neselektívne NSAID a 2,17 (95 % CI: 1,83). –2,57) pre celekoxib. V porovnaní s neužívateľmi mali užívatelia perorálnych NSAID 3,74-krát vyššiu pravdepodobnosť vzniku ESKD vyžadujúcej dialysis. Toto závažné renálne riziko môže byť ešte väčšie u ľudí, ktorí nedávno užívali parenterálnu formu NSAID (upravené OR: 8,66) [69]. Približne 30 % dialytických pacientov stále užívalo NSAID 1 rok pred začatím dialýzy (ročne 2018Správa o ochorení obličiek, Taiwan) [70]. Okrem toho bol počet pacientov užívajúcich NSAID pravdepodobne podhodnotený z dôvodu jeho voľnopredajnej dostupnosti na Taiwane

Naši pacienti s DM aj hyperurikémiou mali vyššie riziko ESKD (HR=2 0,46) ako DM alebo samotná hyperurikémia. Spoločný účinok bol väčší ako aditívna HR (1,59*1.34=20,13) DM a hyperurikémie. Rozdiel môže byť spôsobený synergickými alebo zosilňujúcimi účinkami. Po prvé, DM a hyperurikémia zdieľajú niektoré podobné mechanizmy poškodenia obličiek u pacientov s CKD, ale iné mechanizmy poškodenia obličiek spojené s UA môžu byť nezávislé od DM (ako akútna UA nefropatia [41], chronická urátová nefropatia [42], dna- súvisiace poškodenie obličiek a nefromy súvisiace s NSAID [69]). Takéto dodatočné mechanizmy hyperurikémie a poškodenia obličiek súvisiaceho s dnou by mohli viesť k vyššiemu riziku ESKD pri CKD súvisiacej s DM. Preto, aj keď urikémia a DM zdieľali podobné mechanizmy progresie CKD, kombinované riziká DM a hyperurikémie pre ESKD sa javili vyššie ako samotné DM alebo hyperurikémia. Po druhé, existuje niekoľko druhov synergických účinkov medzi DM a hyperurikémiou na progresiu CKD. Počiatočná hyperurikémia je nezávislým rizikovým faktorom progresiediabetické ochorenie obličiek(DKD) [71]. Vysoké hladiny UA v sére potencujú progresiu CKD u pacientov s DM 2. typu [72]. Spočiatku aktivácia renín-angiotenzínového systému spôsobuje glomerulárnu hyperfiltráciu [51, 73], čo je nález, ktorý charakterizuje diabetickú obličkovú chorobu (DKD) a CKD. Tus, hyperfiltrácia je silná naklonená pri hyperurikémii u pacientov s CKD aj DM 2. typu. Okrem toho UA stimuluje proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev a ich oxidačný stres [59], čo vedie k progresii CKD. Typickým nálezom DKD je oxidačný stres a zápal [74, 75]. Okrem toho alely SLC2A9 rs11722228, SLC2A9 rs3775948 a ABCG2 rs2231142 súvisiace s UA ovplyvňujú citlivosť DKD u čínskych pacientov s DM 2. typu [76]. Klinická štúdia s 15-ročným sledovaním podporila príspevok hyperurikémie k progresii CKD [71]. V inej klinickej štúdii febuxostat zachováva eGFR u pacientov s DKD na úrovniach mimo kontroly glykémie [77]. Nízke dávky alopurinolu znižujú závažnosť proteinúrie u DM 2. typu, pravdepodobne prostredníctvom zníženia UA v sére [78]. Preto možno UA považovať za mediátor DKD [79] a spoločný účinok hyperurikémie a DM na ESKD by mohol byť synergický.

Naša súčasná štúdia má určité obmedzenia. Po prvé, kauzálny účinok hyperurikémie na ESKD a mortalitu zo všetkých príčin nemožno stanoviť. Po druhé, nezaznamenali sme stav dny a užívanie NSAID. Po tretie, naše výsledky nemožno zovšeobecniť na pacientov pokrývajúcich všetky štádiá CKD. Napokon, pre pacientov s CKD v kritickom stave nemožno výsledok zovšeobecniť ani na túto populáciu. Napriek týmto obmedzeniam zostáva DM a hyperurikémia, ktoré majú spoločný účinok na ESKD a mortalitu zo všetkých príčin, robustným nálezom

Závery

Referencie

1. Meguid El Nahas A, Bello AK: Chronické ochorenie obličiek: globálna výzva. Lancet (Londýn, Anglicko) 2005:365(9456):331–340.

2. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU a kol..Chronické ochorenie obličiekako globálny problém verejného zdravia: prístupy a iniciatívy – stanovisko k chorobe obličiek zlepšujúce globálne výsledky. Kidney Int. 2007;72(3):247–59.